Опубликовано в журнале:
«Хирургия», 2013, №4, с. 68-73Современные позиции в консервативной терапии пациентов с заболеваниями периферических артерий
С.В. Сапелкин, А.Ф. Харазов
Институт хирургии им. А.В. Вишневского (дир. — чл.-корр. РАМН В.А. Кубышкин) Минздрава России, МоскваКлючевые слова: заболевания периферических артерий, атеросклероз, консервативное лечение.
Advanced position in the conservative treatment of patients with peripheral arterial disease
S.V. Sapelkin, A.F. Kharazov
Key words: peripheral artery disease, atherosclerosis, conservative treatment.
Распространенность заболеваний периферических артерий (ЗПА) в последние годы имеет тенденцию к увеличению в связи c увеличением среднего возраста жизни в развитых странах. Распространенность ЗПА изучалась в нескольких крупных популяционных исследованиях: в зависимости от возраста показатели варьировали от 0,9 до 7,0%. Клиника перемежающейся хромоты как основного симптома субкомпенсации ЗПА, по данным крупных обсервационных исследований, отмечается в среднем у 2% в популяции старше 65 лет [1, 2]. В предшествующих исследованиях, где были использованы более всеобъемлющие диагностические критерии, приведенная частота артериальной недостаточности (перемежающейся хромоты) у пожилых пациентов достигала 5—6% [3, 4]. Важен тот факт, что от 10 до 50% больных с ПХ никогда не обращались к врачу по поводу выявленных клинических симптомов.
У больных с ЗПА имеется повышенный риск развития инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК). По сравнению с обычной популяцией риск инфаркта миокарда повышен от 20 до 60%, а ОНМК — на 40%.
Современная лечебная стратегия по отношению к пациентам с ЗПА предполагает все более широкое использование эндоваскулярных методик лечения в соответствии с классификацией TASC (Трансатлантического консенсуса) [5]. Малоинвазивность эндоваскулярных методов позволяет значительно расширить контингент больных, которым предлагается вмешательство. Если еще 10—15 лет тому назад в нашем арсенале с целью реваскуляризации конечности могла быть только открытая операция с соответствующими рисками, то в настоящее время основной акцент оказания помощи этим пациентам делается на возможность проведения эндоваскулярных лечебных процедур.
Хирургические возможности реваскуляризации с учетом продолжающегося технического прогресса продолжают расширяться. Вместе с тем мы не должны забывать, что клиническая картина поражения артерий в нашем сознании должна превалировать над выявленными анатомическими поражениями и желанием их устранить. Клиническая симптоматика должна быть выше техницизма.
Подготовка в сосудистой хирургии должна обеспечивать глубокое ознакомление не только с хирургическими и эндоваскулярными методами, но и с патофизиологией, диагностикой и консервативным лечением заболеваний сосудов. В течение последних десятилетий сосудистые хирурги не только выполняли операции, но и выступали в роли главных лечащих врачей для пациентов с заболеваниями периферических сосудов. Особо важна роль и компетенция ангиохирургов в вопросах определения показаний к тем или иным оперативным вмешательствам. Именно они, как правило, принимают решение о любых кардинальных изменениях программы лечения пациента, особенно в случаях обоснования показаний к тем или иным инвазивным пособиям. Это имеет непосредственное отношение не только к вопросам вмешательств на сосудах, но и к другим аспектам лечения больных, в том числе к проведению ампутации конечности, что на сегодняшний день представляет собой самостоятельную сложную проблему организации оказания помощи больным с ЗПА.
В последние годы появились убедительные данные о снижении числа больших ампутаций на фоне увеличения качества реваскуляризаций [6]. Перспективы снижения числа ампутаций связаны с увеличением частоты операций с целью реваскуляризации при артериальной ишемии, реально угрожающей сохранению конечности. Но даже в случае, если конечность сохранить не удалось, пациенты должны оставаться (с учетом мультифокальности заболевания) под пристальным наблюдением специалистов-ангиологов для мониторинга состояния сосудов других артериальных бассейнов, подбора и коррекции адекватной терапии.
Именно рациональная индивидуальная амбулаторная программа консервативной терапии, при необходимости вовремя проведенная реваскуляризация с продолжением амбулаторного лечения позволяют достичь положительного клинического эффекта у 90% пациентов с ЗПА [7].
