ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

Тритаце^®

Tritace^®

Регистрационный номер:

П №016132/01 от 29.12.2004

Торговое название препарата: Тритаце.

Международное непатентованное название:

рамиприл.

Лекарственная форма:

таблетки.

Состав
Одна таблетка Тритаце 2,5 содержит 2,5 мг рамиприла в качестве активного вещества.
Вспомогательные вещества: гипромеллоза, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, краситель железа оксид желтый.
Одна таблетка Тритаце 5 содержит 5,0 мг рамиприла в качестве активного вещества.
Вспомогательные вещества: гипромелоза, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, краситель железа оксид красный.

Описание:
Тритаце 2,5 - светло-желтые продолговатые таблетки с делительной риской с обеих сторон и гравировкой 2,5/стилизованное изображение буквы h и 2,5/HMR с другой стороны.
Тритаце 5 - светло-розовые продолговатые таблетки с делительной риской с обеих сторон и гравировкой 5/стилизованное изображение буквы h и 5/HMR с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа:

ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ).

Код АТХ: С09АА05.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика
Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, является ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) длительного действия. В плазме крови и тканях этот фермент катализирует переход ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и повышение активности брадикинина приводит к расширению сосудов и вносит свой вклад в кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла.
Ангиотензин II стимулирует высвобождение альдостерона, в связи с этим рамиприл вызывает снижение секреции альдостерона.
Прием рамиприла приводит к значительному снижению периферического сопротивления, в целом не вызывая изменений в почечном кровотоке и скорости клубочковой фильтрации. Прием рамиприла вызывает снижение артериального давления (АД) как в положении лежа, так и в положении стоя без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений. Антигипертензивный эффект наблюдается через 1-2 часа после приема внутрь разовой дозы препарата. Гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 часов. Максимальное гипотензивное действие Тритаце развивается обычно к 3-4 неделе постоянного приема препарата и поддерживается в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному увеличению АД.
Прием препарата снижает смертность (включая внезапную смерть), риск развития выраженной сердечной недостаточности, снижает число госпитализаций пациентов с клиническими признаками хронической сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда.
У пациентов с диабетической и недиабетической клинически выраженной нефропатией препарат снижает скорость прогрессирования почечной недостаточности, а на доклинической стадии диабетической и недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает альбуминурию.
Препарат благоприятно влияет на углеводный обмен и липидный профиль, вызывает снижение выраженной гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.

Фармакокинетика
После приема внутрь быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (50-60%). Пища не влияет на полноту всасывания, но замедляет абсорбцию.
Являясь пролекарством, рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму (главным образом в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит - рамиприлат. Кроме образования этого активного метаболита, при глюкуронировании рамиприла и рамиприлата образуются неактивные метаболиты: рамиприл дикетопиперазин и рамиприлат дикетопиперазин. Рамиприлат примерно в 6 раз более активно ингибирует АПФ, чем рамиприл.
Максимальная концентрация рамиприла и рамиприлата достигается в плазме крови через 1 и 3 часа, соответственно. После ежедневного, однократного в течение дня приема препарата в дозе 5 мг устойчивая концентрация рамиприлата в плазме крови достигается к 4 дню. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза начального распределения и выведения с периодом полувыведения (T1/2) рамиприлата приблизительно 3 часа, затем промежуточная фаза с периодом T1/2 рамиприлата приблизительно 15 часов и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и T1/2 рамиприлата приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза связана с медленной диссоциацией рамиприлата из связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла в дозе 2,5 мг и более равновесная плазменная концентрация рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом назначении препарата T1/2 составляет 13-17 часов.
Связь с белками плазмы крови составляет для рамиприла 73%, а для рамиприлата - 56%.
Объем распределения рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 и 500 литров, соответственно.
При приеме внутрь около 60% препарата выводится с мочой и около 40% с желчью, причем менее 2% выводится в неизменном виде.
При нарушениях функции почек выведение рамиприла и его метаболитов замедляется пропорционально снижению клиренса креатинина (КК). Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата и их более медленному снижению по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
У больных, страдающих заболеваниями печени, замедляется превращение рамиприла в рамиприлат, концентрация рамиприла в плазме крови может увеличиваться в 3 раза, при этом максимальная концентрация в плазме крови рамиприлата не изменяется.
При сердечной недостаточности отмечается повышение концентрации рамиприлата в 1,5-1,8 раза. Однако при приеме 5 мг рамиприла 1 раз в сутки пациентами с сердечной недостаточностью после 2-х недель лечения не наблюдалось клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата.
У лиц пожилого возраста фармакокинетика препарата существенно не изменяется.
В исследованиях на животных было показано, что рамиприл проникает в материнское молоко.

