Инструкция
по медицинскому применению препарата

ДЕПАКИН

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для внутривенных инъекций во флаконах по 400 мг в комплекте с растворителем (вода для инъекций)
фирмы САНОФИ ВИНТРОП ИНДУСТРИЯ, Франция

Регистрационный номер: П № 012595/02-2002 ОТ 23.05.2002

Торговое название: ДЕПАКИН®

Название INN действующих веществ: вальпроевая кислота.

Лекарственная форма: лиофилизированный порошок для приготовления инъекций.

Состав:

Лиофилизированный порошок:   Вальпроат натрия (DСI)	на 1 флакон 400 мг
Растворитель: Вода для инъекций q.s.	на 1 ампулу 4 мл

Фармакотерапвтическая группа: противосудорожное средство.

АТС: N03AG01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамические свойства
Противоэпилептический препарат широкого спектра действия, обладает центральным миорелаксирующим и седативным свойствами. Улучшает психическое состояние и настроение больных.
Депакин действует преимущественно на центральную нервную систему, оказывая противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсий (генерализованных и фокальных вормах).
Основной механизм его действия, по-видимому, связан с повышением содержания ГАМК в ЦНС, в результате чего снижается возбудимость и судорожная готовность моторных зон головного мозга.

Фармакокинетические свойства

Биодоступность вальпроата близка к 100%.

Объём распределения преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью. Концентрация вальпроата в спинномозговой жидкости близка к свободной концентрации в плазме. Депакин проникает через плаценту. Депакин, принимаемый кормящими матерями, экскретируется в грудное молоко в очень низких концентрациях (1-10% от общей концентрации в сыворотке).

Устойчивая концентрация в плазме достигается быстро (3-4 дня) при пероральном применении; при внутривенном введении равновесная концентрация может быть достигнута в течение нескольких минут, а затем поддерживается внутривенной инфузией.

Депакин хорошо связывается с белками плазмы; связывание с белками является дозо-зависимым и насыщаемым.

Препарат выводится с помощью диализа, но только в свободной форме (примерно 10%).

В отличие от других противоэпилептических препаратов, Депакин не влияет на ферменты, включая цитохром Р450, в связи с чем не изменяет метаболизм других лекарственных средств.

Время полувыведения примерно 8-20 часов. У детей оно обычно короче.

Депакин преимущественно выводится с мочой после метаболизма путем глюкуронирования и бета - окисления.

Показания к применению

ДЕПАКИН для внутривенного введения показан у пациентов, для которых пероральное применение временно не представляется возможным:
При лечении генерализованной или фокальной эпилепсии, особенно при следующих типах припадков:

• малые
• миоклонические
• тонико-клонические
• атонические

а также при фокальной эпилепсии:

• простые или сложные припадки
• вторичные генерализованные припадки

Специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гасто)

Препарат можно применять только по указанию лечащего врача.

Способ применения и дозы

Ежедневную дозу следует устанавливать в соответствии с возрастом и массой тела пациента.
В/в струйно 400-800 мг или в/в капельно из расчета 25 мг/кг в течение 24,36, 48 часов. При необходимости перехода на в/в введение после приема внутрь первая доза для в/в введения составляет 0,5-1 мг/кг через 4-6 часов после последнего приема внутрь.
Готовить раствор следует непосредственно перед использованием, а инфузионные растворы, содержащие ДЕПАКИН, должны быть использованы в течение суток. Неиспользованные порции раствора следует уничтожить.
ДЕПАКИН для внутривенного введения может вводиться прямой медленной внутривенной инъекцией или в инфузионном растворе, использующем отдельную систему вливания (если вливаются и другие препараты).
Показана физико-химическая совместимость препарата со следующими растворами:

• Физиологический раствор соли, 0,9 г на 100 мл
• Глюкоза, 5 г на 100 мл
• Глюкоза, 10 г на 100 мл
• Глюкоза, 20 г на 100 мл
• Глюкоза, 30 г на 100 мл
• Глюкоза-соль, то есть 2,5 г глюкозы + 0,45 г NaCl на 100 мл
• Натрия бикарбонат, 0,14 г на 100 мл
• Трометамол 3,66 г + 0,172 г NaCl на 100 мл, в концентрации 400 мг Депакина в 500 мл каждого из этих растворов (за исключением трометамола: 250 мл).

