Пентоксифиллин (Трентал) в лечении хронической дисциркуляторной энцефалопатии

С.В. Моисеев
ММА имени И.М. Сеченова

Цереброваскулярные расстройства относятся к числу основных причин смертности и стойкой утраты трудоспособности. Наиболее тяжелый вариант сосудистого поражения головного мозга – инсульт, распространенность которого в России достигает 2–4 случаев на 100 тыс. населения [1]. Еще чаще встречаются хронические расстройства мозгового кровообращения. Так, в 2003 г. в Москве на учете в городских поликлиниках состояло более 450 тыс. больных с цереброваскулярными заболеваниями, которые были причиной более 330 тыс. дней временной нетрудоспособности, а почти у 13 тыс. человек – основной причиной стойкой утраты трудоспособности. Учитывая постарение населения и высокую распространенность сердечно–сосудистых факторов риска (артериальной гипертонии, дислипидемии, курения, сахарного диабета и др.), можно ожидать дальнейшего увеличения числа больных с нарушениями мозгового кровообращения.

В России хронические расстройства мозгового кровообращения рассматриваются как дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) – прогрессирующее многоочаговое нарушение функций головного мозга, обусловленное недостаточностью его кровообращения [2]. В Международной классификации болезней Х пересмотра термин ДЭ отсутствует. Близкими к нему по смыслу являются закупорка и стеноз церебральных или прецеребральных артерий, не приводящие к инфаркту мозга, другие уточненные поражения сосудов мозга, ишемия мозга (хроническая), транзиторные церебральные ишемические приступы (атаки) и родственные синдромы. Основные причины ДЭ включают в себя артериальную гипертонию, стеноз магистральных артерий головы, расстройства системы гемостаза. Характерно диффузное поражение головного мозга, обусловленное нарушениями кровотока, на фоне которого развиваются эпизоды острой церебральной ишемии в виде транзиторных ишемических атак и инсульта. На основании только клинической картины заболевания сложно дифференцировать острые и хронические расстройства мозгового кровообращения, особенно при наличии бессимптомного инсульта, который не сопровождается характерными клиническими проявлениями.

Клиническая картина и диагноз ДЭ

Клиническая картина ДЭ характеризуется прогрессирующими неврологическими, эмоциональными, когнитивными нарушениями. У большинства пациентов наблюдаются периоды резкого ухудшения состояния, обусловленные эпизодами острой церебральной ишемии. На раннем этапе, как правило, появляются когнитивные нарушения в виде снижения памяти, замедления темпа умственной деятельности, затруднения процессов обобщения понятий, быстрой истощаемости. Наличие очагов поражения в соответствующих отделах коры больших полушарий может сопровождаться нарушением высших мозговых функций (апраксией, агнозией, афазией), хотя функциональный дефицит далеко не всегда соответствует локализации патологических изменений. Эмоциональные нарушения заключаются в развитии апатии, элементов депрессии. У не которых больных имеются диссомнические расстройства – повышенная сонливость, нарушения ритма сон–бодрствование. Именно сочетание эмоциональных и когнитивных нарушений является причиной социальной дезадаптации многих больных с ДЭ. Пирамидные нарушения у пациентов с ДЭ редко достигают выраженности парезов. При обследовании выявляют изменения в рефлекторной сфере – оживление сухожильных и периостальных рефлексов (нередко – асимметричное) с расширением рефлексогенных зон, угнетение поверхностных рефлексов, кистевые и стопные патологические рефлексы. Экстрапирамидные нарушения проявляются олигобрадикинезией, гипомимией, сложностью инициации двигательных актов, трудностью переключения с одного действия на другое. Мышечная ригидность обычно более выражена в нижних конечностях. У некоторых больных наблюдается апраксия ходьбы с замедлением походки, укорочением и неравномерностью шага, неустойчивостью при поворотах. Гиперкинетические расстройства у больных с ДЭ наблюдаются реже. Псевдобульбарный синдром проявляется рефлексами орального автоматизма, в тяжелых случаях – дизартрией, эпизодами насильственного плача, смеха. В рамках вертебрально–базилярной недостаточности отмечаются атаксия (мозжечковая, вестибулярная), интенционный тремор, спонтанный нистагм. Наиболее частыми сенсорными расстройствами являются снижение слуха, ощущения шума в ушах, зрительные расстройства в виде фотопсий или скотом.

