Лекарства по наименованию
А   Б   В   Г   Д   Е   Ж   З   И   Й   К   Л   М   Н   О   П   Р   С   Т   У   Ф   Х   Ц   Ч   Ш   Э   Ю   Я   
  

   
Опубликовано в:
«Трудный пациент» »» № 7-8, ТОМ 3, 2005

Пентоксифиллин и сахарный диабет: настоящее и перспективы

Е.А. Ушкалова, профессор кафедры клинической фармакологии
РУДН, Москва

Сахарный диабет (СД) является важной причиной заболеваемости и смертности населения. Только СД 2 типа (СД 2) в мире страдает примерно 150 млн человек, причем в последние десятилетия отмечается рост заболеваемости среди всех возрастных категорий, включая детей и подростков [1]. Смертность больных СД составляет около 5 % в год, что примерно в два раза превышает таковую у лиц без него [2]. Основными причинами смерти являются сердечно-сосудистые заболевания, от которых, по данным Американской ассоциации сердца, умирает 75 % больных СД [3]. Риск сердечно-сосудистых осложнений особенно высок при СД 2, который представляет собой классическую модель поражения макро- и микрососудистого русла и приводит у 70 % пациентов к развитию атеросклероза магистральных сосудов, у 40-60 % -к артериальной гипертензии, у 80-90 % - к диабетической ретинопатии и у 35-40 % - к диабетической нефропатии [4, 5].

Повышенный риск смертности при СД обусловлен преимущественно макроваскулярными атеросклеротическими поражениями [6]. Основными клиническими проявлениями атеросклероза магистральных сосудов являются коронарная болезнь сердца, цереброваскулярная болезнь и поражения периферических артерий [7]. Последние, согласно данным эпидемиологических исследований, присутствуют у 25-50 % больных СД 2 и являются важной причиной ранней инвалидизации и мощным предиктором кардиоваскулярной смерти [2, 7]. Примерно у 27 % пациентов с атеросклерозом периферических сосудов наблюдается прогрессирование заболевания в течение пяти лет. Однако даже у пациентов со стабильной симптоматикой со стороны нижних конечностей в течение пятилетнего периода риск нефатальных инфарктов миокарда и инсультов повышается до 20 %, смертности - до 30 % [8].

Поражения периферических артерий значительно повышают риск развития гангрены, частота которой у мужчин с СД в среднем превышает таковую в популяции в 53 раза, а у женщин - в 71 раз [9]. У пациентов с критической ишемией конечности (боль в покое, потеря ткани или гангрена) прогноз особенно неблагоприятный: в течение полугода 30 % переносят ампутацию, а 20 % умирают [10]. В целом риск ампутации нижней конечности при развитии гангрены повышается в 15-40 раз [11, 12]. Особенности поражения сосудов при СД обусловливают и более высокую постампутационную смертность. Выживаемость больных СД с поражением периферических артерий ниже, чем больных раком молочной железы (72 против 85 % через пять лет) [7].

Серьезные осложнения СД (нейропатия, ретинопатия, нефропатия) обусловлены и микроваскулярными поражениями. Диабетическая нейропатия может поражать все отделы нервной системы. Она редко является причиной смерти, но часто приводит к инвалидизации. Наиболее распространенной формой поздних неврологических осложнений СД является симметричная сенсорная или сенсомоторная дистальная полинейропатия. В течение пяти лет от начала заболевания она возникает у абсолютного большинства больных. При этом выраженная клиническая картина наблюдается примерно в 30-50 % случаев.

Вегетативная нейропатия часто проявляется поражением сердечно-сосудистой, пищеварительной и мочеполовой системы. Так, гастропарез развивается примерно у 20-60 % пациентов с СД [13, 14], поражения мочевого пузыря - у 36 % [15]. Среди мужчин с эректильной дисфункцией 30-59 % составляют больные СД [16, 17].

Нейропатия способствует развитию трофических нарушений. В сочетании с ишемией и повторяющейся травмой (например, вызванной неудобной обувью) она играет важную роль в формировании синдрома диабетической стопы и нейротрофических язв в других отделах ног. В течение жизни язвы стопы развиваются у 15 % больных СД [18, 19]. Незаживающие язвы в 85 % случаев вызывают летальные исходы [18, 20]. Примерно у половины пациентов, перенесших ампутацию по поводу синдрома диабетической стопы, в течение пяти лет возникает необходимость контралатеральной ампутации [20]. Прямые медицинские затраты, связанные с лечением язвенных поражений стоп, составляют в США 5 млрд долларов в год, косвенные - 400 млн долларов [21].

Диабетическая ретинопатия является основной причиной слепоты у лиц в возрасте от 20 до 74 лет [22], обусловливая примерно 15 % всех случаев. По данным центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), вследствие диабетической ретинопатии в США ежегодно теряют зрение 24 тыс. человек [22].

Диабетическая нефропатия в индустриально развитых странах чаще других хронических заболеваний почек приводит к заключительной стадии почечной недостаточности, обусловливает необходимость пересадки органа [23] и ассоциируется с повышенной кардиоваскулярной смертностью [24].

Следует отметить, что удобное с точки зрения классификации подразделение диабетических поражений на макро- и микроваскулярные достаточно условно, так как эти поражения находятся в тесной взаимосвязи. Например, диабетическая нефропатия ассоциируется с гипертензией, дислипидемией и гипергомоцистеинемией, которые являются факторами риска макроваскулярного поражения, а в патогенезе диабетических язв играют роль как нейропатия, так и облитерирующий атерослероз. «Смешанный» характер носят поражения кожи и Necrobiosis lipoidica - воспалительное поражение с неясным патогенезом, которое развивается у лиц с повышенным уровнем глюкозы в крови и нарушением толерантности к глюкозе и поражает примерно 0,3 % больных СД, чаще 1 типа [25].

Основой профилактики и консервативного лечения сосудистых поражений при СД является исключение факторов риска, таких как курение, ожирение, дислипидемия и гипертензия, а также достижение оптимального метаболического контроля. Когда этих целей не удается достичь путем изменения образа жизни и диеты, показано применение фармакологических средств. Среди них все большее внимание исследователей привлекает пентоксифиллин, обладающий целым комплексом благоприятных фармакологических эффектов.