Организационные особенности проведения консервативной терапии больным при заболеваниях периферических артерий
Ведение больных с ЗПА на амбулаторном этапе обычно не предполагает интервенционных мероприятий, оно требует глубоких теоретических знаний основ патологии сосудов, необходимых для построения индивидуальных программ коррекции факторов риска, мониторинга сосудистых нарушений, адекватного патогенетически об основанного консервативного лечения.
Специализированную и высокотехнологичную медицинскую помощь больным с заболеваниями сосудов в нашей стране оказывают в крупных научно-медицинских центрах и отделениях сосудистой и сердечнососудистой хирургии, которые имеются практически в каждом регионе страны. Организация и развитие этих центров сердечнососудистой хирургии продолжают по программе реорганизации системы здравоохранения и в наше время. Но с учетом реально существующей системы отечественного здравоохранения значительное количество больных с ЗПА получают лечение в стационарах общехирургического профиля. Ведение этой категории пациентов на амбулаторном этапе также чаще всего осуществляется общими хирургами.
В Национальных рекомендациях по ведению пациентов с сосудистыми артериальными патологиями, касающихся заболеваний периферических артерий, сделаны акценты на активное участие врачей общей практики (терапевтов, кардиологов) в амбулаторном ведении больных с асимптомными ЗПА и пациентов со стабильной перемежающейся хромотой [6, 8, 9]. Врачи этих специальностей имеют уже, как правило, достаточный уровень подготовки по оценке состояния системы кровообращения, коррекции основных факторов риска атеросклеротического поражения сосудов, что при дополнительном получении минимальных знаний по ангиологии значительно упрощает их взаимодействие с сосудистыми хирургами. Как правило, эти врачи знакомы с возможностями клинической диагностики и неинвазивных методик при оценке состояния сосудов (ультразвуковое исследование), что позволяет в какой-то мере решать проблему первичной постановки диагноза. В последние годы оснащение ультразвуковой аппаратурой существующих и вновь создаваемых диагностических отделений на местах сыграло определенную роль в решении данной задачи.
При отсутствии в отечественной номенклатуре медицинских специальностей статуса «врач-ангиолог» в настоящее время это является определенным выходом из сложившейся ситуации. Современная мировая практика также показывает, что компетенция врача общей практики (кардиолога) в этой области медицины достаточно высока (хотя и уступает компетенции сосудистого хирурга) и на них делается ставка во многих системах здравоохранения.
Фармакотерапия при заболеваниях периферических артерий
Фармакотерапия, как и интервенционная медицина, сделала огромный скачок за последние десятилетия. Однако даже с учетом ее последующего развития и открывающихся широких перспектив, мы можем утверждать, что при любом атеросклеротическом процессе, в т.ч. и при ЗПА, коррекция основных факторов риска остается и будет оставаться самым важным направлением лечебно-профилактической стратегии. Любые самые современные инновационные средства априори будут уступать по своей эффективности адекватной программе активизации. Полный отказ от курения и дозированная ходьба и сегодня остаются не только самыми простыми, но и самыми действенными лечебными рекомендациями. Любое лечение при ЗПА должно начинаться именно с этих пунктов.
В последнем Российском согласительном документе для лечения больных с ЗПА (2009) в качестве основного препарата для лечения перемежающейся хромоты позиционируют цилостазол — ингибитор фосфодиэстеразы 3-го типа, повышающий концентрацию цАМФ. К сожалению, появление данного препарата на сегодняшний день в РФ невозможно, соответственно, целый раздел изложенных рекомендаций, освещающий роль данного препарата при лечении перемежающейся хромоты, является для практических врачей неактуальным [6].
Сейчас наиболее значимым препаратом при лечении больных с различными сосудистыми заболеваниями и вторичными сосудистыми синдромами, развивающимися при многих других несосудистых болезнях, является пентоксифиллин. Его важное значение в практике подтверждает история его применения на протяжении более 40 лет с расширением спектра клинических показаний.