Для первой стадии ДЭ характерно преобладание субъективных нарушений в виде эмоциональной неустойчивости, повышенной раздражительности, отмечаются дисмнестические и диссомнические расстройства, снижение умственной работоспособности, при этом очаговый неврологический дефицит отсутствует.

У пациентов со второй стадией ДЭ, помимо астенических расстройств, имеются значительные интеллектуальные и эмоциональные нарушения. Как правило, определяется мелкоочаговая неврологическая симптоматика, позволяющая установить ведущий клинический синдром.

На третьей стадии ДЭ интеллектуально–мнестические нарушения достигают степени деменции, имеется четкая очаговая (или многоочаговая) неврологическая симптоматика. Больные утрачивают трудоспособность, становятся зависимыми от окружающих, зачастую нуждаются в постоянном постороннем уходе.

При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на наличие факторов риска сердечно–сосудистых заболеваний и острых нарушений мозгового кровообращения (транзиторных ишемических атак, инсультов). При наличии субъективных нарушений (головной боли, головокружения, астенических расстройств) и отсутствии объективных симптомов необходимо исключать эмоционально–психические расстройства. Нередко приходится проводить дифференциальный диагноз с токсическими или дисметаболическими (гипер– или гипогликемия, гипотиреоз, интоксикация психотропными препаратами, алкоголем и др.) и структурными (новообразования, хронические субдуральные гематомы) поражениями нервной системы, деменцией несосудистого происхождения, нейродегенеративными заболеваниями. Большую помощь в диагностике ДЭ оказывает магнитно–резонансная томография головного мозга, позволяющая подтвердить наличие постишемических очагов, оценить их количество и локализацию, выраженность изменений перивентрикулярного белого вещества (лейкоареоз), расширение желудочковой системы мозга. Экспери ментально–психологическое обследование дает возможность получить объективную информацию о наличии когнитивных нарушений, их выраженности и характере.

Механизмы действия Трентала

Подходы к лечению и вторичной профилактике хронических расстройств мозгового кровообращения подразумевают максимально полное устранение сердечно–сосудистых факторов риска, включая строгий контроль АД и гликемии крови, применение антиагрегантов и статинов. Кроме того, необходимо назначение препаратов, расширяющих церебральные сосуды, улучшающих состояние микроциркуляции, метаболизм нервной ткани и реологические свойства крови. Одним из таких средств является пентоксифиллин (Трентал) – производное метилксантина. Пентокси филлин ингибирует фосфодиэстеразу 4–го типа и вызывает увеличение содержания циклоАМФ в тромбоцитах и эритроцитах и снижение внутриклеточной концентрации ионов кальция. Препарат улучшает микроциркуляцию за счет увеличения деформируемости эритроцитов, снижения агрегации тромбоцитов и вязкости цельной крови [3]. Благоприятное влияние пентоксифиллина на свойства эритроцитов отличает его от генериков. Кроме того, пентоксифиллин активирует выделение простациклина и уменьшает спазм сосудов. А.В. Муравьев и соавт. [4] инкубировали эритроциты здоровых доноров с пентоксифиллином в течение 15 мин. и регистрировали индекс агрегации, размер агрегатов и скорость агрегатообразования с помощью метода оптической микроскопии. На автоматическом реометре измеряли текучесть суспензий эритроцитов (величину, обратную вязкости) при 6 скоростях сдвига. Пентоксифиллин вызывал статистически достоверное снижение всех трех показателей агрегации эритроцитов и вязкости суспензии. Следует отметить, что в этом исследовании были сопоставлены оригинальный препарат Трентал и три его копии. По влиянию на агрегацию тромбоцитов Трентал достоверно превосходил генерики (снижение показателя на 46 и 20–35% соответственно). Сходные данные были получены и при изучении вязкости суспензии (снижение на 16 и 6–10% соответственно).