Таблица 1. Клеточная физиология пентоксифиллина [34]

Основные свойства Другие физиологические действия
Кровоток Иммунология Свертываемость крови Заживление ран
Вязкость крови и кровоток
↑ Деформационная способность эритроцитов +     +
↓ Агрегация эритроцитов +     +
↓ Циркулирующий фибриноген плазмы +   + +
↓ Вазоконстрикция +   + +
Иммунология
↑ Деформационная способность лейкоцитов + +   +
↓ Адгезия и агрегация лейкоцитов + + + +
↓ Секреция супероксидов нейтрофилами + +   +
↓ Дегрануляция нейтрофилов + +   +
↓ Примирование нейтрофилов ФАТ + +   +
↑ Лейкоцитарный хемотаксис   + + +
↓ Продукция ФНО-α моноцитами   +   +
↓ Лейкоцитарный ответ на ФНО-α   +   +
↓ Лейкоцитарный ответ на ИЛ-2   +    
↓ Активность естественных киллеров   +    
Свертываемость крови и фибринолиз
↓ Агрегация тромбоцитов + + + +
↓ Адгезия тромбоцитов + + + +
↓ Фактор Виллебранда     + +
↑ Тканевой активатор плазминогена     + +
↑ Плазмин     +  
↑ Антитромбин III   + +  
↓ α2-антипластин   + +  
↓ α2-макроглобулин     + +
↓ α1-антитрипсин   + +  
Заживление ран и соединительная ткань
↑ Коллагеназа фибробластов       +
↓ Коллаген фибробластов       +
↓ Фибринонектин фибробластов       +
↓ Гликозаминогликаны фибробластов       +
↓ Ответ на ФНО-α фибробластов       +
   + - положительный результат.

Основой профилактики и консервативного лечения сосудистых поражений при СД является исключение факторов риска, таких как курение, ожирение, дислипидемия и гипертензия, а также достижение оптимального метаболического контроля. Когда этих целей не удается достичь путем изменения образа жизни и диеты, показано применение фармакологических средств. Среди них все большее внимание исследователей привлекает пентоксифиллин, обладающий целым комплексом благоприятных фармакологических эффектов.

Фармакологические свойства пентоксифиллина

Пентоксифиллин (диметил-оксогексил-ксантин, оксипентифиллин) - трехзамещенное производное метилксантина, был разработан в середине 1960-х гг. в Германии и зарегистрирован под торговым наименованием Трентал для лечения нарушений периферического кровообращения в 1972 г. в европейских странах, а в 1985 г. - и в североамериканских. Исходно предполагали, что механизм действия препарата связан с расширением периферических сосудов [26]. Однако клинический опыт свидетельствовал, что высокая терапевтическая эффективность пентоксифиллина не может быть объяснена только его гемодинамической активностью. Это послужило основанием для более тщательного изучения препарата в экспериментальных и клинических исследованиях, которые выявили целый ряд «новых» фармакологических свойств препарата. Было показано, что пентоксифиллин повышает эластичность (деформируемость) эритроцитов и снижает их агрегационную активность [27], уменьшает вязкость [28] и улучшает текучесть крови [29]. Вызываемое препаратом изменение пластичности клеточной мембраны эритроцитов обусловливает их проникновение в сосуды с уменьшенным просветом, приводя к повышению концентрации кислорода в тканях [30]. Таким образом, пентоксифиллин стал первым лекарственным средством с доказанным действием на реологические свойства крови [31].

Однако действие пентоксифиллина не ограничивается реологией крови. Он оказывает положительное влияние и в отношении других факторов, способствующих резистентности и окклюзии сосудов, - угнетает вазоконстрикцию в микроциркуляторном русле, блокирует агрегацию эритроцитов и тромбоцитов, стимулирует фибринолиз, снижает уровень фибрина в плазме крови и устраняет гиперактивность лейкоцитов [31].

В экспериментальных исследованиях были продемонстрированы иммуномодулирующие свойства пентоксифиллина, которые опосредованы, прежде всего, через угнетение продукции фактора некроза опухоли (ФНО-α), а также ряда других цитокинов (интерлейкинов-1, -2, -6 и γ-интерферона) [32].

ФНО-α, синтезируемый преимущественно полиморфонуклеарными клетками, обладает широким спектром биологической активности и является предметом тщательного изучения. В частности, есть данные о том, что ФНО-α оказывает прямое токсическое действие на клетки эндотелия, причем метилксантины способны устранять этот эффект [33]. Таким образом, устраняя действие ФНО-α , пентоксифиллин проявляет эндотелийпротективное действие. Он также защищает клетки эндотелия от повреждающего действия нейтрофильных лейкоцитов путем устранения влияния фактора активации тромбоцитов на гранулоциты [34].

Иммуномодулирующие свойства пентоксифиллина также включают повышение деформационной способности и хемотаксиса лейкоцитов, снижение адгезии эндотелиальных лейкоцитов, снижение дегрануляции и выделения супероксидов в нейтрофилах, уменьшение чувствительности лейкоцитов к интерлейкину и ФНО-α, подавление активации Т- и В-лимфоцитов, уменьшение активности естественных киллеров [34].

Пентоксифиллин оказывает разнообразные эффекты на кровь. На различных моделях in vitro и in vivo продемонстрирована его способность подавлять процессы тромбообразования. Снижение агрегации тромбоцитов под влиянием препарата может быть связано как с непосредственным угнетением фосфодиэстеразы мембраны тромбоцитов, катализирующей превращение цАМФ в АМФ [34, 35], так и со стимуляцией секреции простациклина (PGI2) [35].

Таблица 2. Зарегистрированные показания к применению пентоксифиллина и потенциальные области его клинического применения [34]

Заболевание Плацебо-контролируемые
и открытые исследования		 Исследования на животных
или in vitro		 Случаи из практики
Вазоокклюзивные расстройства
Заболевания периферических сосудов + + +
Заболевания сосудов головного мозга +   +
Трофические язвы +   +
Диабетические поражения сосудов + +  
Серповидно-клеточная анемия   + +
Истинная полицитемия +   +
Профилактика реокклюзии после хирургического вмешательства +    
Ишемическая болезнь сердца +    
Нарушения слуха +    
Циркуляторные заболевания глаз +    
Хроническая почечная недостаточность +    
Инфекционные заболевания
Эндотоксемия + +  
Септический шок   +  
Острый респираторный дистресс-синдром + +  
ВИЧ-инфекция + +  
Бактериальный менингит   +  
Церебральная малярия   +  
Усиление действия амфотерицина В при кандидозе + +  
Хронический фурункулез     +
Иммунодефицит
Синдром ленивых лейкоцитов   + +
Гипер-IgЕ синдром   + +
Миелодиспластический синдром   + +
Неонатальная иммунология   +  
Состояния гиперкоагуляции
Послеоперационные тромботические осложнения +    
Состоятельность шунта
Скрибнера у больных на диализе		 +    
Транзиторное нарушение мозгового кровообращения +    
Тромбофлебит поверхностных вен     +
Криоглобулинемия     +
Онкология
Улучшение самочувствия   + +
Подавление метастазирования   +  
Потенциирование цисплатина и алкилирующих средств   +  
Усиление эффекта радиотерапии + +  
Другие терапевтические возможности
Реакция трансплантат против хозяина + +  
Феномен Рейно +   +
Calcinosis cutis     +
Системный склероз   + +
Склеродермия   + +
Келоиды   + +
Кожный инфаркт, системная волчанка     +
Necrobiosis lipoididca diabeticorum     +
Диабетические парестезии     +
Ревматоидный васкулит     +
Хронический лихеноидный питириаз     +
Ливедоидный васкулит/белая атрофия     +
Лейкоцитокластный васкулит     +
Подавление контактной гиперчувствительности     +
Синдром Казабаха-Мерритта     +
Ксантоматозная сыпь     +
Эозинофильный фасцит     +
Кольцевидная гранулема     +
Лоскуты на ножке и трансплантаты   +  
Профилактика спаек в полости таза   +  
Снижение осложнений после установки анастомоза   +  
Профилактика циклоспориновой нефротоксичности + +  
Улучшение заживления переломов +    
Паралич Белла +    
Язва двенадцатиперстной кишки +    
Астенозооспермия +    
Ишемия и недомогание высоких широт +    

