Коррекция гиперфосфатемии при хронической почечной недостаточности: роль севеламера

Hyperphosphatemia correction in chronic kidney disease: role of sevelamer

Е.М. Шилов д.м.н., профессор
заведующий кафедрой нефрологии и гемодиализа ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Обсуждается роль фосфат-байндеров, в частности, севеламера, в лечении нарушений фосфорно-кальциевого обмена при хронической болезни почек.

Ключевые слова: хроническая болезнь почек, сосудистая кальцификация, фосфат-байндеры, севеламер.

Role of phosphate-binders with emphasis on sevelamer in treatment of patients with chronic kidney disease is discussed.

Keywords: chronic kidney disease, vascular calcification, phosphate-binders, sevelamer.

Согласно международным рекомендациям экспертов KDIGO [1], нарушения фосфорно-кальциевого обмена при хронической болезни почек рассматривают как системное заболевание, включающее в себя не только собственно дисметаболизм кальция и фосфатов, связанные с ними изменения в структуре костного скелета и расстройства секреции паратиреоидного гормона (ПТГ), но также и, по существу, генерализованную кальцификацию сосудистой стенки, сопряженную со значительным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений. Во многом именно с гиперфосфатемией связывают заметное ухудшение долгосрочного сердечно-сосудистого прогноза, наблюдаемое у пациентов с хронической болезнью почек - почти половина этих больных, у которых сывороточный уровень фосфатов находится на верхней границе нормы, погибают в течение первых 4 лет.

Феномен сосудистой кальцификации при хронической почечной недостаточности известен очень давно. Сегодня очевидно, что данный феномен начинает формироваться очень рано, по существу, задолго до того, как лабораторные признаки нарушений фосфорно-кальциевого обмена становятся очевидными: в качестве инициального этапа их патогенеза выступают нарушения транспорта фосфат-иона и ионов натрия на уровне сосудистой гладкомышечной клетки, в последующем дополняемые нарастающими отложениями кальция в стенке сосудов [2].

Можно утверждать, что нарушения фосфорно-кальциевого обмена являются серьезной проблемой уже на III стадии хронической болезни почек, когда пациент зачастую еще систематически не наблюдается специалистом-нефрологом [3]. Кальцификация сосудистой стенки при хронической почечной недостаточности имеет ряд четких детерминант, среди которых возраст, продолжительность пребывания на программном гемодиализе, выраженность гиперкальциемии и кальциевой нагрузки, в том числе алиментарной [4]. Установлено, что темп сосудистой кальцификации максимален у пожилых и у больных сахарным диабетом.

Депозиция кальция в сосудистой стенке на ранних стадиях хронической болезни почек представляет собой один из наиболее значимых факторов риска ее дальнейшего прогрессирования. Собственно нарушения минерализации костной ткани, нередко усугубляемые нерациональным применением кальций-содержащих препаратов, назначаемых с целью коррекции гиперфосфатемии, сопряжены с увеличением частоты эпизодов гиперкальциемии, ассоциированной, в свою очередь, с нарастающим кальцинозом коронарных артерий и стенки аорты, особенно выраженной, как уже было сказано, у больных сахарным диабетом [5,6].

В связи с этим одной из первоочередных задач по долгосрочному ведению пациентов с хронической болезнью почек является создание и поддержание "терапевтического коридора" в величинах сывороточной концентрации кальция, фосфатов и фосфорно-кальциевого произведения. Именно поэтому среди имеющихся в распоряжении клинициста терапевтических стратегий в настоящее время существенную роль отводят фосфат-байндерам, среди задач применения которых не только собственно связывание фосфат-иона, но также и предупреждение аккумуляции кальция и других металлов, в частности, алюминия.

Севеламера гидрохлорид (Ренагель) - фосфат-байндер, действующий непосредственно в кишечнике и не абсорбирующийся, не содержащий ни кальция, ни алюминия, стал доступным для применения в реальной клинической практике со второй половины 1990-х годов. В контролируемых клинических исследованиях удалось продемонстрировать эффективность севеламера не только с точки зрения его влияния на лабораторные показатели, характеризующие фосфорно-кальциевый обмен, но также и на состояние костной ткани, темп сосудистой кальцификации и сердечно-сосудистую смертность.