В нескольких исследованиях 2–4–недельная терапия пентоксифиллином вызывала улучшение церебрального кровотока [5–7]. В острой пробе внутривенное введение пентоксифиллина в виде болюса также вызывало значительное увеличение церебрального кровотока на 17% [8]. При применении вазодилататоров существует угроза внутримозгового обкрадывания, т.е. ухудшения кровоснабжения пораженных участков головного мозга на фоне увеличения кровотока в других областях. D. Bowton и соавт. [9] изучали влияние пентоксифиллина в дозах 400 и 800 мг на региональный церебральный кровоток (оценивали на основании клиренса 133Xe с помощью 16 датчиков) у 10 пациентов с цереброваскулярной болезнью. В обеих дозах препарат вызывал достоверное увеличение регионального церебрального кровотока. При этом цереброваскулярный ответ на метаболические изменения (РСО₂) существенно не изменился. Полученные данные показали, что пентоксифиллин увеличивает церебральный кровоток, но не вы зывает синдром внутримозгового обкрадывания. В одном исследовании на здоровых добровольцах внутривенное введение пентоксифиллина в дозе 300 мг не оказывало влияние на скорость кровотока по средней мозговой артерии и регионарный мозговой кровоток [10]. Возможно, результаты этого исследования объяснялись тем, что в него включали здоровых добровольцев, в то время как в указанных выше исследованиях принимали участие пациенты с цереброваскулярной болезнью.

В экспериментальных исследованиях, проводившихся в последнее десятилетие, были выявлены новые свойства пентоксифиллина, значительно расширяющие возможности его клинического применения. Так, было установлено, что пентоксифиллин оказывает ингибирующее действие на активность циркулирующих мононуклеаров, нейтрофилов и Т–лимфоцитов, а также снижает синтез провоспалительных цитокинов [11,12]. В опыте in vitro пентоксифиллин подавлял секрецию фактора некроза опухоли–α (ФНО–α), а также образование интерферона–γ и неоптерина, но не влиял на выделение интерферона–α и интерлейкина–1ß [13]. Фактор некроза опухоли–α в настоящее время считают одним из основных провоспалительных цитокинов, а блокаторы этого медиатора (инфликсимаб, этанерцепт и др.) нашли широкое применение в лечении различнных иммуновоспалительных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита, болезни Крона, псориаза, анкилозирующего спондилита. Можно предположить, что противовоспалительные свойства пентоксифиллина определяют его защитное действие на различные ткани, в том числе на головной и спинной мозг в условиях острой ишемии [14,15].

Результаты экспериментальных исследований показывают, что применение пентоксифиллина вызывает целый ряд сложных реакций в мозге. Так, внутрибрюшинное введение крысам препарата в дозе от 50 до 200 мг/кг в течение 6 сут. приводило к достоверному уменьшению выраженности действия глутамата, введенного в токсических дозах [16]. Положительный эффект пентоксифиллина характеризовался улучшением результатов пробы с водным лабиринтом, а также повышением содержания в нейронах гиппокампа цАМФ, концентрация которого резко снижалась при введении глутамата. В опытах на крысах введение пентоксифиллина (40–150 мг/кг) сопровождалось достоверным уменьшением зоны инфаркта мозга [17]. По мнению авторов, указанные эффекты могут быть обусловлены угнетением выработки ФНО–α и тромбоцит–активирующего фактора, которые активно участвуют в развитии воспалительного повреждения тканей при церебральной ишемии. Интересно, что уменьшение экспрессии ФНО–α при введении пентоксифиллина наблюдается не только в условиях экспериментальной ишемии, но и при тяжелой черепно–мозговой травме у крыс [18]. Авторы отметили достоверное снижение концентрации ФНО–α, которое сопровождалось существенным уменьшением степени отека головного мозга. Последний является одной из основных причин смерти больных как с острой церебральной ишемией, так и с травматическим поражением мозга, поэтому способность пентоксифиллина уменьшать выраженность отека имеет важное значение и нуждается в изучении в клинических условиях.