Пентоксифиллин и его метаболиты оказывают влияние на свертываемость крови и фибринолиз:

стимулируют секрецию тканевого активатора плазминогена (tPA) и снижают концентрацию в крови его ингибиторов, замедляют секрецию фактора Виллебранда, повышают уровни плазмина и антитромбина III [31, 34, 35]. Терапевтическому действию пентоксифиллина при состояниях гиперкоагуляции, по-видимому, способствует и его антагонистическая активность с ФНО-а, так как известно, что последний принимает участие в развитии диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [36].

Угнетение продукции цитокинов также обусловливает противовоспалительные эффекты пентоксифиллина.

Обладая слабыми миотропными спазмолитическими свойствами, пентоксифиллин немного снижает общее периферическое сопротивление и расширяет коронарные сосуды. В отличие от других метилксантинов (теобромина, теофиллина, кофеина) на частоту сердечных сокращений он влияет незначительно [34].

Показано влияние пентоксифиллина на соединительную ткань, его участие в заживлении ран и ряд других фармакологических эффектов (табл. 1). Продолжающиеся исследования позволяют выявлять все новые и новые свойства препарата и расширять круг потенциальных показаний к его применению (табл. 2). Так, в недавно проведенном мета-анализе небольших клинических исследований, в которых приняли участие в общей сложности 144 пациента, было показано благоприятное влияние пентоксифиллина при сердечной недостаточности [37]. Результаты мета-анализа позволяют предположить, что у больных сердечной недостаточностью препарат способствует улучшению функционального класса, повышению фракции выброса левого желудочка и снижению смертности.

Исследования, проведенные в Беларуси, показали, что у больных ревматоидным артритом пентоксифиллин повышает эффективность нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), а также значительно снижает частоту и степень выраженности НПВС-гастропатий [38]. На основании результатов этих исследований пентоксифиллин был рекомендован Министерством здравоохранения Республики Беларусь для использования в комплексной терапии ревматоидного артрита [31].

Комплекс благоприятных свойств пентоксифиллина позволяет предположить, что он является лекарством «против старения» и может способствовать продлению жизни [39].

Пентоксифиллин в терапии больных сахарным диабетом

Пентоксифиллин (Трентал) официально рекомендован для лечения диабетической ангиопатии, трофических нарушений (язвы и гангрена) и нарушений кровообращения в сетчатке, однако изучение препарата у больных СД не прекращается. Возможно, что результаты исследований позволят расширить показания к его применению.

Нарушение периферического кровообращения

В развитии атеросклеротического поражения сосудов при СД играет роль целый комплекс факторов, оказывающих неблагоприятное воздействие на сосудистую стенку, клетки крови и ее реологию. Факторами риска поражения периферических артерий являются повышенный уровень С-реактивного белка (С-РБ), фибриногена, гомоцистеина, аполипопротеина В, липопротеина(а) и повышенная вязкость крови [40].

В патогенезе поражения периферических артерий при СД большое значение также придают хроническому воспалению [41]. У больных СД повышен уровень С-РБ, который связывается с рецепторами эндотелиальных клеток, стимулируя апоптоз [42]. С-РБ также стимулирует продукцию эндотелием прокоагулянтного тканевого фактора, адгезию лейкоцитов и угнетает синтез эндотелиального оксида азота, приводя к нарушению регуляции сосудистого тонуса. Кроме того, он может увеличивать синтез веществ, угнетающих фибринолиз, в частности ингибитора активатора плазминогена-1.

В условиях гипергликемии усиливается продукция эндотелием интерлейкина-6, приводящего к повышению уровня фибриногена и вязкости крови и способствующего тромбообразованию [43]. Интерлейкин-6 также высвобождается из ряда тканей под влиянием интерлейкина-1 и ФНО. Подавляя продукцию этих цитокинов, пентоксифиллин может оказывать при атеросклеротическом поражении периферических артерий профилактический и терапевтический эффект.

Гипергликемия ассоциируется со снижением концентрации антитромбина, повышением уровня фибриногена, усилением агрегации тромбоцитов, повышением вязкости и свертываемости крови и угнетением фибринолиза [44]. У больных СД также нарушена деформационная способность эритроцитов [45] и наблюдается устойчивость к дезагрегационным эффектам простациклина, которая подавляется пентоксифиллином [46]. Таким образом, предпосылкой для применения пентоксифиллина у больных СД с поражением периферических артерий является и его благоприятное влияние на кровь.

Эффективность пентоксифиллина у больных с нарушениями периферического кровообращения различного генеза была показана в большом количестве клинических испытаний и подтверждена результатами мета-анализа 11-ти рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [47]. Пентоксифиллин является и наиболее хорошо изученным лекарственным средством при перемежающейся хромоте [48]. До недавнего времени он был единственным препаратом, одобренным FDA, для лечения этого заболевания. У больных с перемежающейся хромотой, наряду с увеличением дистанции ходьбы, пентоксифиллин облегчает боль в покое, мышечные судороги и парестезии [49].

Некоторые клинические исследования были специально посвящены оценке эффективности пентоксифиллина у больных СД. Так, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 60 больных СД с перемежающейся хромотой применение пентоксифиллина в течение шести месяцев в суточной дозе 1600 мг в сочетании с антиагрегантами привело к увеличению дистанции безболевой ходьбы на 292 % по сравнению со 180 % в группе плацебо (р<0,02) [50].

Анализ результатов открытых и контролируемых клинических исследований пентоксифиллина показал, что он эффективен при поражении периферических сосудов у больных как с инсулино-независимым, так и с инсулинозависимым СД и хорошо ими переносится [51]. У пациентов с СД 2 при применении пентоксифиллина в дозе 800 мг/сут наблюдалось увеличение дистанции ходьбы, улучшение парестезий, кожной температуры и субъективного ответа на лечение. Результаты клинических исследований позволяют рассматривать препарат в качестве альтернативы хирургическому лечению поражений периферических сосудов у больных СД, особенно у пациентов с хроническими язвами нижних конечностей, не заживающими несмотря на применение антиагрегантов, поддержание нормального уровня глюкозы в крови, адекватный уход за раной и исключение таких факторов риска, как курение, сосудосуживающие препараты и неудобная обувь. Применение пентоксифиллина у этих больных обосновано и с экономической точки зрения, так как позволяет снизить потребность в госпитализации и хирургическом вмешательстве [51].