Показания к применению

артериальная гипертензия;

хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии), в том числе, развившаяся в течение первых нескольких дней после острого инфаркта миокарда;

диабетическая нефропатия и нефропатия на фоне хронических диффузных заболеваний почек (хронический гломерулонефрит с выраженной протеинурией) - доклинические и клинически выраженные стадии;

снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или "коронарной смерти" у пациентов с ишемической болезнью сердца, с повышенным риском сердечно-соссудистых заболеваний, включая пациентов, перенесших инфаркт миокарда, чрезкожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аорто-коронарное шунтирование.

Противопоказания

пациенты с повышенной чувствительностью к рамиприлу или к любому из его компонентов (см. раздел "Состав");

пациенты, у которых согласно анамнестическим данным ранее наблюдался ангионевротический отек (риск быстрого развития ангионевротического отека (см. раздел "Побочное действие"), в том числе, на фоне приема ингибиторов АПФ;

выраженная почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин при поверхности тела 1,73 м ²);

гемодиализ;

беременность, период лактации;

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: выраженные нарушения функции печени и/или почек, заболевания соединительной ткани (в том числе, системная красная волчанка, склеродермия - повышен риск развития нейтропении или агранулоцитоза), первичный гиперальдостеронизм, злокачественная артериальная гипертензия, митральный или аортальный стеноз, угнетение костномозгового кроветворения, гиперкалиемия, гипонатриемия (риск дегидратации, артериальной гипотензии, почечной недостаточности), двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, состоянии после трансплантации почки, состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (в том числе диарея, рвота), а также у пациентов, соблюдающих диету с ограничением натрия, у больных пожилого возраста, сахарный диабет (из-за риска развития гиперкалиемии), тяжелые поражения коронарных и церебральных артерий, при одновременном приеме с иммунодепрессантами и салуретиками.

Беременность и период кормления грудью
Тритаце не следует применять во время беременности. Поэтому перед началом лечения следует убедиться в отсутствии беременности.
Если пациентка забеременела в период лечения, необходимо как можно раньше заменить лекарственную терапию Тритаце на другую терапию. В противном случае существует риск повреждения плода, особенно в I триместре беременности.
Если лечение Тритаце необходимо в период лактации, то кормление грудью следует прекратить.

Способ применения и дозы
Внутрь. Таблетки должны проглатываться целиком (неразжеванными) до, во время или после еды и запиваться достаточным количеством (1/2 стакана) воды. Дозировка рассчитывается в зависимости от ожидаемого терапевтического эффекта и переносимости препарата больным в каждом конкретном случае.
У пациентов, ранее принимавших диуретики, необходимо их отменить за 2-3 дня (в зависимости от продолжительности действия диуретиков) перед началом лечения Тритаце или, по крайней мере, сократить дозу принимаемых диуретиков. При нарушении функции почек (КК 50-20 мл/мин. на 1,73 м² поверхности тела) начальная доза - 1,25 мг. Максимальная суточная доза - 5 мг. При нарушении функции печени максимальная суточная доза - 2,5 мг. У пациентов, ранее принимавших диуретики, начальная доза - 1,25 мг.
При невозможности полностью устранить нарушение водно-электролитного равновесия в случаях тяжелой артериальной гипертензии, а также у пациентов, для которых гипотензивная реакция (снижение АД) представляет определенный риск (например, при уменьшении кровотока вследствие сужения коронарных артерий сердца или сосудов головного мозга), начальная доза -1,25 мг.
Клиренс креатинина можно рассчитать, используя показатели уровня креатинина в сыворотке крови по следующей формуле (уравнению Коккрофта):

Для мужчин:

Clcr (мл/мин) =	Масса тела (кг) х (140 - возраст)
	-------------------------------------------------------
	72 х креатинин (мг/%)