Интересные данные были получены у 39 больных, которым проводилось аорто–коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения (n=39) [19]. Однократное предоперационное введение пентоксифиллина по 5 мг/кг сопровождалось значительным угнетением экспрессии ФНО–α и С–реактивного белка. У пациентов основной группы отмечено более раннее восстановление спонтанного дыхания и достоверное снижение сроков пребывания в реанимационном блоке.

По данным двойного слепого плацебо–контролируемого исследования, у 64 пациентов применение пентоксифиллина в дозе 400 мг/сут. в течение 6 мес. привело не только к уменьшению выраженности воспалительного ответа в виде снижения концентрации ФНО–α и C–реактивного белка, но и увеличению содержания противовоспалительных медиаторов (в частности, интерлейкина–10) [20]. Эти данные представляют большой интерес в свете современных преставлений о взаимосвязи между стенозирующим атеросклерозом и процессами воспаления, эндотелиальной дисфункцией и перспективные для дальнейшего изучения.

Клиническое применение

Пентоксифиллин на протяжении многих лет широко применяется для лечения различных заболеваний сосудистой системы, в частности перемежающейся хромоты у пациентов с поражением сосудов нижних конечностей. Установлена эффективность препарата в лечении венозных язв на нижних конечностях, которые иногда заживают очень медленно. Для лечения венозной недостаточности широко применяют компрессию, однако она возможна не во всех случаях. По данным мета–анализа 11 контролируемых исследований, в которых пентоксифиллин сравнивали с плацебо или отсутствием лечения (±компрессия), применение активного препарата способствовало более быстрому заживлению язв или значительному улучшению (отношение шансов 1,70; 95% доверительный интервал 1,30–2,24) [21]. Более высокая эффективность пентоксифиллина не зависела от проведения компрессии. По мнению авторов мета–анализа, выполненного экспертами Cochrane Collaboration, пентоксифиллин может служить дополнением к компрессии нижних конечностей при лечении венозных язв и эффективен при отсутствии компрессии.

В последние годы представляют интерес новые области применения пентоксифиллина. Например, имеется положительный опыт применения этого препарата при остром алкогольном гепатите [22]. Обсуждается возможность использования пентоксифиллина при лечении диабетической нефропатии [23]. В непродолжительных исследованиях лечение пентоксифиллина приводило к уменьшению протеинурии и микроальбуминурии у больных сахарным диабетом (СД). В сравнительном исследовании пентоксифиллин не уступал каптоприлу по влиянию на микроальбуминурию у больных СД 2–го типа, не страдающих артериальной гипертонией. Полученные данные обосновывают проведение более длительных исследований для изучения эффективности пентоксифиллина в лечении диабетической нефропатии и профилактике развития хронической почечной недостаточности.

Широкое применение пентоксифиллин получил в лечении пациентов с различными формами хронических расстройств мозгового кровообращения (дисциркуляторная энцефалопатия). M. Sha и соавт. провели мета–анализ 20 рандомизированных, контролируемых, двойных слепых исследований у больных с сосудистыми когнитивными расстройствами [24]. Проведенные исследования позволили установить положительный эффект препарата, причем выраженность и достоверность отличий возрастали при использовании более жестких критериев диагностики сосудистой деменции.

С целью уточнения эффективности применения пентоксифиллина у больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения в амбулаторно–поликлинической сети Москвы было проведено исследование 55 больных с последствиями неинвалидизирующего инсульта, которые получали пентоксифиллин– ретард по 1200 мг/сут. [25]. До и после лечения выполняли стандартное комплексное обследование с использованием неврологических и нейропсихологических оценочных шкал и определяли реологические свойства крови. Неврологический статус оценивали с помощью оценочных шкал Бартель и Маттью, краткого опросника оценки психических функциий (MMSE), шкалы депрессии Бека и теста Векслера. Лечение пентоксифиллином привело к улучшению ряда неврологических показателей, в частности было отмечено достоверное повышение показателей MMSE. Улучшение памяти, внимания, других когнитивных функций, особенно у пожилых людей, при лечении пентоксифиллином наблюдали и другие авторы [26]. Наиболее выраженный эффект пентоксифиллина при хронических расстройствах мозгового кровообращения, заключавшийся в замедлении прогрессирования когнитивных нарушений, наблюдался у пациентов с мультиинфарктной деменцией, но не с другими ее типами [27].