Положительное влияние севеламера на сердечно-сосудистый прогноз показано в нескольких клинических исследований и подтверждено результатами мета-анализа. Так, исследование DCOR (Dialysis Clinical Outcomes Revisited) [7] было посвящено сравнительной оценке влияния севеламера и других фосфат-байндеров на параметры, описывающие заболеваемость и смертность более чем 2000 больных, находящихся на программном гемодиализе. Несмотря на то, что четких различий по эффективности севеламера и других фосфат-байндеров с точки зрения динамики заболеваемости и смертности установить не удалось, в одном из повторных анализов результатов данного исследования было выявлено, что благодаря использованию севеламера уменьшились частота госпитализаций, связанных со всеми возможными причинами, а также продолжительность пребывания пациентов в стационаре [8]. Следует подчеркнуть, что 50% больных, включенных в исследование DCOR, страдали сахарным диабетом и, следовательно, относились к группе, отличающейся максимальным темпом сосудистой кальцификации и наибольшим риском связанных с ней сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, большинство пациентов из исследования DCOR относились к категории лиц пожилого возраста (средний возраст их составил 62 года). В качестве препаратов сравнения были выбраны кальция ацетат (PhosLo) и кальция карбонат (TUMS). Первые результаты исследования не продемонстрировали существенной разницы в достигнутых показателях общей и сердечно-сосудистой смертности. Тем не менее, при сопоставлении группы больных в возрасте >65 лет и более молодой возрастной группы, получавшей кальций-содержащие фосфат-байндеры, было зарегистрировано снижение общей смертности на 23% (р=0,02) у тех пожилых больных, кто получал севеламер. Именно у пациентов в возрасте старше 65 лет было отмечено также и наиболее заметное уменьшение продолжительности пребывания в стационаре, а у тех больных, кто продолжил участие в исследовании в течение более 2 лет, продолжая принимать севеламер, достоверно снизилась также и смертность.

В исследовании RIND (Renagel in New Dialysis Patients) прием ренагеля позволил добиться замедления прогрессирования кальцификации коронарных артерий у пациентов, которым был начат программный гемодиализ, в сопоставлении с теми из них, кто получал кальций-содержащие фосфат-байндеры [9]. Выполненный впоследствии анализ данных, полученных в исследовании RIND [10], показал, что смертность в группе пациентов, рандомизированных к приему севеламера, оказалась несколько ниже. Многофакторный анализ выявил, что использование кальций-содержащих фосфат-байндеров было сопряжено с увеличением вероятности смерти в 3,1 раза. Выраженность кальцификации коронарных артерий была независимым предиктором смерти. Пациенты без кальциноза коронарных артерий (индекс коронарного кальциноза=0) отличались наименьшей смертностью (3,3/100 человеко-лет) по сравнению с теми, у кого индекс коронарного кальциноза составлял от 1 до 400 (7/100 человеко-лет) и превосходил 400 (14,7/100 человеко-лет) (р=0,002). Исходный индекс коронарного кальциноза >400 был ассоциирован с увеличением вероятности смерти в 4,5 раза (р=0,016). A.M. Borzecki et al. (2007) [11] также продемонстрировали, что у пациентов, которым был начат программный гемодиализ, применение севеламера было сопряжено со снижением смертности на 33% по сравнению с теми из них, кто получал фосфат-байндеры, содержавшие кальций.

Мета-анализ 5 клинических исследований [12], включивший 2429 пациентов (2103 из них - из обсуждавшегося ранее исследования DCOR), продемонстрировал снижение риска смерти, достигаемое благодаря примененению севеламера по сравнению с кальций-содержащими фосфат-байндерами. Очевидно, что интерпретация васкулопротективных эффектов севеламера может быть более достоверно при ориентации именно на результаты крупных контролируемых клинических исследований, а не только на опыт отдельных клинических центров, нередко оказывающийся противоречивым в связи с небольшим числом пациентов и относительно непродолжительным их наблюдением. Следует подчеркнуть, что, ориентируясь на принципы доказательной медицины, непосредственные результаты контролируемых клинических исследований всегда более убедительны, чем данные, полученные в ходе их мета-анализа.