В настоящее время, наряду с пентоксифиллином, для лечения перемежающейся хромоты рекомендован цилостазол. Сравнительная оценка цилостазола с пентоксифиллином проводилась в одном клиническом 24-недельном исследовании [52], в котором у пациентов, получавших цилостазол, дистанция безболевой ходьбы и максимальная дистанция ходьбы были достоверно больше, чем в группе пентоксифиллина, но качество жизни пациентов в группах сравнения не отличалось. Кроме того, цилостазол значительно чаще (p<0,001) пентоксифиллина вызывал такие побочные эффекты, как головная боль, нарушения стула, диарея и сердцебиения. Учитывая значительно меньшую изученность цилостазола по сравнению с пентоксифиллином, ограниченность сравнительных данных двух препаратов и более высокую стоимость лечения цилостазолом, эксперты рекомендуют на начальном этапе терапии отдавать предпочтение пентоксифиллину, а цилостазол назначать в случае его неэффективности [48]. Возможно, что применение комбинации пентоксифиллина и цилостазола может привести к усилению терапевтического эффекта, поскольку их механизмы действия у больных с перемежающейся хромотой не идентичны [53], однако это предположение требует доказательств в адекватных клинических исследованиях.

Таким образом, у больных СД 1 и 2 типа пентоксифиллин является эффективным и безопасным средством для лечения атеросклеротических поражений периферических сосудов, включая перемежающуюся хромоту. С этой целью его рекомендуют применять в дозе 400 мг (1 таблетка Трентала 400) два или три раза в день.

Язвенные поражения конечностей

В патогенезе язвенных поражений конечностей при СД ведущее значение имеют нейропатия и ишемия. Благоприятное действие пентоксифиллина на макро- и микроциркуляцию подтверждено результатами многочисленных клинических исследований и наблюдений и не вызывает сомнения. Это подтверждается и данными клинических исследований пентоксифиллина у больных без СД с периферическими язвами венозного и артериального происхождения. Эффективность пентоксифиллина (Трентала 400) при венозных язвах нижних конечностей в качестве средства основной терапии и дополнительного средства к компрессионным повязкам доказана и в Кокрановском мета-анализе клинических исследований [54].

Данные об эффективности пентоксифиллина при диабетической нейропатии более противоречивы (см. ниже), однако положительные результаты клинических исследований препарата у больных СД с язвенными поражениями конечностей, полученные в клинических исследованиях, являются косвенным подтверждением его благоприятного влияния на пораженные нервы. Непосредственные доказательства влияния пентоксифиллина на нейропатический компонент патогенеза диабетических язв конечностей были получены в четырехлетнем исследовании Ferrari E и соавт. (1987) [55], участниками которого были больные как инсулинонезависимым, так и инсулинозависимым СД. Прием пентоксифиллина в суточной дозе 1200 мг приводил у них к выраженному улучшению эластичности эритроцитов, которое сохранялось на протяжении всего исследования и не зависело от краткосрочных и долгосрочных изменений углеводного метаболизма. Нормализация реологии крови сопровождалась улучшением периферического кровообращения и ишемической болезни сердца (макроваскулярные нарушения), а также нейропатии, ретинопатии и нефропатии (микроваскулярные расстройства).

Улучшение под влиянием пентоксифиллина заживления нейротрофических язв нижних конечностей у больных СД было показано и в других клинических исследованиях и наблюдениях [51, 56-58]. Наряду с благоприятным влиянием препарата на реологические свойства крови и перфузию тканей, этому способствует его действие на соединительную ткань и «ранозаживляющие» свойства [51].

Как уже указывалось выше, результаты обзора клинических исследований позволяют рекомендовать назначение препарата больным СД с хроническими язвами нижних конечностей, не поддающимися коррекции другими адекватными методами, и рассматривать пентоксифиллин в качестве эффективной альтернативы хирургическому лечению [51].

Нейропатии

Теоретическим обоснованием терапевтического эффекта пентоксифиллина при диабетических нейропатиях является его благоприятное влияние на реологию крови и перфузию тканей [59]. В исследованиях на животных с экспериментальным диабетом показано, что улучшение под влиянием пентоксифиллина нарушенного кровоснабжения тканей сопровождается увеличением скорости проведения возбуждения по сенсорным и моторным нервам [60].

Существенное (p<0,03) улучшение кожного кровотока в области нервных окончаний, сопровождавшееся улучшением неврологической симптоматики у пациентов с сенсорной диабетической нейропатией, получавших пентоксифиллин, было показано и в шестимесячном клиническом исследовании [61]. Как уже указывалось выше, значительное улучшение нейропатии у больных СД 1 и 2 типа отмечено в четырехлетнем исследовании Ferrari E и соавт. (1987) [55].

В литературе опубликовано достаточно много сообщений о клинических случаях, свидетельствующих об эффективности пентоксифиллина у больных с различными видами диабетической нейропатии [34, 35, 62-64]. В частности, сообщается о спонтанном улучшении сексуальной функции у трех пациентов с импотенцией, получавших препарат для лечения перемежающейся хромоты [63].

Однако в ряде исследований не удалось продемонстрировать пользы пентоксифиллина у пациентов с диабетической нейропатией [65, 66]. Отрицательные результаты этих исследований объясняют их недостаточной продолжительностью [34]. Для восстановления чувствительности пациентам с диабетической нейропатией необходимо длительное лечение. Оно начинается, как правило, не ранее чем через девять месяцев после начала терапии, а для достижения максимального улучшения может потребоваться три-четыре года, что было продемонстрировано в уже упомянутом исследовании Ferrari E и соавт. (1987) [55].

Медленное развитие терапевтического эффекта пентоксифиллина объясняют высвобождением серотонина из тромбоцитов, которые постоянно разрушаются под действием напряжения сдвига в участках артериосклеротических бифуркаций. При этом серотонин, оказывающий на эритроциты и лейкоциты действие, противоположное действию пентоксифиллина, противодействует проявлению терапевтического эффекта последнего [34].

Таким образом, для подтверждения терапевтического эффекта пентоксифиллина при диабетических нейропатиях необходимо проведение длительных хорошо спланированных клинических исследований.

Ретинопатия

В патогенезе диабетической ретинопатии главную роль играет нарушение микроциркуляции, обусловленное как изменением реологических свойств крови у больных СД, так и нарушением функции эндотелия [67]. Морфологическим субстратом диабетической ретинопатии является изменение сосудов с образованием микроаневризм в капиллярах и венулах, формированием экссудатов и кровоизлияниями в сетчатке. Особенно опасным является кровоизлияние в премакулярную область, приводящее к внезапному снижению зрения и полной слепоте.

Улучшение кровотока в сетчатке под влиянием пентоксифилллина было продемонстрировано в клинических исследованиях как у здоровых добровольцев [68, 69], так и у пациентов с тромбозом вен сетчатки и внезапной потерей зрения [70-77]. Несколько исследований были посвящены оценке эффективности препарата специально у больных с дибетической ретинопатией [73-76]. В них было показано улучшение реологических свойств крови и значительное усиление кровотока в капиллярах сетчатки у больных, получавших пентоксифиллин, по сравнению с больными группы плацебо. Улучшение ретинопатии под влиянием пентоксифиллина наблюдалось и в четырехлетнем исследовании Ferrari E и соавт. (1987) [55].