В европейском двойном слепом плацебо–контролируемом параллельном многоцентровом исследовании эффективность пентоксифиллина изучалась у 289 больных мультиинфарктной деменцией [28]. Лечение пентоксифиллином по 400 мг 3 раза/сут. или плацебо продолжали в течение 9 мес. Для оценки эффективности терапии применяли различные оценочные шкалы (GBS, SCAG, MMSE и др.). По сравнению с плацебо лечение пентоксифиллином привело к статистически значимому улучшению индекса по шкале GBS (p=0,028). Положительные результаты были получены и по другим шкалам, отражающим интеллектуальную и когнитивную функции.

Рис. 1. Механизмы действия пентоксифиллина при цереброваскулярных заболеваниях

Увеличение церебрального кровотока (при отсутствии синдрома обкрадывания)
	– улучшение микроциркуляции – увеличение деформируемости и снижение агрегации эритроцитов – снижение агрегации тромбоцитов – снижение вязкости цельной крови
Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие
	– подавление активности циркулирующих мононуклеаров, нейтрофилов и Т–лимфоцитов – снижение синтеза провоспалительных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли–α

Заключение

Пентоксифиллин (Трентал) обладает различными механизмами действия, в частности вызывает расширение сосудов, улучшает реологические свойства крови, дает иммуномодулирующий эффект, подавляет экспрессию ФНО–α и других противовоспалительных медиаторов (рис. 1). Благодаря этому пентоксифиллин нашел широкое применение для лечения нарушений периферического кровообращения атеросклеротического генеза (например, перемежающейся хромоты), нарушений кровообращения в сетчатке и сосудистой оболочке глаза, дегенеративных изменений на фоне патологии сосудов внутреннего уха и снижения слуха. В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях подтверждена высокая эффективность препарата для лечения острых и хронических цереброваскулярных расстройств. При этих состояниях пентоксифиллин оказывал благоприятное влияние на нарушения концентрации внимания, когнитивную функцию и память, уменьшал головокружения. Пентоксифиллин характеризуется хорошей переносимостью. Нежелательные явления (сердцебиения, приливы, слабость) обычно нерезко выражены и не требуются прекращения лечения.

