Опубликовано в журнале:
«Фарматека» 2006, № 1, с. 1-5

Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс как причина рефлюкс-эзофагита

А.О. Буеверов, Т.Л. Лапина
Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И.М. Сеченова, Москва

Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР) относится к важным патогенетическим факторам гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Компоненты дуоденального содержимого, повреждающие слизистую оболочку пищевода, представлены желчными кислотами, лизолецитином и трипсином. В ряде исследований показано, что ДГЭР обусловливает более тяжелые формы эзофагита, чем изолированный кислый рефлюкс. Наиболее точный метод диагностики билиарного рефлюкса – фиброоптическая спектрофотометрия, основанная на определении абсорбционного спектра билирубина. Лечение ДГЭР представляет сложную задачу и включает назначение невсасывающихся антацидов, урсодеоксихолевой кислоты, прокинетиков и других препаратов по показаниям, а в резистентных случаях – антирефлюксные операции.

Введение

Современные представления о гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) были сформулированы относительно недавно – в октябре 1997 г. на Генвальской конференции. Вместе с тем в последнее десятилетие этой проблеме в медицинской литературе посвящено огромное количество публикаций, что обусловлено как ее широчайшей распространенностью, так и расшифровкой основных патогенетических механизмов ГЭРБ. Результаты обширных популяционных исследований свидетельствуют о том, что в экономически развитых странах доля населения, страдающая ГЭРБ, достигает 20–40 %. Только в США насчитывается не менее 25 млн больных ГЭРБ, причем этот показатель, по-видимому, сильно занижен [5]. В России количество пациентов сопоставимо с мировыми показателями со значительным доминированием жителей крупных городов [1]. Среди гастроэнтерологов популярно представление о ГЭРБ как о “феномене айсберга”, заключающемся в том, что к врачу обращается меньшая часть больных (“надводная часть айсберга”, около 25 %), тогда как остальные пациенты (“подводная часть”) лечатся самостоятельно или не лечатся вообще [2, 5].

ГЭРБ можно определить как “заболевание с развитием характерных симптомов и/или воспалительного поражения дистальной части пищевода вследствие повторяющегося заброса в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого” [2]. В приведенном определении присутствует упоминание о возможности повреждения слизистой оболочки пищевода агрессивными компонентами не только желудочного сока, но и содержимого двенадцатиперстной кишки. Заметим, что ГЭРБ помимо классической симптоматики может проявляться также внепищеводными симптомами, такими как боли в области сердца, нарушения сердечного ритма, бронхообструктивный синдром, поражения верхних дыхательных путей и др., которые требуют дифференциального диагноза с самостоятельной патологией соответствующих органов.

Попытки систематизации ГЭРБ предпринимаются с 1978 г., когда была предложена классификация Sava-ry–Miller, претерпевшая в последующие годы ряд модификаций, но сохранившая до настоящего времени свою популярность. С точки зрения практикующего гастроэнтеролога, наиболее удобна классификация, согласно которой различают:

• неэрозивную форму – ГЭРБ без признаков эзофагита, или катаральный эзофагит;
• эрозивно-язвенную форму, включающую осложнения в виде язв или стриктур пищевода;
• пищевод Барретта, при котором многослойный плоский эпителий в дистальной части замещается цилиндрическим тонкокишечным эпителием.

Патогенез ГЭРБ можно представить как нарушение баланса между факторами агрессии и факторами защиты слизистой оболочки пищевода в пользу первых. Агрессивное действие на слизистую оболочку оказывают соляная кислота, пепсин, желчные кислоты, лизолецитин и трипсин. К факторам защиты относят: антирефлюксную барьерную функцию нижнего пищеводного сфинктера; нормальную моторную активность пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки; резистентность слизистой оболочки пищевода к повреждающим воздействиям.

Нет кислоты – нет проблемы?