Для внутривенного введения могут быть использованы ПВХ, полиэтиленовые или стеклянные флаконы.

Противопоказания

• Индивидуальная непереносимость вальпроата натрия.
• Острый гепатит.
• Хронический гепатит.
• Случаи тяжелого гепатита у пациента или в его семье, особенно вызванные лекарственными препаратами.
• Нарушения функции поджелудочной железы.
• Тромбоцитопения, геморрагический диатез.
• Порфирия.
• Дети до 3-х лет.

Побочное действие

• Редко: нарушение функции печени (см. «Особые указания»)
• Тератогенный риск (см. Беременность»)
• Неврологические расстройства: спутанность сознания; атаксия, тремор сонливость, летаргия, кома. Наиболее часто такие случаи описаны при комплексном лечении (особенно с фенобарбиталом) или после резкого повышения дозы вальпроата.
• Описаны очень редкие случаи деменции.
• У некоторых пациентов в начале лечения часто развиваются гастроинтестинальные симптомы (тошнота, рвота, понос, анорексия, боли в желудке), которые обычно самостоятельно проходят без отмены препарата в течение нескольких дней.
• Имеются довольно частые сообщения о временных и/или зависящих от дозы побочных эффектах: выпадение волос, сонливость.
• Гематологические побочные эффекты: описаны отдельные случаи снижения уровня фибриногена или увеличения времени кровотечения, обычно без связанных с ними клинических симптомов и особенно при высоких дозах (вальпроат натрия обладает подавляющим действием на вторую стадию агрегации тромбоцитов) (см. «Беременность»).
• часто: тромбоцитопения, редко: анемия, лейкоцитопения или панцитопения.
• Описаны редкие случаи панкреатитов, иногда приводящих к летальному исходу.
• Описано возникновение васкулитов.
• Может часто встречаться изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений в анализах функций печени, что не требует отмены препарата.
• Имеются также сообщения об увеличении массы тела пациентов, аменорее и нарушении регулярности менструального цикла.
• Описаны редкие случаи потери слуха, как обратимой, так и необратимой, однако ее причины и зависимость от действия препарата не установлены.
• При применении вальпроата могут наблюдаться кожные аллергические реакции, такие как экзантематозная сыпь, крапивница, ангионевротический отек. В исключительно редких случаях описано возникновение токсического эпидермального некроза, синдрома Стивенса-Джонсона, полиформной эритемы.
• Имеются отдельные сообщения об обратимом синдроме Фанкони, связанном с лечением вальпроатом.

Беременность и лактация

Беременность
Общий риск возникновения пороков развития у плода при приеме вальпроатов в первом триместре беременности не выше, чем при приеме других противоэпилептических препаратов. Описаны случаи лицевой дисморфии.
Наблюдались редкие случаи множественных пороков развития, особенно конечностей.
Частота подобных эффектов до сих пор точно не установлена. Наряду с этим вальпроат натрия преимущественно вызывает нарушение развития эмбриональной нервной трубки: миеломенингоцеле, spina bifida… Частота подобных осложнений- 1-2%.
В связи с этим: препарат не рекомендуется принимать в 1 триместре беременности.
Если женщина планирует беременность, следует пересмотреть показания к назначению противоэпилептической терапии; рекомендуется рассмотреть вопрос о дополнительном введении препаратов фолиевой кислоты.
Назначение препарата во время беременности возможно в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
В период беременности не следует прерывать противоэпилептическое лечение препаратами вальпроевой кислоты, если оно эффективно. В таких случаях рекомендуется монотерапия.