Отдельные клинические исследования [13, 14], например, исследование "Treat-to-Goal", а также уже упоминавшееся исследование RIND, указывают, что севеламер замедляет формирование кальциноза коронарных артерий по сравнению с кальций-содержащими фосфатбайндерами. В исследовании CARE-2 (Calcium Acetate Renagel Evaluation) [15], напротив, темп прогрессирования коронарного кальциноза оказался одинаковым у пациентов, получавших севеламер или кальция ацетат, при условии достижения у них контроля над показателями, характеризующими обмен липопротеидов. Вместе с тем, к результатам исследования CARE-2 следует относиться с большой осторожностью: во первых, распределение пациентов по группам не было слепым, в вторых - продолжительность исследования была невелика (12 месяцев) и, очевидно, недостаточна для демонстрации динамики коронарной кальцификации и различий во влиянии на нее фосфат-байндеров. Кроме того, большое число пациентов по разным причинам преждевременно прекращали участие в исследовании CARE-2. Таким образом, от севеламера можно ожидать существенного замедления темпа коронарного кальциноза (очевидно, также и кальциноза других крупных ветвей аорты), но выраженность терапевтического эффекта данного препарата с этой точки зрения нуждается в дальнейшем уточнении в крупных контролируемых клинических исследованиях. Персистирующая гиперфосфатемия может рассматриваться как самостоятельное показание к назначению севеламера, который, по-видимому, далеко не всегда следует противопоставлять кальций-содержащим фосфат-байндерам, а назначать их, в частности, в комбинации.

Ряд клинических исследований был посвящен прямому сравнению севеламера с кальций-содержащими фосфат-байндерами с позиций их влияния на лабораторные параметры, характеризующие фосфорно-кальциевый обмен, и сывороточный уровень ПТГ. Проспективное исследование "Treat-to-Goal" [14], включавшее 200 пациентов, находившихся на программном гемодиализе, рандомизированных к приему севеламера или кальций-содержащих фосфат-байндеров в течение 1 года, показало, что использование севеламера было ассоциировано с меньшей частотой гиперкальциемии (5% против 16% в группе принимавших кальций-содержащие фосфат-байндеры), наименьшей степенью снижения сывороточной концентрации кальция (9,5 против 9,7 мг/дл, соответственно), уменьшением частоты обнаружения низкого сывороточного уровня ПТГ (30% против 57%, соответственно).

Исследование "Treat-to-Goal" также выявило способность севеламера уменьшать сывороточную концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) не менее чем на 15% у больных хронической болезнью почек как на предиализных ее стадиях, так и у получающих заместительную почечную терапию. E. Ferramosca et al. (2005) [16] показали, что при использовании севеламера у гемодиализных больных удается констатировать снижение сывороточного уровня С-реактивного белка, что, в свою очередь, позволяет говорить о плейотропных, в том числе противовоспалительном, эффектах данного фосфат-байндера, являющегося, очевидно, важной составляющей его вакулопротективного действия. Использование севеламера сопряжено также с уменьшением выраженности других метаболических расстройств, неизбежно сопутствующих хронической болезни почек, в частности, гиперурикемии, а также снижением плазменного уровня фетуина А [17].

Продолжают накапливаться результаты клинических исследований, указывающих на положительное влияние севеламера на структуру костной ткани у пациентов с хронической болезнью почек различных стадий. A. Ferreira et al. (2008) [18] выполняли биопсию кости пациентам, находившимся на программном гемодиализе и получавшим в течение 1 года севеламер или кальция карбонат. Благодаря применению севеламера было достигнуто существенные увеличение темпа формирования костной ткани и улучшение ее трабекулярной архитектоники по сравнению с теми, кому был назначен кальция карбонат.