Результаты клинических исследований позволяют считать пентоксифиллин эффективным и безопасным препаратом, позволяющим предотвращать диабетическую ретинопатию и замедлять ее прогрессирование [75]. В небольшом исследовании также показана способность пентоксифиллина предотвращать неоваскуляризацию сетчатки и стекловидного тела при кровоизлияниях в сетчатку, в т. ч. у больных с диабетической ретинопатией, и ускорять процесс восстановления зрения [77].

Нефропатия

Основанием для изучения пентоксифиллина при диабетической нефропатии и других хронических заболеваниях почек явилась его способность угнетать пролиферацию клеток, воспаление и кумуляцию экстрацеллюлярной матрицы [78, 79]. В опытах на животных была продемонстрирована способность пентоксифиллина влиять на цитокин-индуцированный апоптоз, предотвращать инсулит и гипергликемию у диабетических линий мышей и у мышей с диабетом, индуцированным стрептозотоцином [80]. Эксперименты также показали, что у животных с острой почечной недостаточностью пентоксифиллин может существенно улучшать выведение с мочой N-ацетил-ß глюкозаминидазы, являющейся маркером тубулоинтерстициального поражения при СД, и улучшать функцию пораженных почек [81].

Благоприятное влияние пентоксифиллина при диабетической протеинурии было показано и в клинических исследованиях, проведенных в 1980-е гг. [55, 82, 83], которые показали, что существенное улучшение гемореологических свойств под влиянием препарата сопровождается у больных СД 1 и 2 выраженным снижением экскреции альбумина и протеина вне зависимости от степени метаболического контроля. У гипертензивных пациентов с СД, длительное время получавших пентоксифиллин в виде монотерапии или в комбинации со стандартными антигипертензивными препаратами, отмечалось достоверное снижение систолического и диастолического артериального давления, которое также ассоциировалось с улучшением фильтрации эритроцитов и снижением протеинурии [83]. В последующем в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании было показано снижение под влиянием пентоксифиллина протеинурии у больных СД 1 и 2 с нормальной функцией почек [84].

Очень важные результаты были получены в серии исследований, проведенных в последние годы Navarro J и соавт. В исследовании, опубликованном в 1999 г., они показали, что пентоксифиллин (400 мг/сут в течение шести месяцев) приводит к снижению протеинурии у больных с инсулинонезависимым СД не только при нормальной функции почек, но и при наличии выраженной нефропатии и почечной недостаточности, не влияя при этом на клиренс креатинина и АД [85]. Влияние пентоксифиллина на экскрецию белка с мочой сопровождалось снижением ФНО-α в плазме крови, уровень которого в основной группе достоверно отличался от такового в контрольной.

В следующем исследовании этих авторов была продемонстрирована способность пентоксифиллина (1200 мг/сут в течение четырех месяцев) снижать протеинурию и угнетать выделение N-ацетил-ß глюкозаминидазы (маркера поражения почечных канальцев) с мочой, что позволяет предположить наличие у препарата благоприятного эффекта в отношении тубулоинтерстициальных повреждений почек у больных СД 2 [86].

И наконец, в исследовании, опубликованном в этом году, Navarro J и соавт. показали наличие аддитивного антипротеинурического эффекта при применении комбинации пентоксифиллина и ингибитора АПФ [87]. В этом рандомизированном исследовании участвовал 61 нормотензивный пациент с СД 2 и остаточной альбуминурией, несмотря на прием на протяжении более года стандартных доз ингибиторов АПФ. Пациенты основной группы (n = 30) получали ингибитор АПФ в сочетании с пентоксифиллином (1200 мг/сут), контрольной (n = 31) - один ингибитор АПФ. Через четыре месяца лечения в основной группе было отмечено существенное снижение альбуминурии с 900 мг/сут до 791 мг/сут (р<0,001), в то время как в контрольной группе уровень альбуминурии достоверно не изменился по сравнению с исходным (920 мг/сут против 900 мг/сут). При этом уровень экскреции альбумина с мочой в основной группе был достоверно (р<0,001) ниже, чем в контрольной. Аддитивный антипротеинурический эффект комбинации пентоксифиллина и ингибитора АПФ не зависел от изменений АД и метаболического контроля, но коррелировал со снижением содержания ФНО-α в моче.

Таким образом, результаты исследований последних лет указывают на важную роль воспаления и, прежде всего, ФНО-α в патогенезе диабетической нефропатии [85, 86, 88-90]. C этой точки зрения применение пентоксифиллина может быть более патогенетически обосновано, чем применение ингибиторов АПФ, что подтверждается результатами небольшого перекрестного исследования (n = 40), в котором пентоксифиллин достоверно (р=0,008) превосходил каптоприл по способности снижать протеинурию у больных СД 2 [91].

Таким образом, исследования последних лет позволяют считать пентоксифиллин очень перспективным препаратом для профилактики и лечения диабетической нефропатии. Для подтверждения его эффективности необходимо проведение крупномасштабных исследований.

Другие эффекты пентоксифиллина при сахарном диабете

В клинических исследованиях и наблюдениях показана способность пентоксифиллина снижать гипергликемию [34, 35, 45]. В частности, в исследовании, включавшем детей (n = 21) c впервые диагностированным инсулинозависимым СД, через 3-12 месяцев лечения пентоксифиллином снижение суточной потребности в инсулине наблюдалось у всех участников, а через 11-14 месяцев пятерым детям удалось полностью отменить инсулин в связи с нормализацией уровня гликозилированного гемоглобина [92].

У пациентов с Necrobiosis lipoidica пентоксифиллин способствовал заживлению кожного изъязвления и обесцвечиванию бляшки [93-96]. В экспериментальных исследованиях показана эффективность препарата при аутоиммунном диабете [97].

Кроме этого, была продемонстрирована способность пентоксифиллина угнетать образование конечных продуктов продвинутого гликирования (advanced glycation end products), кумуляция которых в организме может способствовать развитию хронических осложнений СД, включая атеросклероз, нефропатию, ретинопатию и нейропатию [98], и снижать у больных СД 2 перекисное окисление липидов [99]. Последнее позволяет предположить наличие у препарата профилактического эффекта в отношении сердечно-сосудистых осложнений СД.

Заключение

Таким образом, пентоксифиллин, введенный в медицинскую практику в начале 1970-х гг., в настоящее время переживает ренессанс в разных областях медицины, включая диабетологию. Исследования последних лет позволили не только подтвердить его эффективность и хорошую переносимость по зарегистрированным показаниям (диабетические ангиопатии, ретинопатия, трофические нарушения), но и выявить новые благоприятные фармакологические эффекты, которые в случае подтверждения в крупномасштабных клинических испытаниях могут послужить основанием для расширения показаний к применению пентоксифиллина у больных СД. В частности, очень перспективным направлением представляется использование препарата для профилактики и лечения диабетической протеинурии.