Оригинальный пентоксифиллин (Трентал) был синтезирован в Германии компанией Hoechst и с 1972 г. по настоящее время используется в клинической практике (в США — с 1984 г., в России — с 1977 г.). Пентоксифиллин — производное метилксантина, которое улучшает реологические свойства крови, вызывая различные изменения в клетках крови и в эндотелии. Он улучшает пластические свойства эритроцитов за счет повышения в них АТФ. Позднее также были получены данные, указывающие на наличие других механизмов действия пентоксифиллина, связанных со снижением вязкости крови и повышения ее текучих свойств за счет влияния на лейкоциты. Применение пентоксифиллина приводит к повышению деформируемости, хемотаксиса, снижению адгезии, чувствительности лейкоцитов к интерлейкину, снижению продукции фактора некроза опухоли (ФНО-α), подавлению активности Т- и В-лимфоцитов, снижению активности естественных киллеров. Эти механизмы ведут к снижению синтеза медиаторов воспалительной реакции (цитокинов) и препятствуют в конечном итоге повреждению клеток эндотелия.
Трентал в РФ на сегодняшний день является «препаратом первой линии» при лечении пациентов с ЗПА. Его сравнение с цилостазолом показало, что хотя последний в большей степени увеличивает дистанцию безболевой ходьбы, частота побочных эффектов выше при его приеме. С учетом накопленного практического опыта за рубежом высказывают мнение о целесообразности приема пентоксифиллина, а затем при его хорошей переносимости — цилостазола [10, 11]. До недавнего времени пентоксифиллин был единственным препаратом, одобренным FDA (рекомендательный и законодательный орган в США), для лечения этого заболевания. У больных с перемежающейся хромотой наряду с увеличением дистанции ходьбы он облегчает боль в покое, мышечные судороги и парестезии [12].
При проведении клинических испытаний любых препаратов при ЗПА их эффективность оценивают главным образом по динамике дистанции безболевой ходьбы или максимально переносимой ходьбы, а также по данным исследования микроциркуляции и по показателям, отражающим функциональное состояние клеток крови. К сожалению, основной критерий эффективности лекарственной терапии при ЗПА — дистанция безболевой ходьбы — относится к величинам, подверженным воздействию множества самых разнообразных факторов. Это наглядно демонстрируют результаты клинических плацебо-контролируемых исследований, в которых положительный результат в основных группах иногда соизмерим с положительным результатом в группе плацебо или не так значимо превосходит этот результат [13, 14].
К сожалению, крупномасштабных исследований для получения максимальной значимости результата (количество больных в них должно превышать тысячи) ни по одному из применяемых препаратов не проведено, этим фактом могут объясняться определенные трудности при трактовке приводимых выводов.
Внедрение пентоксифиллина в клиническую практику привело к качественному изменению приоритетов в консервативной терапии ЗПА, в частности к отказу от использования миотропных спазмолитиков (папаверин, но-шпа, галидор) [15]. Основой лечебной стратегии стал переход на реологически активные препараты, главной задачей которых является улучшение микроциркуляции. Трентал является наиболее хорошо изученным лекарственным средством при перемежающейся хромоте. По своему вкладу в повышение эффективности лечения больных, страдающих периферическими ангиопатиями, он оказал огромное влияние, и его широкое применение в клинической практике более чем оправдано даже в настоящее время, а опыт использования позволил выбрать и рекомендовать оптимальную дозировку Трентала — 1200 мг в сутки.
Результаты лечения больных с ЗПА в ряде клинических исследованиях с оценкой полученного эффекта по динамике дистанции безболевой ходьбы (методика тредмил-теста) приведены в табл. 1. Большинство исследований затрагивали клинически значимую для сосудистых хирургов категорию пациентов с артериальной ишемией IIБ степени. При анализе представленных данных обращает на себя внимание достаточно четкая взаимосвязь наблюдаемого эффекта и продолжительности лечения. Особенно это заметно при длительности лечения 12 нед и более. Таким образом, мы должны согласиться с аксиомой, согласно которой назначать фармакопрепараты этой категории пациентов следует длительным запланированным (иногда многомесячным) курсом. А это возможно только в случае применении базисных препаратов с хорошей переносимостью. Благодаря хорошей переносимости Трентала, отсутствию «синдрома отмены» (характерного для спазмолитиков) продолжительность его применения без серьезных побочных эффектов может достигать года и больше (что продемонстрировано в ряде исследований). Медленное развитие терапевтического эффекта препарата связывают с высвобождением серотонина из тромбоцитов и постоянным его разрушением. При его постепенной отмене по завершении курса лечения более чем у половины больных не отмечено какого-либо существенного ухудшения состояния.