Для женщин: умножить результат, полученный в приведенном выше уравнении, на 0,85.
Лечение Тритаце обычно является длительным и его продолжительность в каждом конкретном случае определяется врачом.
Лечение артериальной гипертензии
Принимать препарат 1 раз в день, начиная с дозы в 2,5 мг и, при необходимости, удваивая дозу через 2-3 недели, в зависимости от реакции пациента на проводимую терапию; поддерживающая суточная доза- 2,5 - 5 мг, максимальная суточная доза - 10 мг.
Лечение хронической сердечной недостаточности
В зависимости от реакции пациента дозу можно увеличивать. Начальная суточная доза -1,25 мг однократно. Рекомендуется удваивать ее с интервалами в 1-2 недели. Дозы от 2,5 мг и более принимать однократно или разделить на 2 приема. Максимальная суточная доза - 10 мг.
Лечение хронической сердечной недостаточности после инфаркта миокарда
Начальная доза -5 мг, разделенная на 2 приема, по 2,5 мг утром и вечером. При непереносимости ее пациентом дозу следует снизить до 1,25 мг 2 раза в день в течение 2-х дней. В случае увеличения дозы ее рекомендуется делить на 2 приема в первые 3 дня. Впоследствии общую суточную дозу, первоначально разделенную на 2 приема, можно принимать как разовую суточную дозу. Максимальная суточная доза - 10 мг.
Больным с тяжелой (IV степень по шкале Нью-Йоркской ассоциации кардиологов) хронической сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда. В данном случае - 1,25 мг 1 раз в день. Увеличивать дозу следует с особой осторожностью.
Лечение больных с диабетической и недиабетической нефропатией
Начальная доза - 1,25 мг 1 раз в сутки. Поддерживающая доза - 2,5 мг. При увеличении дозы, следует удваивать ее с интервалом в 2-3 недели. Максимальная суточная доза - 5 мг.
Предотвращение развития инфаркта миокарда, инсульта или "коронарной смерти"
Начальная доза - 2,5 мг 1 раз в день. Увеличение дозы должно происходить путем ее удваивания через 1 неделю лечения. Через 3 недели дозировка может быть увеличена еще в 2 раза, максимально до 10 мг.

Побочное действие

Со стороны мочевыделительной системы
Повышение уровня мочевины в сыворотке крови, гиперкреатининемия (особенно при одновременном назначении диуретиков), нарушение функции почек, почечная недостаточность. Редко - гиперкалиемия, гиперпротеинурия, гипонатриемия.
Усиление существующей протеинурии или увеличение количества выделенной мочи.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Редко - выраженное снижение АД, постуральная гипотензия, ишемия миокарда или мозга, инфаркт миокарда, аритмия, синкопе, ишемический инсульт, преходящая ишемия сосудов головного мозга, тахикардия, периферические отеки (в области голеностопных суставов)
Аллергические реакции
Ангионевротический отек лица, губ, век, языка, голосовой щели и/или гортани.
Наблюдались также: покраснение кожных покровов, ощущение жара, конъюнктивит, зуд, крапивница, другие высыпания на коже или слизистой (макулопапулезная экзантема и энантема, мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса - Джонсона), пузырчатка (пемфигус), серозит, обострение псориаза, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), онихолизис, фотосенсибилизация, иногда алопеция (облысение) и развитие синдрома Рейно, повышение титра антинуклеарных антител, эозинофилия, васкулит, миалгия, артралгия, артрит.
Со стороны органов дыхания
Часто - сухой, без мокроты, рефлекторный кашель. Он усиливается ночью, когда пациент находится в горизонтальном положении, чаще всего он возникает у женщин и у некурящих. В некоторых случаях помогает замена ингибитора АПФ. Тем не менее, продолжающийся кашель может вынудить пациентов совсем прекратить принимать ингибиторы АПФ. Возможно развитие насморка (катаральный ринит), синусита, бронхита, бронхоспазма и диспноэ.
Со стороны органов пищеварения
Тошнота, боль в эпигастральной области, повышение активности ферментов печени и поджелудочной железы, билирубина, очень редко - холестатическая желтуха, расстройства пищеварения, рвота, диарея, запор и потеря аппетита, изменение вкуса ("металлический" привкус), снижение вкусовых ощущений и иногда даже потеря вкуса, сухость во рту, стоматит, глоссит, панкреатит.
Редко - воспаление слизистой желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость, нарушение функции печени, с возможным развитием острой печеночной недостаточности.
Со стороны органов кроветворения
В редких случаях - уменьшение числа эритроцитов и снижение уровня гемоглобина от легкого до значительного, тромбоцитопения и лейкопения, иногда - нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия.
Со стороны центральной нервной системы
Нарушение равновесия, головная боль, нервозность, тремор, нарушение сна, слабость, спутанность сознания, депрессия, чувство беспокойства, парестезии, мышечные судороги.
Со стороны органов чувств
Вестибулярные нарушения, нарушение вкуса, обоняния, слуха и зрения, шум в ушах.
Влияние на плод
Нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация черепа, гипоплазия легких.
Прочие
Снижение эрекции и полового влечения, лихорадка.