Риск для новорожденного
Были описаны отдельные случаи геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали во время беременности вальпроат натрия. Этот геморрагический синдром связан с гипофибриногенемией; также была описана афибриногенемия, которая может приводить к летальному исходу. Гипофибриногенемия в данном случае, возможно, связана со снижением уровня коагуляционных факторов. Однако, этот синдром необходимо отличать от снижения уровня витамин К-зависимых факторов, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов.
Поэтому, у новорожденных следует исследовать коагулограмму, оценивать количество тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме, время кровотечения и время свертывания крови.

Лактация
Вальпроаты в незначительном количестве выделяются с грудным молоком, концентрация вальпроевой кислоты в молоке составляет 1-10% от её уровня в сыворотке крови. До настоящего времени у детей (матери которых получали Депакин), получавших материнское молоко, которые находились под наблюдением в неонатальном периоде, не наблюдалось каких-либо выраженных неблагоприятных клинических проявлений. Тем не менее, грудное вскармливание не рекомендуется.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Действие вальпроата на другие лекарственные средства
Депакин может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как антипсихотические средства, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины.

Фенобарбитал

Депакин увеличивает концентрацию фенобарбитала в плазме крови.

Примидон

Депакин увеличивает концентрацию примидона в плазме крови.

Фенитоин

Депакин повышает общую концентрацию фенитоина в плазме. Более того, Депакин увеличивает количество свободной формы фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота замещает фенитоин в его связывании с белками плазмы и уменьшает его катаболизм в печени).

Карбамазепин

Вальпроат может потенцировать токсическое действие карбамазепина.

Ламотриджин

Вальпроат может замедлять метаболизм ламотриджина и увеличивать период его полувыведения.

Зидовудин

Вальпроат может увеличивать концентрацию зидовудина в плазме, что ведет к повышению токсичности последнего.

Действие других препаратов на эффекты Депакина
Противоэпилептические препараты, обладающие фермент-индуцирующим действием (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), уменьшают концентрацию вальпроата в сыворотке.
С другой стороны, комбинация фелбамата и вальпроата может увеличивать концентрацию вальпроата в сыворотке.
Мефлохин усиливает метаболизм вальпроевой кислоты и может вызывать судороги. Поэтому при комбинированной терапии могут иметь место эпилептические припадки.
В случае одновременного использования вальпроата и препаратов, прочно связывающихся с белками крови (ацетилсалициловая кислота), концентрация свободного вальпроата в сыворотке может увеличиться.
В случае совместного применения с витамин-К-зависимыми антикоагулянтами должен проводиться строгий контроль протромбинового индекса.
Уровень вальпроата в сыворотке может увеличиться (как результат уменьшения метаболизма в печени) в случае одновременного использования с циметидином или эритромицином.
Панипенем/меропенем: снижение уровня вальпроевой кислоты в крови наблюдали при комбинации препарата с антибиотиками панипенемом или меропенемом.

Другие взаимодействия
Вальпроат обычно не обладает фермент-индуцирующим действием; как следствие, вальпроат не уменьшает эффективность эстрогенопрогестагенных препаратов для женщин, пользующихся гормональными контрацептивами.

Особые указания

При неустановленной корреляции между дневной дозой, концентрацией вальпроата в сыворотке и терапевтическим эффектом, оптимальную дозу следует определять в зависимости от клинических результатов. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови можно рассматривать как дополнительный критерий, когда только клинические критерии не позволяют достичь адекватного контроля, или когда проявляются побочные эффекты. Эффективный уровень Депакина по литературным данным обычно составляет 40-100 мг/литр (300-700 мкмоль/ литр).

Нарушение функции печени:
Условия возникновения:

Группу риска составляют пациенты, получающие комплексную противосудорожную терапию, группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с увеличением возраста.
В подавляющем большинстве случаев выраженные реакции со стороны печени наблюдали в течение первых 6 месяцев лечения.