Доказательств доминирующей роли соляной кислоты в качестве повреждающего фактора слизистой оболочки пищевода на сегодняшний день накоплено с избытком. Общая продолжительность удержания пищеводного рН ниже 4, не превышающая в норме 1 часа в течение суток [23], у больных ГЭРБ увеличивается до 4–14,5 часа [4]. В связи с этим ведущими препаратами для лечения таких пациентов в последние 10–15 лет являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) как наиболее мощные супрессоры секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка. Согласно современной стратегии терапии, ИПП должны назначаться при любой форме ГЭРБ на срок не менее 8 недель с последующим приемом в поддерживающей дозе в течение от 6 месяцев до 2 лет [5]. Разрабатываются и внедряются в клиническую практику ИПП новых поколений, обладающие более выраженным и длительным антисекреторным действием (рабепразол, эзомепразол, тенатопразол).

Между тем в некоторых публикациях последних лет отмечается, что широкое внедрение тактики интенсивной антисекреторной терапии находится в определенном противоречии с отсутствием явной тенденции к снижению числа больных ГЭРБ и сопутствующих ей осложнений. Авторитетный голландский исследователь кислотозависимых заболеваний Tytgat G.N.J. в 2003 г. отмечал, что 20-летний опыт применения ингибиторов кислотопродукции не привел к исчезновению цилиндрической метаплазии пищеводного эпителия. Более того, он приводит пример 2-летнего лечения пациента омепразолом, которое обусловило сокращение площади метаплазии только на 8 % [23]. Точку зрения Tytgat G.N.J. разделяет Frieling T., указывающий на рецидивирование ГЭРБ у 90 % больных после отмены ИПП. Автор подчеркивает, что в основе рефлюксной болезни лежат в первую очередь нарушения моторики верхних отделов пищеварительного тракта, “обеспечивающие” доступ агрессивных субстанций из желудка и двенадцатиперстной кишки в пищевод [9].

В качестве наиболее вероятных причин недостаточной эффективности антисекреторных препаратов рассматриваются феномен “ночного кислотного прорыва” и дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР). Принципиальные направления борьбы с первым из указанных факторов определены. Если ранее предлагалось дополнительное назначение в вечернее время ИПП или блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов, нейтрализующих патологический выброс соляной кислоты, то в последние годы указывается на преимущества применения ИПП новых поколений (рабепразол, эзомепразол), обладающих более длительным антисекреторным действием [5]. Относительно ДГЭР ситуация более сложная.

Вопросы патогенеза и диагностики. Щелочной, билиарный или дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс?

Pellegrini C.A. в 1978 г. предложил термин “щелочной рефлюкс” в качестве понятия, альтернативного “кислому рефлюксу”, обусловленному забросом соляной кислоты из желудка в пищевод. В качестве критерия диагностики щелочного рефлюкса было предложено выявление эпизодов повышения рН пищевода более 7 на основании данных 24-часовой внутрипищеводной рН-метрии. Было отмечено, что при щелочном рефлюксе пациенты реже предъявляли жалобы на изжогу при более частой и более выраженной регургитации по сравнению с “классическим” кислым рефлюксом.

В 1989 г. Attwood S.E.A и соавт. привели доказательства причинной связи щелочного рефлюкса с развитием эзофагита, пищевода Барретта и даже аденокарциномы пищевода. Вместе с тем в более поздних работах констатировалось, что достоверное определение щелочного рефлюкса сопряжено с рядом технических трудностей, к числу которых относятся: необходимость использования при рН-метрии только стеклянных электродов, определенные диетические ограничения, санация зубов и ротовой полости перед исследованием, дилатация стриктур пищевода во избежание накопления слюны. Очевидно, что “чистый” щелочной рефлюкс возможен лишь у пациентов с полным прекращением секреции соляной кислоты, которое достижимо в результате тотальной гастрэктомии. В клинической практике у большинства больных рефлюкс имеет смешанный характер, как правило, с преобладанием соляной кислоты. Смешивание в желудке щелочного дуоденального секрета с кислым желудочным определяет значение внутрипищеводного рН в зависимости от преобладания того или иного компонента [18, 25].