Передозировка
Симптомы: выраженное снижение АД, шок, выраженная брадикардия, нарушения водно-электролитного равновесия, острая почечная недостаточность, ступор.
Лечение: промывание желудка, прием адсорбентов, натрия сульфата (при возможности в течение первых 30 минут). В случае развития артериальной гипотензии к терапии по восполнению объема циркулирующей крови и восстановлению солевого баланса может быть добавлено введение альфа-1-адренергических агонистов (норэпинефрин, допамин) и ангиотензина-II (ангиотензинамид).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
- соли калия, калийсберегающие диуретики (например, амилорид, триамтерен, спиронолактон - одновременное применение приводит к гиперкалиемии (необходим контроль калия в сыворотке крови);
- антигипертензивные средства (в частности, диуретики) и другие препараты, снижающие АД - одновременный прием приводит к усилению действия рамиприла;
- снотворные, наркотические и обезболивающие средства - могут вызвать резкое снижение АД;
- вазопрессорные симпатомиметические препараты (эпинефрин) и эстрогены могут вызвать ослабление действия рамиприла;
- аллопуринол, прокаинамид, цитостатические средства, иммунодепрессанты, системные кортикостероиды и другие препараты, которые могут изменить картину крови - в частности, снизить число лейкоцитов в крови;
- литий - повышение концентрации сывороточного лития и в результате усиление кардио- и невротического действия лития;
- пероральные гипогликемические средства (производные сульфонилмочевины, бигуаниды), инсулин - усиление гипогликемии;
-нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин, ацетилсалициловая кислота) - возможно ослабление действия рамиприла;
- гепарин - возможное повышение концентрации калия в сыворотке крови;
- поваренная соль - ослабление действия рамиприла;
- алкоголь - усиление гипотензивного эффекта рамиприла.