Коррекция нарушений фосфорно-кальциевого обмена представляет собой обязательный компонент долгосрочной стратегии ведения пациентов, страдающих хронической болезнью почек как на более ранних, так и, тем более, на ее IV-V стадиях. Контроль за темпом кальцификации аорты и ее висцеральных ветвей, в частности, коронарных артерий принципиально важен с точки зрения уменьшения риска сердечнососудистых осложнений - лидирующей причины смерти пациентов с хронической почечной недостаточностью. С этой точки зрения фосфат-байндеры могут по праву претендовать на роль одной из важнейших терапевтических стратегий, значение своевременного начала применения которой и рационального выбора конкретного препарата трудно переоценить в плане управления долгосрочным прогнозом пациента с хронической болезнью почек. Севеламер с этой точки зрения может рассматриваться как один из наиболее перспективных, особенно в связи с наличием у него требующими дальнейшей детальной оценки плейотропных свойств. Васкулопротективные эффекты севеламера, безусловно, могут стать аргументами в пользу его максимально широкого применения на соответствующих стадиях хронической болезни почек.

Литература
1. National Kidney Foundation (NKF). K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chroniсkidney disease. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201
2. Moe S, Chen N. Mechanisms of vascular calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 213-216
3. Amann K, Gross ML, London GM, Ritz E. Hyperphosphatemia: a silent killer in patients with renal failure. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 2085-2087
4. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, Metivier F. Arterial stiffness and vacular calcifications in end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 1014-1021
5. Kramer H, Toto R, Peshock R, et al. Association between chronic kidney disease and coronary artery calcification. The Dallas Heart Study. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 507-513
6. Mehrotra A, Budoff M, Christenson P, et al. Determinants of coronary artery calcification in diabetics with andwithout nephropathy. Kidney Int. 2004;66:2022 - 2031
7. Suki WN, Zabaneh R, Cangiano JL, et al. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality in hemodialysis patients. Kidney Int. 2007; 72: 1130-1137
8. St Peter WL, Liu J, Weinhandl E, Fan Q. A comparison of sevelamer and calcium-based phosphate-binders on mortality, hospitalizations and morbidity in hemodialysis: a secondary analysis of the Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) randomized trial using claims data. Am JKidney Dis 2008; 51: 445-454
9. Block GA, Raggi P, Bellasi A, et al. Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis. Kidney Int. 2005; 68: 1815-1824
10.Block GA, Raggi P, Bellasi A, et al. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int. 2007; 71: 438-441
11.Borzecki AM, Lee A, Wang SW, et al. Survival in end-stage renal disease: calcium carbonate vs sevelamer. J Clin Pharmacy & Ther. 2007; 32: 617-624
12.Tonelli M, Wiebe N, Culleton B, et al. Systematic review of the clinical efficacy and safety of sevelamer in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 2856-2866
13.Chertow GM, Burke SK, Raggi P, et al. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int. 2002; 62: 245-252
14.Chertow GM, Dillon M, Burke SK, et al. A randomized trial of sevelamer hydrochloride (RenaGel) with and without supplemental calcium -Strategies for the control of hyperphosphatemia and hyperparathyreoidism in hemodyalisis patients. Clin Nephrol. 1999; 51: 18-26
15.Qunibi W, Moustafa M, Muenz LR, et al. A 1-year randomized trial of calcium acetate versus sevelamer on progression of coronary artery calcification in hemodialysis patients with comparable lipid control: The Calcium Acetate Renagel Evaluation-2 (CARE-2) Study. Am J Kidney Dis 2008; 51: 952-965
16.Ferramosca E, Brucke S, Chasan-Taber S, et al. Potential antiatherogenic and anti-inflammatory prorepties of sevelamer in maintenance hemodialysis patients. Am Heart J 2005; 149: 820-825
17.Ketteler M, Rix M, Fan S et al. Efficacy and tolerability of sevelamer carbonate in hyperphosphatemic patients who have chronic kidney disease and are not on dialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1125-1130
18.Evenepoel P. Control of hyperphosphatemia beyond phosphate. Kidney Int. 2007; 71: 376-379