Список использованной литературы

  1. Amos A, McCarty D, Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010. Diabet Med 1997;14(suppl. 5): S1-S5.
  2. Brown LC, Johnson JA, Majumdar SR. Evidence of suboptimal management of cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes mellitus and symptomatic atherosclerosis. CMAJ November 9, 2004; 171 (10). doi:10.1503/cmaj.1031965.
  3. American Heart Association. Heart and Stroke Statistical Update. 2003.
  4. Дедов И.И., Шестакова M.B., Максимова M.A. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». Национальные стандарты оказания помощи больным сахарным диабетом (Методические рекомендации). М.: Медиа Сфера, 2002. 88 с.
  5. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ. 1998;317:703-713.
  6. Donnelly R, Emslie-Smith AM, Gardner ID, Morris AD. ABC of arterial and venous disease: vascular complications of diabetes. N Engl J Med 1992; 326: 381- 6.
  7. Belch JJ, Topol EJ, Agnelli G, Bertrand M, Califf RM, Clement DL, et al. Prevention of Atherothrombotic Disease Network. Critical issues in peripheral arterial disease detection and management: a call to action. Arch Intern Med 2003;163(8):884-92.
  8. National Diabetes Surveillance System (NDSS) [on-line]. Ottawa: Public Health Agency of Canada; 2004. Available: www.ndss.ca (accessed 2004 Aug 25).
  9. Bell ET. Atherosclerotic gangrene of the lower extremities in diabetic and nondiabetic persons. Am J Clin Pathol. 1957 Jul;28(1):27-36.
  10. Hux JE, Ivis F, Flintoff V, Bica A. Diabetes in Ontario: determination of prevalence and incidence using a validated administrative data algorithm. Diabetes Care 2002;25:512-6.
  11. Pecoraro RE, Reiber GE, Burgess EM. Pathways to diabetic limb amputation: basis for prevention. Diabetes Care 1990; 13:513-21.
  12. Diabetes 1996 Vital Statistics. Alexandria, VA: American Diabetes Association, 1996;1-102.
  13. Poitras P, Picard M,et al. Evaluation of gastric emptying function in clinical practice. Digestive Diseases and Sciences. 1997;42:2183-2189.
  14. Malagelada JR. Diabetic gastroparesis. Seminars in Gastrointestinal Disease. 1995;6:181-186.
  15. Хорошинина Л.П, Аръев А.Л. Диабетическая нефропатия и другие поздние осложнения сахарного диабета. Методическое пособие для врачей общей практики. С.-П.: СПбМАПО, 2000.
  16. Feldman HA, Goldstein I, et al. Impotence and its medical and psychological correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol. 1994;151:54-61.
  17. Price DE, Odalley BP, et al. Why are impotent diabetic men not being treated Practical Diabetes. 1991;8:10-11.
  18. Mayfield JA, Reiber GE, Sanders LF, et al. Preventative foot care in people with diabetes. Diabetes Care. 1998;21:2161-77.
  19. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Diabetic neuropathy: the nerve damage of diabetes. Washington,DC: US Dept of Health and Human Services; 1995.
  20. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Feet Can Last a Lifetime: A Health Care Provider's Guide to PreventingDiabetes Foot Problems. Washington, DC: US Dept of Health and Human Services; 1997.
  21. Bloomgarden ZT: Nephropathy and neuropathy. American Diabetes Association Annual Meeting, 1999. Diabetes Care 2000; 23:549-556.
  22. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Fact Sheet: National estimates and general information on diabetes in the United States Centers for Disease Control and Prevention. Atlanta, Ga. Available at: http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/estimates.htm. Accessed February 11, 2003.
  23. US Renal Data System: USRDS 2003 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. Bethesda, MD, National Institute of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2003.
  24. Valmadrid CT, Klein R, Moss SE, Klein BE: The risk of cardiovascular disease mortality associated with microalbuminuria and gross proteinuria in persons with older-onset diabetes mellitus. Arch Intern Med 160:1093-1100, 2000.
  25. Littler CM, Tschen EH. Pentoxifylline for necrobiosis lipoidica diabeticorum. J Am Acad Dermatol 1987;17:314-16.
  26. Popendiker U., Boxay I., Bollmann V. Zum Pharmacologie der neuen peripheren Gefassdilatators, 3,7-dimethyl-(5-oxohexyl)-xantin // Arzneimittel Forschung. 1971. 21. S. 1160-117.
  27. Kramer J.J., Swislocki N.I. Effects of pentoxifylline on membrane protein phosphorylation in erythrocytes // Vascular Medicine. 1983. № 1. P. 159-174.
  28. Dettelbach H.R., Aviado D.M. Clinical pharmacology of pentoxifylline with special reference to its hemorheologic effect for the treatment of intermittent claudication // J. Clin. Pharmacol. 1985. № 25. P. 8-26.
  29. Ehrly A.M. The effect on pentoxifylline on the flow properties of human blood // Current Medical Research and Opinion. 1978. № 5. P. 608-613.
  30. Angelkort B., Maurin N., Boateng K. Influence of pentoxifylline erythrocyte deformability in periphereal occlusive arterial disease // Curr. Med. Res. Opin. 1979. 6. P. 255-261.
  31. Кевра M.K. Исчерпаны ли потенциальные возможности клинического применения пентоксифиллина // БМЖ. 2002. № 1.
  32. Schandene L. et al. Different effects of pentoxifylline on the production of tumor necrosis factor alpha (TNF-α ) and intyerleukin-6 (IL-6) by monocytes and T-cells // Immunology. 1992. 76. P. 30-34.
  33. Zheng H, Crowley JJ, Chan JC, Hoffmann H, Hatherill JR, Ishizaka A, Raffin TA. Attenuation of tumor necrosis factor-induced endothelial cell cytotoxicity and neutrophil chemiluminescence. Am Rev Respir Dis. 1990 Nov;142(5):1073-8.
  34. Samlaska CP, Winfield EA. Pentoxifylline. Am Acad Dermatol. 1994 Apr;30(4):603-21.
  35. Ely H. Pentoxifylline therapy in dermatology. A review of localized hyperviscosity and its effects on the skin. Dermatol Clin. 1988 0ct;6(4):585-608.
  36. Wakefield PE, James WD, Samlaska CP, Meltzer MS. Tumor necrosis factor. J Am Acad Dermatol. 1991 May;24(5 Pt 1):675-85.
  37. Batchelder K, Mayosi BM. Pentoxifylline for heart failure: a systematic review. S Afr Med J. 2005 Mar;95(3):171-5.