Таблица 1. Результаты применения пентоксифиллина (Трентала-400) при лечении пациентов с ЗПА
Дизайн исследования Авторы [цит. 1] Доза, мг Длительность Эффективность Перемежающаяся хромота — плацебо-контроль, физические нагрузки De Sanctis и соавт.,
20021800 12 мес ↑ дистанции ходьбы в гр. П. на 268% (6 мес) и на 404% (12 мес) Перемежающаяся хромота + боли покоя — плацебо-контроль Incandela и соавт.,
20022400 10 дней ↑ кровотока и рО2 после нагрузки в группе П. Тяжелые стадии артериальной недостаточности — плацебо-контроль Cedsarone и соавт.,
20021600 40 нед П. — ↑ на 254% (20 нед) и 329% (40 нед) плацебо — 158%и183% Перемежающаяся хромота — плацебо-контроль Porter и соавт.,
19821200 24 нед П. — ↑от 111 до 195 м плацебо — ↑ от 95 до 135 м То же Кошкин В. и соавт.,
19971200 12 нед П. — ↑ в 2,9 раза по сравнению с исходными показателями
Примечание. П. — пентоксифиллин; ↑ — увеличение.Схожие результаты исследований, проведенных в разных странах в различные временные промежутки, подтверждают абсолютную обоснованность применения пентоксифиллина при хронической артериальной ишемии у больных с ЗПА.
В настоящее время с учетом большого числа имеющихся генерических копий препарата необходимо помнить, что все основные значимые клинические исследования были проведены с использованием оригинального препарата Трентал. В клинической практике в силу уже упоминавшихся причин достаточно трудно провести различия в эффективности действия различных пентоксифиллинов, хотя априои мы можем предполагать их существование. Имеющиеся значимые различия между Тренталом и аналогами были отчетливо продемонстрированы в экспериментальной работе А.В. Муравьева и соавт., где были сопоставлены оригинальный препарат и три его копии. По влиянию на агрегацию тромбоцитов оригинальный Трентал-400 достоверно превосходил свои генерические копии (снижение показателя на 46 и 20—35% соответственно). Сходные данные были получены и при изучении вязкости суспензии (снижение на 16 и 6—10% соответственно) [16].
В современные клинические схемы наряду с препаратами для симптоматического лечения включены также препараты для вторичной профилактики сердечнососудистых событий. По данным многочисленных исследований, у пациентов с ЗПА применение антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел) позволяет достоверно снизить относительный риск развития ишемических событий на 25%. Согласно данным исследования CAPRIE, клопидогрел на 24% эффективнее АСК снижал относительный риск развития инфаркта мио карда, инсульта и сердечнососудистой смерти у пациентов с симптомами артериальной ишемии [17].
Комбинация пентоксифиллина с антиагрегантами является клинически оправданной у пациентов с ЗПА, так как первый препарат увеличивает дистанцию безболевой ходьбы, а вторая рекомендация снижает риск развития сердечнососудистых событий (табл. 2). Еще одной группой препаратов, назначение которых абсолютно оправдано при ЗПА по тем же позициям, являются статины [18]. Тем более, что есть и работы, показывающие эффект этой группы на увеличение и дистанции безболевой ходьбы в среднем на 160 м [19—21]. Данный эффект связывается с благоприятным влиянием статинов на липидный профиль, что еще раз подтверждает необходимость и значимость комплексного лечебного подхода.
Таблица 2. Рекомендации по фармакотерапии в Российском согласительном документе для лечения больных с ЗПА (2009 г.)
Препараты Роль при ЗПА Пентоксифиллин Основной (базисный) препарат Антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел) Снижение риска сердечнососудистых событий Статины Снижение риска сердечнососудистых событий, улучшение качества жизни Простагландины При стабильной ишемии нижних конечностей не являются препаратами выбора Препараты, снижающие уровень гомоцистеина (фолиевая кислота, витамин В12) Эффективность при ЗПА не установлена Варфарин Не рекомендован при ЗПА для снижения риска сердечнососудистых событий Биодобавки (L-карнитин, аргинин,
гинкго-билоба)Минимальная клиническая значимость Витамин Е Не рекомендован для лечения перемежающейся хромоты Ангиогенные факторы роста Все суждения об их значимости при ЗПА пока преждевременны В Национальных рекомендациях по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией была подчеркнута минимальная значимость или преждевременность суждений о целой группе препаратов, появившихся на российском рынке лекарств за последние годы [6]. Это достаточно важный раздел, т.к. впервые сделана попытка разграничения лекарственных средств с доказанной эффективностью и целой группы препаратов, имеющих право называться лишь как дополнительные. Их эффект как при ЗПА, так и при других патологических состояниях может реализовываться через трудно интерпретируемые с позиций доказательной медицины обменные механизмы.