Список использованной литературы

1. Гусев Е.И., Скворцова В.И. и др. Эпидемиология инсульта в России. Консилиум медикум, 2003, специальный выпуск, 5–7.
2. Камчатнов П.Р., Радыш Б.Б., Глушков К.С., Чугунов А.В. Хронические цереброваскулярные расстройства – современные подходы к лечению. Русс. мед. журнал, 2008, 16 (5), 358–361.
3. Ward A., Clissold S. Pentoxifylline: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic efficacy. Drugs, 1987, 34, 50–97.
4. Муравьев А.В., Чучканов Ф.А., Тихомирова И.А. и др. Сравнительная гемореологическая эффективность Трентала и его генерических копий. Клин. фармакол. тер., 2005, 14 (5), 32–34.
5. Hartmann A., Tsuda Y. A controlled study on the effect of pentoxifylline and an ergot alkaloid derivative on regional cerebral blood flow in patients with chronic cerebrovascular disease. Angiology, 1988, 39, 449–457.
6. Hartmann A. Cerebral blood flow in patients with cerebrovascular disorders: Study with pentoxifylline. Ric. Clin. Lab., 1981, 2, 243–246.
7. Hartmann A. Effect of pentoxifylline on regional cerebral blood flow in patients with cerebral vascular disorders. Eur. Neurol., 1983, 22 (Suppl.), 108–115.
8. Passero S., Nardini M., Battistini N. Effect of pentoxifylline on cerebral blood flow in patients with chronic cerebrovascular disease. Intern. Med. Res., 1981, 9, 211–214.
9. Bowton D., Stump D., Prough D. et al. Pentoxifylline increases cerebral blood flow in patients with cerebrovascular disease. Stroke, 1989, 20 (12), 1662–1666.
10. Kruuse C., Jacobsen T., Thomsen L. et al. Effects of the non–selective phosphodiesterase inhibitor pentoxifylline on regional cerebral blood flow and large arteries in healthy subjects. Eur. J. Neurol., 2000, 7 (6), 629–638.
11. Samardzic T., Jankovic V., Stosic–Grujicic S. et al. Pentoxifylline inhibits the synthesis and IFN–gamma–inducing activity of IL–18. Clin. Exp. Immunol., 2001, 124, 274–281.
12. Laurat E., Poirier B., Tupin E. et al. In vivo dowregulation of T helper cell 1 immune responses reduces atherogenesis in apolipoprotein E–knockout mice. Circulation, 2001, 104, 197–202.
13. Tilg H., Eibl B., Pichl M. et al. Immune response modulation by pentoxifylline in vitro. Transplantation, 1993, 56 (1), 196–201.
14. Lindsberg P., Grau A. Inflammation and infections as risk factors for ischemic stroke. Stroke, 2003, 34, 2518–2532.
15. Savas S., Delibas N., Savas C. et al. Pentoxifylline reduces biochemical markers of ischemia–reperfusion induced spinal cord injury in rabbits. Spinal Cord, 2002, 40, 224–229.
16. Cunha G., Bezerra P., Saldanha M. et al. Pentoxifylline improves learning and memory in glutamate–lesioned rats. Pharmacol. Biochem. Behav., 2000, 66 (4), 687–694.
17. Eun B., Liu X., Barks J. Pentoxifylline attenuates hypoxic–ischemic brain injury in immature rats. Pediatr. Res., 2000, 47 (1), 73–78.
18. Shohami E., Bass R., Wallach D. Inhibition of tumor necrosis factor alpha (TNFalpha) activity in rat brain is associated with cerebroprotection after closed head injury. J. Cereb. Blood Flow Metab., 1996, 16 (3), 378–384.
19. Heinze H., Rosemann C., Weber C. et al. A single prophylactic dose of pentoxifylline reduces high dependency unit time in cardiac surgery – a prospective randomized and controlled study. Eur. J. Cardiothorac. Surg., 2007, 32 (1), 83–89.
20. Fernandes J., de Oliveira R., Mamoni R. et al. Pentoxifylline reduces pro–inflammatory and increases anti–inflammatory activity in patients with coronary artery disease – a randomized placebo–controlled study. Atherosclerosis, 2008, 196 (1), 434–442.
21. Jull A., Arroll B., Parag V., Waters J. Pentoxifylline for treating venous leg ulcers. Cochrane Database Syst. Rev., 2007, 18 (3):CD001733.
22. Barve A., Khan R., Marsano L. et al. Treatment of alcoholic liver disease. Ann. Hepatol., 2008, 7 (1), 5–15.
23. Rodriguez–Morin M., Guerrero–Romero F. Efficacy of pentoxifylline in the management of microalbuminuria in patients with diabetes. Curr. Diabetes Rev., 2008, 4 (1), 55–62.
24. Sha M., Callahan C. The efficacy of pentoxifylline in the treatment of vascular dementia: a systematic review. Alzheimer Dis. Assoc. Disord., 2003, 17, 46–54.
25. Бойко А.Н., Камчатнов П.Р., Чугунов А.В. и др. Коррекция реологических свойств крови – патогенетический подход к лечению больных с вертебрально–базилярной недостаточностью. Врач, 2005, 6, 45–49.
26. Parnetti L., Ciuffetti G., Senin U. Chronic cerebrovascular disorders: hemorheological and psychobehavioral aspects. Gerontology, 1986, 32, 228–234.
27. Roman G. Perspectives in the treatment of vascular dementia. Drugs Today, 2000, 36, 641–653.
28. European Pentoxifylline Multi–Infarct Dementia Study. Eur. Neurol., 1996, 36 (5), 315–321.