  38. Кевра M.K., Дубовик Б.В., Сорока Н.Ф., Чупик В.Н., Кевра Ж.С. Применение пентоксифиллина в терапии ревматоидного артрита. // Актуальные вопросы пенитенциарной медицины. Материалы научной конференции. Мн., 2001. С. 124-126.
  39. Ukraintseva SV, Arbeev KG, Michalsky AI, Yashin AI. Antiaging treatments have been legally prescribed for approximately thirty years. Ann N Y Acad Sci. 2004 Jun;1019:64-9.
  40. American Diabetes Association Peripheral Arterial Disease in People With Diabetes. Diabetes Care 26(12):3333-3341, 2003.
  41. Beckman JA, Creager MA, Libby P: Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA 287:2570-581, 2002.
  42. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ et al. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease. Circulation. 1998; 97:425-8.
  43. McCarty MF. Interleukin-6 as a central mediator of cardiovascular risk associated with chronic inflammation, smoking, diabetes, and visceral obesity: down-regulation with essential fatty acids, ethanol and pentoxifylline. Med Hypotheses. 1999 May;52(5):465-77.
  44. Schneider DL, Sobel BE: Diabetes and thrombosis. In Diabetes and Cardiovascular Disease. Johnstone MT, Veves A, Eds. Totowa, NJ, Humana Press, 2001.
  45. Ward A., Clissopd S.P. Pentoxyfylline. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic efficacy // Drugs. 1987. Vol. 34. P. 50-97.
  46. Manrique RV, Manrique V. Platelet resistance to prostacyclin. Enhancement of the antiaggregatory effect of prostacyclin by pentoxifylline. Angiology. 1987 Feb;38(2 Pt 1):101-8.
  47. Hood S.C., Moher D., Barber G.G. Management of intermittent claudication with pentoxifylline: meta-analysis of randomized controlled trials. Can Med Assoc J 1996;155:1053-9.
  48. Tjon JA, Riemann LE. Treatment of Intermittent Claudication with Pentoxifylline and Cilostazol. Am J Health-Syst Pharm 58(6):485-496, 2001.
  49. Roekaerts F, Deleers L. Trental 400 in the treatment of intermittent claudication: results of long-term, placebo-controlled administration. Angiology. 1984; 35:396 06.
  50. Belcaro G., Nicolaides A.N., Griffin M., De Sanctis M.T., Cesarone M.R., Incandela L., Ippolito E., Pomante P., Geroulakos G., Ramaswami G. Intermittent claudication in diabetics: treatment with exercise and pentoxifylline-a 6-month, controlled, randomized trial. Angiology. 2002: Jan-Feb; 53 Suppl 1: 39-43.
  51. Campbell RK. Clinical update on pentoxifylline therapy for diabetes-induced peripheral vascular disease. Ann Pharmacother.1993;27(9):1099-1105.
  52. Dawson DL, Cutler BS, Hiatt WR, Hobson RW 2nd, Martin JD, Bortey EB, Forbes WP, Strandness DE: A comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication. Am J Med 109: 523-530, 2000.
  53. Lee TM, Su SF, Tsai CH, Lee YT, Wang SS. Differential effects of cilostazol and pentoxifylline on vascular endothelial growth factor in patients with intermittent claudication. Clin Sci (Lond). 2001 Sep;101(3):305-11.
  54. Jull AB, Waters J, Arroll B. Pentoxifylline for treating venous leg ulcers. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1):CD001733.
  55. Ferrari E, Fioravanti M, Patti AL, Viola C, Solerte SB (1987) Effects of long-term treatment (4 years) with pentoxifylline on haemorheological changes and vascular complications in diabetic patients Pharmatherapeutica 5,26-39.
  56. Barbarino C. Pentoxifylline in the treatment of venous leg ulcers. Curr Med Res Opin 1992;12:547-51.
  57. Ramani A, Kundaje GN, Nayak MN. Hemorheologic approach in the treatment of diabetic foot ulcers. Angiology. 1993 Aug;44(8):623-6.
  58. Bell DS. Lower limb problems in diabetic patients. What are the causes What are the remedies Postgrad Med. 1991 Jun;89(8):237-40, 243-4.
  59. Lee Y, Robinson M, Wong N, Chan E, Charles MA. The effect of pentoxifylline on current perception thresholds in patients with diabetic sensory neuropathy. J Diabetes Complications. 1997 Sep-Oct;11(5):274-8.
  60. Flint H, Cotter MA, Cameron NE. Pentoxifylline effects on nerve conduction velocity and blood flow in diabetic rats. Int J Exp Diabetes Res. 2000;1(1):49-58.
  61. Rendell M, Bamisedun O. Skin blood flow and current perception in pentoxifylline-treated diabetic neuropathy. Angiology. 1992 Oct;43(10):843-51.
  62. Kalmansohn RB, Kalmansohn RW, Markham CH, Schiff DL. Treatment of diabetic neuropathy with pentoxifylline: case report. Angiology. 1988 Apr;39(4):371-4.
  63. Allenby KS, Burris JF, Mroczek WJ. Pentoxifylline in the treatment of vascular importance: case reports. Angiology. 1991;42:418-20.
  64. Korenmann S.G., Viosca S.P. Treatment of vasculogenic sexual dysfunction with pentoxifylline // J. Am. Geriatr. Soc. 1993. Vol. 41, N 4. P. 363-366.
  65. Lee Y, Robinson M, Wong N, Chan E, Charles MA. The effect of pentoxifylline on current perception thresholds in patients with diabetic sensory neuropathy. J Diabetes Complications. 1997 Sep-Oct;11(5):274-8.
  66. Cohen SM, Mathews T. Pentoxifylline in the treatment of distal diabetic neuropathy. Angiology. 1991 Sep;42(9):741-6.
  67. McCarty MF. Nitric oxide deficiency, leukocyte activation, and resultant ischemia are crucial to the pathogenesis of diabetic retinopathy/neuropathy-preventive potential of antioxidants, essential fatty acids, chromium, ginkgolides, and pentoxifylline. Med Hypotheses. 1998 May;50(5):435-49.
  68. Schmetterer L, Kemmler D, Breiteneder H, Alschinger C, Koppensteiner R, Lexer F, Fercher AF, Eichler HG, Wolzt M. A randomized, placebo-controlled, double-blind crossover study of the effect of pentoxifylline on ocular fundus pulsations. Am J Ophthalmol. 1996 Feb;121(2):169-76.
  69. Sonkin PL, Sinclair SH, Hatchell DL. The effect of pentoxifylline on retinal capillary blood flow velocity and whole blood viscosity. Am J Ophthalmol. 1993 Jun 15;115(6):775-80.
  70. Poppe E, Grochowski J. [Evaluation of the effectiveness of Pentoxifylline in the treatment of retinal vein thrombosis. Preliminary report]. Klin Oczna. 1991 Sep;93(9):257-8.