Изучение проблемы щелочного рефлюкса в 1980–1990-е гг. показало, что даже при соблюдении перечисленных выше условий повышение пищеводного рН > 7 чаще всего обусловлено не забросом дуоденального содержимого, а повышенной продукцией слюны или бикарбонатов пищеводными железами. С появлением возможности мониторинга билирубина в пищеводе как рН-независимого фактора исследования щелочного рефлюкса начали проводиться на качественно новом уровне. Их результаты убедительно продемонстрировали отсутствие корреляции между временем защелачивания просвета пищевода и забросом в него желчи. Более того, не обнаружено также зависимости между выраженностью щелочного рефлюкса и наличием проявлений ГЭРБ, а также степенью ее тяжести (сравнивались здоровые добровольцы, пациенты с эндоскопически негативной ГЭРБ, эрозивным эзофагитом, пищеводом Барретта, осложненным пищеводом Барретта). Таким образом, термин “щелочной рефлюкс” нельзя признать корректным, и он не может служить синонимом ДГЭР [20].

На сегодняшний день в качестве “золотого стандарта” диагностики выступает метод фиброоптической спектрофотометрии, основанный на определении абсорбционного спектра билирубина. Метод был зарегистрирован в 1993 г. под названием Bilitec 2000 [25]. С учетом влияния особенностей диеты на секрецию желчи и, соответственно, количества выделяемого в двенадцатиперстную кишку билирубина имеются сторонники и противники назначения стандартизированной диеты при использовании Bilitec 2000 [20].

Комбинация пищеводной рН-метрии и автоматического исследования рефлюктата позволяет оценить профиль забрасываемых в пищевод желчных кислот и его корреляцию с уровнем рН. Nehra D. и соавт. показали, что суммарная концентрация желчных кислот у пациентов с эрозивным эзофагитом составляет в среднем 124 ммоль/л, а с пищеводом Барретта и/или стриктурой – более 200 ммоль/л. В контрольной группе этот показатель был равен 14 ммоль/л. В группе больных ГЭРБ с пищеводом Барретта преобладал смешанный рефлюктат (80 %), тогда как в группе пациентов с эрозивным эзофагитом смешанный рефлюкс составил только 40 %. Пул желчных кислот был представлен в основном холевой, таурохолевой и гликохолевой кислотами. На фоне лечения антисекреторными препаратами соотношение неконъюгированные/конъюгированные желчные кислоты смещалось в пользу первых [14].

В качестве метода неинвазивной диагностики, заменяющего фиброоптическую спектрофотометрию, предлагается радионуклидная билиарная сцинтиграфия с меченым (99m)Tc меброфенином [6].

Трудность изучения ДГЭР заключается в первую очередь в малом количестве жидкости в пищеводном рефлюктате. Исследования, основанные на прямой аспирации содержимого пищевода, демонстрируют противоречивые результаты, обусловленные методическими различиями, разной длительностью процедуры и т. д. [15]. Так, в одной из работ показано, что концентрация желчных кислот достоверно выше у больных с эзофагитом и пищеводом Барретта только в постпрандиальный период [12].

Компоненты дуоденального содержимого, повреждающие слизистую оболочку пищевода, представлены желчными кислотами, лизолецитином и трипсином. Из них наиболее хорошо изучена роль желчных кислот, которым, по-видимому, принадлежит основная роль в патогенезе повреждения пищевода при ДГЭР. Установлено, что конъюгированные желчные кислоты (в первую очередь тауриновые конъюгаты) и лизолецитин обладают более выраженным повреждающим эффектом на слизистую пищевода при кислом рН, что определяет их синергизм с соляной кислотой в патогенезе эзофагита. Неконъюгированные желчные кислоты и трипсин более токсичны при нейтральном и слабощелочном рН, т. е. их повреждающее действие в присутствии ДГЭР усиливается на фоне медикаментозного подавления кислого рефлюкса [15, 19, 26]. Токсичность неконъюгированных желчных кислот обусловлена преимущественно их ионизированными формами, которые легче проникают через слизистую оболочку пищевода. Приведенные данные могут объяснять факт отсутствия адекватного клинического ответа на монотерапию антисекреторными препаратами у 15–20 % больных [14]. Более того, длительное поддержание пищеводного рН, близкого к нейтральным значениям, может выступать в роли патогенетического фактора метаплазии и дисплазии эпителия [24].