Возможные признаки

Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании. В особенности должны быть приняты во внимание следующие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов, составляющих группу риска (см. «Условия возникновения»).

• неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе.
• рецидив эпилептических припадков.

Рекомендуется поставить в известность пациента, а если это ребенок, то его семью, что развитие таких клинических симптомов должно явиться причиной немедленной консультации, которая, кроме клинического обследования, должна включать безотлагательное исследование функции печени.

Обнаружение

В начале и в течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически проверять функцию печени. Наиболее важны анализы, отражающие белково-синтетическую функцию печени и особенно протромбиновый индекс. В случае аномально низкого уровня протромбина, особенно сопровождающегося значительным понижением уровня фибриногена и фактора свертываемости крови, повышением уровня билирубина и трансаминаз, лечение Депакином должно быть приостановлено.
В качестве меры предосторожности прервать лечение салицилатами, если они были включены в схему лечения, поскольку они используют те же пути метаболизма.

Предосторожности

Проводить определение функции печени до начала лечения (см. «Противопоказания») и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов группы риска (см. «Предупреждения»).
При лечении Депакином, как и другими противоэпилептическими препаратами, может наблюдаться изолированное и временное повышение уровня ферментов печени в сыворотке крови, особенно в начале лечения.

• Перед началом терапии или хирургической операции, в случае спонтанных гематом или кровотечений, рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, включая число тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты) (см. «Побочное действие»).
• У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость 7 уменьшения дозы. Дозировку следует корректировать в соответствии с клиническим ответом (см. «Фармакокинетические свойства»).
• Хотя в процессе лечения Депакином были отмечены лишь исключительно редкие нарушения функций иммунной системы, следует взвесить возможные преимущества назначения препарата пациентам, страдающим системной красной волчанкой, по сравнению с потенциальным риском.
• При остром болевом абдоминальном синдроме рекомендуется до проведения хирургической операции исследовать уровень ферментов пожделудочной железы, поскольку имеются сообщения о редких случаях панкреатита.
  Если есть подозрение на дефицит ферментов карбамидного цикла, до начала лечения следует провести соответствующее лабораторное исследование.

Влияние на способность управлять транспортом и выполнять работы, требующие повышенного внимания

Больного следует поставить в известность об опасности возникновения сонливости, особенно в случае комбинированной противосудорожной терапии (см. Взаимродействия с другими лекарственными средствами»).

Передозировка

При передозировке – гипотония скелетных мышц, гипорефлексия, миоз, угнетение дыхания, кома.
Однако симптоматика может быть различной. При очень высоких концентрациях препарата в крови известны случаи возникновения эпилептических припадков, а также случаи повышения внутричерепного давления, связанного с отеком головного мозга.
Неотложная помощь должна включать промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 часов после приема таблеток, прием активированного угля.
При необходимости проведение симптоматического лечения в условиях стационара с постоянным наблюдением за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем.
Имеется несколько сообщений об успешном применении налоксона.

Форма выпуска

Раствор для внутривенного введения 400 мг/4 мл (лиофилизированный порошок в комплекте с растворителем) Картонная коробка, содержащая 4 стеклянных флакона и 4 ампулы с растворителем.

Условия хранения

Депакин для внутривенного введения должен храниться при комнатной температуре; инфузионные растворы следует до использования хранить при температуре от 2 до 8°С (максимум в течение 24 часов).
Хранить препарат в недоступном для детей месте

Срок годности

5 лет.
Не применять препарат по истечении срока хранения, указанного на упаковке.

Отпуск из аптек

Отпускается только по рецепту врача

Название и адрес фирмы-производителя
«Санофи Винтроп Индустрия»
82 авеню Распай, 94250, Жантийи, Франция

Адрес представительства в России:
Москва, 107045, Последний переулок д. 23, стр. 3,