Заболевания периферических артерий и сахарный диабет
Предпосылкой для применения Трентала у больных сахарным диабетом с поражением периферических артерий является и его благоприятное влияние на кровь. Его эффективность при нарушениях периферического кровообращения различного генеза была показана в большом количестве клинических испытаний и подтверждена результатами метаанализа 11 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [13].
Некоторые рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования были специально посвящены оценке эффективности Трента-ла-400 у больных диабетом. Суточная доза препарата, указанная в ряде работ, повышалась до 1600 мг. Полугодовое лечение такой дозировкой в сочетании с антиагрегантами приводило к увеличению дистанции безболевой ходьбы по сравнению с группой плацебо (р<0,02) [22].
Пентоксифиллин официально рекомендован для лечения диабетической ангиопатии, трофических нарушений (язвы и гангрена), нарушений кровообращения в сетчатке, однако изучение препарата у больных сахарным диабетом не прекращается [23]. Результаты клинических исследований позволяют рассматривать Трентал в качестве базиса консервативной терапии при поражении периферических сосудов у больных диабетом, особенно у пациентов с трофическими нарушениями нижних конечностей на фоне артериальной недостаточности, не заживающими несмотря на применение антиагрегантов, поддержание нормального уровня глюкозы в крови, адекватный уход за раной и исключение основных факторов риска. Применение пентоксифиллина у этих больных обосновано и с экономической точки зрения, так как позволяет снизить потребность в госпитализации и хирургическом вмешательстве [24].
В клинических исследованиях и наблюдениях показана способность Трентала снижать гипергликемию [25]. Кроме этого, была продемонстрирована способность препарата угнетать образование конечных продуктов продвинутого гликирования, кумуляция которых в организме может способствовать развитию хронических осложнений диабета, включая атеросклероз, нефропатию, ретинопатию и нейропатию, и снижать у больных сахарным диабетом 2-го типа перекисное окисление липидов [26]. Последнее свойство позволяет предположить наличие у пентоксифиллина «профилактического эффекта» в отношении сердечнососудистых осложнений сахарного диабета.
Заключение
Прогресс в ангиологии и сосудистой хирургии, свидетелями которого мы стали за последнее десятилетие, был напрямую обусловлен как научно-техническим прогрессом, так и активным внедрением новых разработок в практику, а также переоценкой некоторых концептуальных моментов, в первую очередь связанных с развитием эндоваскулярных методов лечения.
Несмотря на имеющиеся национальные рекомендации и согласительные документы, принятые в последние годы, некоторые разделы из них требуют переосмысления с созданием более четких практических выводов. Это в частности касается и раздела по консервативной терапии при ЗПА. В первую очередь это необходимо хирургам поликлиники, врачам общей практики, на которых в современных условиях ложится основная нагрузка по ведению этих больных. Это, без сомнения, будет выигрышно по всем направлениям. Для пациента это обеспечит необходимое качество лечения на местах, для врача-практика — создание четко определенных алгоритмов действия.
При ведущейся сейчас подготовительной работе над новой редакцией национального согласительного документа нужно принять во внимание важность более конкретных рекомендаций, учитывающих как современные международные реалии, так и чисто российские нюансы ангиологической практики, что чрезвычайно важно для всех нас.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kannel W.B. The demographics of the claudicatuion and the ageing of the American population. Vasc Med 1996; 1: 60—64.
2. Criqui M.H., Coughlin S.S., Fronek A. Noninvasively diagnosed peripheral arterial disease as a predictor of mortality: results from prospective study. Circulation 1985; 72: 768—763.
3. Fowkes F.G., Housley E., Cawood E.H. et al. Edinburg Arterial Study: prevalence of asymptomatic and symptomatic peripheral arterial disease in the general population. Int J Epidemiol 1991; 20: 384—392.