Можно констатировать, что наиболее точно отражает сущность патологического процесса заброса содержимого двенадцатиперстной кишки в пищевод понятие “дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс”. Изолированный, т. е. не имеющий примеси соляной кислоты, рефлюкс дуоденального содержимого возможен только в условиях полного анацидного состояния. Вместе с тем с учетом доминирующей роли желчных кислот в патогенезе повреждения слизистой оболочки пищевода термин “билиарный рефлюкс” также имеет право на существование.

Клиническая симтоматика и последствия ДГЭР

Результаты ряда исследований показали, что имеющие наибольшее клиническое значение осложненные формы ГЭРБ часто развиваются в результате действия не только кислоты, но и желчи [25]. Соответственно, своевременное распознавание ДГЭР весьма актуально как для оценки прогноза, так и для выбора оптимального метода лечения. Возникает вопрос: можно ли по клиническим симптомам если не распознать, то хотя бы заподозрить билиарный рефлюкс?

Vaezi M.F. и Richter J.E. отмечают, что в отличие от “классического” кислого рефлюкса, проявляющегося изжогой, регургитацией и дисфагией, ассоциация ДГЭР с соответствующей симптоматикой выражена слабее. Чаще, чем при кислом рефлюксе, выявляются симптомы диспепсии. Пациенты могут предъявлять жалобы на боль в эпигастрии, усиливающуюся после еды, иногда достигающую значительной интенсивности, тошноту, рвоту желчью [26]. По-видимому, данную клиническую картину следует дополнить горечью во рту, не проходящей, а иногда появляющейся или усиливающейся на фоне приема ИПП.

Как отмечалось выше, ДГЭР может выступать в качестве причины тяжелого эзофагита, метаплазии пищеводного эпителия и даже аденокарциномы, развивающейся на фоне последней [8, 20, 25]. Gutchow C.A. и соавт. также убедительно продемонстрировали роль ДГЭР в сочетании с кислым рефлюксом в патогенезе цилиндрической метаплазии пищеводного эпителия, пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода. Более того, сравнение групп пациентов с ГЭРБ различной степени тяжести, позволило сделать заключение о большей частоте ДГЭР при осложненном пищеводе Барретта по сравнению с неосложненным [11, 25]. Интересно, что результаты экспериментального исследования, выполненного на гастрэктомированных крысах, свидетельствуют о доминировании не железистого, а плоскоклеточного рака пищевода на фоне дуоденоэзофагеального рефлюкса [7].

Еще в 1978 г. Pellegrini отмечал более частое развитие признаков поражения дыхательной системы при ДГЭР по сравнению с кислым рефлюксом. Более поздние указания на роль ДГЭР в генезе внепищеводных проявлений единичны. Так, недавно опубликовано клиническое наблюдение некоронарогенных болей в грудной клетке, обусловленных билиарным рефлюксом [6].

Недавно появились данные о роли ДГЭР в патогенезе внепищеводных проявлений ГЭРБ. Установлено, что таурохолевая и хенодезоксихолевая желчные кислоты в эксперименте повреждают слизистую гортани у крыс [22]. Клинические данные подтверждают результаты экспериментальных исследований и указывают на ДГЭР как на причину рецидивирующего катарального фарингита [17] и пароксизмального ларингоспазма [18] у некоторых пациентов. Galli J. и соавт. (2002) на основании клинических наблюдений предполагают роль билиарного рефлюкса в развитии рака гортани у больных, перенесших гастрэктомию или операцию Бильрот-2 [10].

Подходы к лечению

Представляется очевидным, что доминирование компонентов желчи в пищеводном рефлюктате вынуждает корректировать общепринятые схемы лечения ГЭРБ. Следует принимать во внимание, что при наиболее часто встречающемся смешанном рефлюксе назначение ИПП оказывает клинический эффект не только вследствие подавления собственно кислотопродукции, но и за счет уменьшения общего объема желудочного секрета, что, соответственно, ведет к уменьшению объема рефлюктата [13]. В то же время нередко наблюдается ситуация, когда на фоне лечения ИПП или после их отмены пациента беспокоит горечь во рту, усиливающаяся по утрам и после еды. Обычно у таких больных, особенно при наличии боли или чувства тяжести в правом подреберье, диагностируется дисфункция желчевыводящих путей. Однако традиционное назначение желчегонных средств и спазмолитиков не всегда приводит к редукции всего комплекса симптомов. У этой группы пациентов следует заподозрить наличие ДГЭР и при наличии технической возможности подтвердить его наличие. Если же таковая отсутствует, вероятно, целесообразно назначить эмпирическую терапию и оценить ее эффективность с выполнением при необходимости контрольного эндоскопического исследования.