  71. De Sanctis MT, Cesarone MR, Belcaro G, Incandela L, Steigerwalt R, Nicolaides AN, Griffin M, Geroulakos G. Treatment of retinal vein thrombosis with pentoxifylline: a controlled, randomized trial. Angiology. 2002 Jan-Feb;53 Suppl 1:S35-8.
  72. Incandela L, Cesarone MR, Belcaro G, Steigerwalt R, De Sanctis MT, Nicolaides AN, Griffin M, Geroulakos G, Ramaswami G. Treatment of vascular retinal disease with pentoxifylline: a controlled, randomized trial. Angiology. 2002 Jan-Feb;53 Suppl 1:S31.
  73. Sebag J, Tang M, Brown S, Sadun AA, Charles MA. Effects of pentoxifylline on choroidal blood flow in nonproliferative diabetic retinopathy. Angiology. 1994 Jun;45(6):429-33.
  74. Sonkin PL, Kelly LW, Sinclair SH, Hatchell DL. Pentoxifylline increases retinal capillary blood flow velocity in patients with diabetes. Arch Ophthalmol. 1993 Dec;111(12):1647-52.
  75. Solerte SB, Ferrari E. Diabetic retinal vascular complications and erythrocyte filtrability; results of a 2-year follow-up study with pentoxifylline. Pharmatherapeutica. 1985;4(6):341-50.
  76. Korzenkova LV, Fedorova NV, Mukha AI. [Treatment of patients with proliferative diabetic retinopathy and serotonin insufficiency]. Vestn Oftalmol. 2003 Mar-Apr;119(2):31-2.
  77. Iwafune Y, Yoshimoto H. Clinical use of pentoxifylline in haemorrhagic disorders of the retina. Pharmatherapeutica. 1980;2(7):429-38.
  78. Lin SL, Chen YM, Chiang WC, Tsai TJ, Chen WY. Pentoxifylline: a potential therapy for chronic kidney disease. Nephrology (Carlton). 2004 Aug;9(4):198-204.
  79. Lin SL, Chiang WC, Chen YM, Lai CF, Tsai TJ, Hsieh BS. The renoprotective potential of pentoxifylline in chronic kidney disease. J Chin Med Assoc. 2005 Mar;68(3):99-105.
  80. Mensah-Brown EP, Stosic Grujicic S, Maksimovic D, Jasima A, Shahin A, Lukic ML. Downregulation of apoptosis in the target tissue prevents low-dose streptozotocin-induced autoimmune diabetes. Mol Immunol. 2002 May;38(12-13):941-6.
  81. Shibasaki T, Nakano H, Ohno I, Ishimoto F, Sakai O. Effect of pentoxifylline on CdCl2-induced nephrotoxicity in the rat. Biol Trace Elem Res. 1994 Jun;41(3):245-51.
  82. Solerte SB, Fioravanti M, Bozzetti A, Schifino N, Patti AL, Fedele P, Viola C, Ferrari E. Pentoxifylline, albumin excretion rate and proteinuria in type I and type II diabetic patients with microproteinuria. Results of a short-term randomized study. Acta Diabetol Lat. 1986 Apr-Jun;23(2):171-7.
  83. Solerte SB, Adamo S, Viola C, Zambianchi E, Ferrari E. [Pentoxifylline and arterial hypertension in diabetes mellitus: long-term results in randomized groups]. Ric Clin Lab. 1985; 15 Suppl 1:515-26.
  84. Guerrero-Romero F, Rodriguez-Moran M, Paniagua-Sierra JR, Garcia-Bulnes G, Salas-Ramirez M, Amato D. Pentoxifylline reduces proteinuria in insulin-dependent and noninsulin-dependent diabetic patients. Clin Nephrol 1995;43:116-12.
  85. Navarro JF, Mora C, Rivero A, et al. Urinary protein excretion and serum tumor necrosis factor in diabetic patients with advanced renal failure: effects of pentoxifylline administration. Am J Kidney Dis 1999;33:458-463.
  86. Navarro JF, Mora C, Muros M, Maca M, Garca J. Effects of pentoxifylline administration on urinary N-acetyl-beta-glucosaminidase excretion in type 2 diabetic patients: a short-term, prospective, randomized study. Kidney Dis. 2003 Aug;42(2):264-70.
  87. Navarro JF, Mora C, Muros M, Garcia J. Additive Antiproteinuric Effect of Pentoxifylline in Patients with Type 2 Diabetes under Angiotensin II Receptor Blockade: A Short-Term, Randomized, Controlled Trial. J Am Soc Nephrol. 2005 Jul;16(7):2119-26
  88. Hasegawa G, Nakano K, Sawada M, et al. Possible role of tumor necrosis factor and interleukin-1 in the development of diabetic nephropathy. Kidney Int 1991;40:1007-1012.
  89. Mora C, Garcia J, Navarro J. Nephropathy in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2000; 342:441-42.
  90. Moriwaki Y, Yamamoto T, Shibutani Y, Aoki E, Tsutsumi Z, Takahashi S, Okamura H, Koga M, Fukuchi M, Hada T. Elevated levels of interleukin-18 and tumor necrosis factor-alpha in serum of patients with type 2 diabetes mellitus: relationship with diabetic nephropathy. Metabolism. 2003 May;52(5):605-8.
  91. Rezvanian H, Amiriyani T, Amini M, Gheravi M, Aminorroaya A, Kachoei A. Effect of pentoxifylline on proteinuria of diabetic nephropathy in comparison with captopril in type II diabetic patients. Iranian Journal of Endocrinology & Metabolism / 226. Vol. 3 No. 3 Autumn 2001.
  92. MacDonald MJ, Shahidi NT, Allen DB, et al. Pentoxifylline in the treatment of children with new-onset type I diabetes mellitus [Letter]. JAMA 1994;271:27-8.
  93. Littler CM, Tschen EH. Pentoxifylline for necrobiosis lipoidica diabeticorum. J Am Acad Dermatol 1987;17:314-16.
  94. Noz KC, Korstanje MJ, Vermeer BJ. Ulcerating necrobiosis lipoidica effectively treated with pentoxifylline. Clin Exp Dermatol 1993;18:78-9.
  95. Espana A, Sanchez-Yus E, Serna MJ et al. Chronic balanitis with palisading granuloma: an atypical genital localization of necrobiosis lipoidica responsive to pentoxifylline. Dermatology 1994;188:222-5.
  96. Basaria S, Braga-Basaria M. Necrobiosis lipoidica diabeticorum: response to pentoxiphylline. J Endocrinol Invest 2003;26:1037-40.
  97. Liang L, Beshay E, Prud'homme GJ. The phosphodiesterase inhibitors pentoxifylline and rolipram prevent diabetes in NOD mice. Diabetes. 1998 Apr;47(4):570-5.
  98. Rahbar S, Natarajan R, Yerneni K, Scott S, Gonzales N, Nadler JL. Evidence that pioglitazone, metformin and pentoxifylline are inhibitors of glycation. Clin Chim Acta. 2000 Nov;301(1-2):65-77.
  99. Radfar M, Larijani B, Hadjibabaie M, Rajabipour B, Mojtahedi A, Abdollahi M. Effects of pentoxifylline on oxidative stress and levels of EGF and NO in blood of diabetic type-2 patients; a randomized, double-blind placebo-controlled clinical trial. Biomed Pharmacother. 2005 May 30.



Март 2013 г.