4. Dormandy J., Mahir M., Ascady G. et al. Fate of the patient with chronic leg ischaemia. Areviewarticle. J Cardivasc Surg 1989; 30: 1925—1931.
5. Norgren L., Hiatt W.R., Dormandy J.A. et al. Inter-society consensus for the management of peripheral arterial disease (TASC II). J Vasc Surg 2007; 45: Suppl S: 5—67
6. Национальные рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией. Часть 1. Периферические артерии. Ангиол и сосуд хир (приложение) 2010; 1.
7. Амбулаторная ангиология. Руководство для врачей. Под ред. А.И. Кириенко, В.М. Кошкина, В.Ю. Богачева. М 2009; 327.
8. Рекомендуемые стандарты для оценки результатов лечения пациентов с хронической ишемией нижних конечностей: Российский консенсус. М 2001.
9. Диагностика и лечение больных с заболеваниями периферических артерий: Российские рекомендации. М 2007.
10. Weinberg M.D. Lau J.F., Rosenfield K., Olin J.W. Peripheral artery disease. Part 2: medical and endovascular treatment. Nat Rev Cardiol 2011; 8: 429—441.
11. Dawson D.L. Cutler B.S., Hiatt W.R. et al. A comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication. Am J Med 2000; 109: 523—530.
12. Roekaerts F., Deleers L. Trental 400 in the treatment of intermittent claudication: results of long-term, placebo-controlled administration. Angiology 1984; 35: 396—406.
13. Hood S.C., Moher D., Barber G.G. Management of intermittent claudi-cation with pentoxifylline: meta-analysis of randomized controlled trials. Can Med Assoc J 1996; 155: 1053—1059.
14. Girolami B., Bernardi E., Prins M.H. et al. Treatment of intermittent claudication with physical training, smoking cessation, pentoxifyl-line, or nafronyl: a meta-analysis. Arch Intern Med 1999; 159: 337— 345
15. De-Backer T.L., Vander-Stichele R.H., Warie H.H., Bogaert M.G. Oral vasoactive medication in intermittent claudication: utile or futile? Eur J Clin Pharmacol 2000; 56: 199—206.
16. Муравьев А.В., Чучканов Ф.А., Тихомирова И.А. и др. Сравнительная гемореологическая эффективность Трентала и его генериче-ских копий. Клиническая фармакология и терапия 2005; 14: 5: 32—34.
17. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329—1339.
18. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases. European Heart Journal 2011; 32: 2851—2906.
19. Momsen A.H., Jensen M.B., Norager C.B. et al. Drug therapy for improving walking distance in intermittent claudication: a systematic review and meta-analysis of robust randomised controlled studies. Eur J Vasc Endovasc Surg 2009; 38: 463—474.
20. Mohler E.R., Hiatt W.R., Creager M.A. Cholesterol reduction with atorvastatin improves walking distance in patients with peripheral arterial disease. Circulation 2003; 108: 1481—1486.
21. Mondillo S., Ballo P., Barbati R., Guerrini F., Ammaturo T., Agricola E. et al. Effects of simvastatin on walking performance and symptoms of intermittent claudication in hypercholesterolemic patients with peripheral vascular disease. Am J Med 2003; 114: 359—364.
22. Belcaro G., Nicolaides A.N., Griffin M. et al. G. Intermittent claudica-tion in diabetics: treatment with exercise and pentoxifylline-a 6-month, controlled, randomized trial. Angiology 2002; 53: Suppl 1: 39—43.
23. Ушкалова Е.А. Пентоксифиллин и сахарный диабет: настоящее и перспективы. Трудный пациент 2005; 3: 7—8: 54—62.
24. Campbell R.K. Clinical update on pentoxifylline therapy for diabetes-induced peripheral vascular disease. Ann Pharmacother 1993; 27: 9: 1099—1105.
25. Ward A., Clissopd S.P. Pentoxyfylline. A review of its pharmacodynam-ic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic efficacy. Drugs 1987; 34: 50—97.
26. Rahbar S., Natarajan R., Yerneni K., Scott S., Gonzales N., Nadler J.L. Evidence that pioglitazone, metformin and pentoxifylline are inhibitors of glycation. Clin Chim Acta 2000; 301: 1—2: 65—77.
| Апрель 2013 г. |