Безусловно, базисными препаратами для лечения ГЭРБ остаются ИПП. Исключение, по-видимому, составляют только пациенты после гастрэктомии. В случае доказанного или обоснованно подозреваемого ДГЭР могут быть назначены в различных комбинациях (в т. ч. в комбинации с ИПП) следующие препараты [20]: антациды, прокинетики, урсодеоксихолевая кислота, холестирамин, сукральфат, баклофен.

Безусловно, при “классической” ГЭРБ антикислотная активность антацидов не может сравниться с таковой ИПП. Но при наличии билиарного рефлюкса целью их назначения служит не только нейтрализация соляной кислоты, но и адсорбция желчных кислот и лизолецитина, а также повышение устойчивости слизистой оболочки к действию повреждающих агрессивных факторов. Этим требованиям отвечает, в частности, препарат Маалокс, в состав которого входят гидроокись алюминия и магния в соотношениях 1 : 1 (таблетки) и 1,1 : 1 (суспензия). Маалокс адсорбирует лизолецитин и желчные кислоты на 59–96 % [3].

Связывание желчных кислот и других агрессивных субстанций, повреждающих слизистую оболочку пищевода при ДГЭР, может быть достигнуто также при применении холестирамина.

Назначение прокинетиков патогенетически обосновано вследствие их способности к нормализации двигательной активности верхних отделов пищеварительного тракта и, что еще более важно, к уменьшению частоты спонтанных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера. Однако препарат с наиболее выраженными прокинетическими свойствами – цизаприд – отозван с фармацевтического рынка из-за его способности вызывать жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма, что диктует необходимость поиска новых действенных и безопасных прокинетиков. Действие таких распространенных блокаторов дофаминовых рецепторов, как метоклопрамид и домперидон, выражено слабее, поэтому их дозировку следует подбирать индивидуально. Заслуживает внимания широкоприменяемый при функциональных заболеваниях кишечника сульпирид, также относящийся к антагонистам дофаминовых рецепторов.

Основанием для применения урсодеоксихолевой кислоты при гастрите и эзофагите, обусловленных ДГЭР, служит ее цитопротективный эффект. Вытеснение пула гидрофобных желчных кислот и, вероятно, предотвращение индуцированного ими апоптоза эпителиоцитов ведут к редукции клинической симптоматики и эндоскопических признаков повреждения слизистой оболочки желудка и пищевода [16]. Патогенетически обосновано назначение сукральфата, также проявляющего цитопротективные свойства.

Недавно было обнаружено, что агонист рецепторов γ-аминомасляной кислоты баклофен способен уменьшать число эпизодов спонтанной релаксации нижнего пищеводного сфинктера, что обосновывает возможность его применения в комплексной терапии ГЭРБ, в т. ч. обусловленной ДГЭР.

У пациентов, рефрактерных к терапии, выполняются различные эндоскопические и оперативные вмешательства, направленные как на уменьшение ДГЭР, так и на ликвидацию обусловленных им осложнений, в первую очередь метаплазии пищеводного эпителия. К ним относятся фундопликация по Ниссену, наложение анастомоза по Ру, поворот двенадцатиперстной кишки [2, 5, 13, 21].

Важно отметить, что с точки зрения медицины, базирующейся на доказательствах, достоверных данных об эффективности всех перечисленных выше препаратов при ДГЭР недостаточно. Хирургические вмешательства требуют наличия соответствующего оборудования, квалифицированных специалистов и адекватных программ реабилитации пациентов. На основании приведенных выше работ следует признать, что вклад ДГЭР в патогенез ГЭРБ, в т. ч. тяжелых ее форм, заслуживает дальнейшего изучения. Это определяет необходимость проведения исследований, посвященных данной проблеме.