Особые указания
Лечение Тритаце обычно является длительным, его продолжительность в каждом конкретном случае определяется врачом. Оно также требует регулярного врачебного контроля, в частности, у пациентов с нарушенной функцией печени и почек. Обычно рекомендуется до начала лечения скорректировать дегидратацию, гиповолемию или солевую недостаточность. При крайней необходимости лечение препаратом можно начинать или продолжать лишь в том случае, если одновременно приняты соответствующие меры предосторожности для предотвращения чрезмерного снижения АД и нарушения функции почек (см. раздел "Способ применения и дозы").
Необходимо наблюдение за функцией почек, особенно в течение первых недель лечения. У пациентов, страдающих заболеванием сосудов почек (например, при стенозе почечных артерий еще клинически не значимым, либо с односторонним гемодинамически значимым стенозом почечной артерии), в случаях имевшегося ранее нарушения функции почек, а также у пациентов, перенесших пересадку почки, необходимо особо тщательное наблюдение.
Следует регулярно контролировать концентрацию калия и натрия в сыворотке крови. У пациентов с нарушением функции почек требуется более частный контроль за их концентрациями в сыворотке крови.
Необходим контроль за числом лейкоцитов (диагностика лейкопении). Особенно регулярный контроль рекомендуется в начале лечения, а также в группах риска, указанных в разделе "Побочное действие" - до 1 раза в месяц в первые 3-6 месяцев лечения у больных с повышенным риском нейтропении - при нарушении функции почек, системных заболеваниях соединительной ткани или получающих высокие дозы диуретиков, а также при первых признаках развития инфекции.
При подтверждении нейтропении (число нейтрофилов меньше 2000/мкл) терапию ингибиторами АПФ следует прекращать.
При появлении признаков нарушения иммунитета, обусловленного лейкопенией (например, лихорадки, увеличения лимфатических узлов, тонзиллита), необходим срочный контроль картины периферической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайших петехий, красно-коричневых высыпаний на коже и слизистых) необходим также контроль за числом тромбоцитов в периферической крови.
До и во время лечения необходим контроль АД, функции почек, уровня гемоглобина в периферической крови, креатинина, мочевины, концентрации электролитов и активности "печеночных" ферментов в крови.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, находящихся на малосолевой или бессолевой диете (повышенный риск развития артериальной гипотензии). У больных со сниженным объемом циркулирующей крови (в результате терапии диуретиками) при ограничении потребления натрия, при диарее и рвоте возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии.
Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного возникновения выраженной артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат.
Если в анамнезе есть указания на развитие ангионевротического отека, не связанного с приемом ингибиторов АПФ, то у таких больных все-таки существует повышенный риск его развития при приеме Тритаце.
Безопасность и эффективность применения в педиатрической практике: за новорожденными, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств. У новорожденных и грудных детей имеется риск олигурии и неврологических расстройств, возможно, из-за снижения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения АД, вызываемого ингибиторами АПФ (получаемых беременными и после родов) - рекомендуются тщательное наблюдение.
В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно головокружение, особенно после начальной дозы ингибитора АПФ у больных, принимающих диуретические средства.
Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений и/или жаркой погоде из-за риска дегидратации и артериальной гипотензии, вследствие уменьшения объема жидкости. Не рекомендуется употреблять этанол. Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.
При возникновении отеков, например в области лица (губы, веки) или языка, либо нарушения глотания или дыхания пациент должен немедленно прекратить прием препарата. Ангионевротический отек в области языка, глотки, или гортани (возможные симптомы: нарушение глотания или дыхания) может угрожать жизни и приводить к необходимости оказания неотложной помощи.
Опыт применения Тритаце у детей, у пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК ниже 20 мл/мин, при поверхности тела 1,73 м²), а также у пациентов, получающих лечение гемодиализом, недостаточен.
После приема первой дозы, а также при увеличении дозировки мочегонного средства и/или рамиприла, больные должны находиться в течение 8 часов под врачебным наблюдением во избежание развития неконтролируемой гипотензивной реакции. У больных с хронической сердечной недостаточностью прием препарата может привести к развитию выраженной артериальной гипотензии, которая в ряде случаев сопровождается олигурией или азотемией и редко - развитием острой почечной недостаточности.
Больные злокачественной артериальной гипертензией или сопутствующей тяжелой сердечной недостаточностью должны начинать лечение в условиях стационара.
При использовании ингибиторов АПФ (см. также инструкции производителей мембран) опасные для жизни, быстро развивающиеся, аллергоподобные (анафилактоидные) реакции повышенной чувствительности, иногда вплоть до развития шока, были описаны у больных в ходе проведения гемодиализа с использованием определенных высокопроточных мембран (например, полиакрилонитриловые мембраны). Необходимо избегать совместного использования Тритаце и такого рода мембран, например, для срочного гемодиализа или гемофильтрации. В данном случае предпочтительно использование других мембран или исключение приема ингибиторов АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе липопротеидов низкой плотности с применением сульфата декстрана. Поэтому данный метод не следует применять для пациентов, при лечении которых использовали ингибиторы АПФ.

Формы выпуска
Таблетки по 2,5 мг и 5 мг в блистерах: по 14 таблеток в блистере, состоящем из ПВХ/алюминиевой фольги. 2 блистера вместе с инструкцией по применению помещены в картонную пачку.

Условия хранения
Список Б. При температуре не выше +25?С и в недоступном для детей месте.

Срок годности
5 лет. Не использовать позже даты, указанной на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Произведено
Авентис Фарма Дойчланд ГмбХ, Германия. Брюнингштрассе, 50. D-65926, Франкфурт-на-Майне.

Адрес представительства компании в Москве:
101000, Москва, Уланский переулок, 5.