ЛИТЕРАТУРА
1. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Программное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в повседневной практике врача // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003. Т. 13. № 6.
2. Лапина Т.Л., Ивашкин В.Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. В кн: рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. М., 2003. С. 266–76.
3. Минушкин О.Н. Маалокс в клинической практике. М., 1999.
4. Ул Абидин З., Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. и др. Значение суточного мониторирования рН в диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и оценке эффективности лекарственных препаратов // Клиническая медицина. 1999. Т. 77. № 7. С. 39–42.
5. Шептулин А.А. Современная стратегия лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2003. № 6. С. 11–15.
6. Barai S, Bandopadhaya G, Arun M, et al. Severe duodenogastroesophageal reflux in an 11 year-old girl diagnosed by hepatobiliary imaging with (99m) Tc-mebrofenin. Hellenike Pyrenike Iatr 2004;7:142–43.
7. Bremner RM, Bremner CG. Whai information can be drawn from experimental models of Barrett’s esophagus. In: Barrett’s esophagus. John Libbey Eurotext, Paris, 2003;1:47–52.
8. De Meester SR, De Meester TR. Columnar mucosa and intestinal metaplasia of the esophagus. Ann Surg 2000;231:303–21.
9. Frieling T. Antireflux therapy – more than acid re duction. Internist (Berl). 2004;45:1364–69.
10. Galli J, Cammarota G, Galo L, et al. The role of acid and alkaline reflux in laryngeal squamous cell carcinoma. Laryngoscope 2002;112:1861–65.
11. Gutcow CA, Schroder W, Holscher AH. Barrett’s esophagus: what is the poison – alkaline, biliary or acidic reflux? Dis Esophagus 2002;15:5–9.
12. Kauer WK, Peters JH, DeMeester TR, et al. Composition and concentration of bile acid reflux into esophagus in patients with gastroesophageal reflux disease. Surgery 1997;127:874–81.
13. Nehra D, Watt P, Pye JK, et al. Automated esophageal reflux sampler – a new device used to monitor bile acid reflux in patients with gastroesophageal reflux disease. J Med Eng Technol 1997;21:1–9.
15. Nehra D. Composition of the refluxate. In: Barrett’s esophagus. John Libbey Eurotext, Paris 2003;1:18–22.
16. Pazzi P, et al. Bile reflux gastritis in patients without prior gastric surgery: therapeutic effects of ursodeoxycholic acid. Curr Ther Res 1989;45: 476–87.
17. Poelmans J, Feeustra L, Tack J. The role of DGER in unexplained excessive throat phlegm. Dig Dis Sci 2005;50:824–32.
18. Poelmans J, Tack J, Feenstra L. Paroxysmal laryngospasm: atypical but underrecognised supraesophageal manifestation of gastroesophageal reflux. Dig Dis Sci 2004;49:1868–74.
19. Richter JE. Importance of bile reflux in Barrett’s esophagus. Dig Dis Sci 2001;18:208–16.
20. Richter JE. What is the relationship between bile and alkaline reflux? // In: Barrett’s esophagus. John Libbey Eurotext, Paris, 2003;1:221–22.
21. Richter JE. Duodenogastric reflux-induced (alkaline) esophagitis. Curr Treat Opin Gastroenterol 2004;7:53–58.
22. Sasaki CT, Marotta J, Hundal J, et al. Bile-induced laryngitis: is there a basis in evidence. Ann Otol Rhinol Laryngol 2005;114:192–97.
23. Smout AJPM, Akkermans LMA. Normal and disturbed motility of the gastrointestinal tract. Petersfield 1992.
24. Tytgat GNJ. What is the rate of occurence of esophageal columnar metaplasia after long-term PPI therapy? In: Barrett’s esophagus. John Libbey Eurotext, Paris, 2003;1:73–77.
25. Vaezi MF, Richter JE. Synergism of acid and duodenogastroesophageal reflux in complicated Barrett’s esophagus. Surgery 1995;117: 699–704.
26. Vaezi MF, Richter JE. Double reflux: double trouble. Gut 1999;44:590–92.