Ренагель (севеламер): влияние на коронарную кальцификацию у больных с хронической болезнью почек

В.М. Ермоленко, Н.Н. Филатова
Кафедра нефрологии и гемодиализа ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ

В кратком обзоре приводятся сведения о влиянии относительно нового фосфатбиндера – ренагеля (севеламера) на скорость коронарной кальцификации, морбидность и летальность диализных больных.
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, сердечно-сосудистые осложнения, кальцификация коронарных сосудов, фосфатбиндеры, ренагель.

Сердечно-сосудистые осложнения (ССО) – основная причина летальности у больных хронической болезнью почек (ХБП) с различной степенью нарушения почечной функции, включая пациентов на заместительной почечной терапии (ЗПТ), у которых смертность от ССО в зависимости от возраста в 100-500 раз превышает аналогичные показатели в общей популяции.

Наряду с традиционными факторами риска такая частота патологии сердечно-сосудистой системы у пациентов с ХБП обусловлена нарушениями минерального метаболизма (ХБП-МКН), одним из появлений которых является эктопическая кальцификация с отложениями кальция фосфата в стенке сосудов и сердечных клапанов.

По локализации при ХБП выделяют 3 основных типа кальцификации сосудов: интимальную (атеросклеротическую), часто встречающуюся и в популяции, у пожилых, у курильщиков, больных артериальной гипертензией и гиперлипидемией; медиальную, при которой депозиты кальция локализуются в tunica media артерий (склероз Moncklenberg'а), встречающегося преимущественно при ХБП (60% vs 20% в популяции) и кальцифицирующую артериопатию, чреватую развитием обширных кожных некрозов и высокой смертностью.

В отличие от интимальной кальцификация media связана с гладкомышечными клетками сосудов (VSMC), экспрессирующих ряд контрактильных протеинов (α-SM актин, SM-MHC, SM-22α, кальпонин), участвующих в поддержании сосудистого тонуса, но не достигших терминальной дифференциации и способных к дедифференциации, пролиферации и фенотипическим изменениям, преобразующим VSMC в остеобластоподобные, хондроцитоподобные или адипоцитоподобные клетки.

Если при атеросклерозе повреждение VSMC обусловлено отложениями в интиму липидов и хроническим воспалением, то при ХБП изменения VSMC являются следствием минерального дисбаланса и не в последнюю очередь гиперфосфатемии. Фосфор в избытке накапливается в матриксных пузырьках (matrix vesicies) на плазменных мембранах VSMC и при высвобождении вызывает остеобластическую трансформацию VSMC с гиперэкспрессией транскрипционных факторов Runx2 и Sox9 и др., активирующих гены факторов кальцификации – щелочной фосфатазы, костного сиалопротеина (BSP), остеокальцина, а также коллагена II типа. Одновременно снижается продукция локальных и системных ингибиторов кальцификации - фетуина А, матриксного Gla-протеина (MGP), остеопротегерина. Результатом этих событий является ускоренная сосудистая кальцификация, причем этот процесс принципиально не отличается от физиологической оссификации.

Кальцификация интимы у больных с ХБП, как и в популяции, встречается в атеросклеротически измененной аорте, коронарных артериях, почечных артериях, артериях миокарда, клапанах сердца и обуславливает развитие тромботических осложнений, инфаркта миокарда, реноваскулярной гипертензии, заболевания периферических сосудов. Отложения кальция в media и развитие склероза Moncklenberg'а увеличивает жесткость артерий, усугубляет гипертрофию левого желудочка и диастолическую дисфункцию. Нередко оба вида кальцификации, верифицируемые с помощью электронно-пучковой и мультисрезовой томографии, встречаются совместно и повышают риск сердечно-сосудистой морбидности и летальности, в том числе у молодых пациентов на ЗПТ [1, 2, 3].

Эктопическая кальцификация развивается как у больных с вторичным гиперпаратиреозом, так и при адинамическом заболевании скелета [4], однако механизм ее развития различен. При вторичном гиперпаратиреозе кальцификации способствует остеокластическая резорбция кости с избыточным поступлением кальция и фосфата в циркуляцию, в то время как при адинамическом заболевании скелета кальцификация индуцируется нутриционной гиперфосфатемией и неспособностью костной ткани из-за сниженного метаболизма ассимилировать кальций и фосфаты.

Особая роль в развитии МКН и эктопической кальцификации, в том числе коронарных сосудов, принадлежит гиперфосфатемии [5], что диктует необходимость жесткого контроля уровня фосфора в крови больных ХБП с нарушением функции почек.

Применяемый в клинике с 1997 г. фосфатбиндер ренагель (севеламер) представляет собой ионообменную смолу, не содержащую кальция и алюминия, способную абсорбировать фосфаты в обмен на ионы хлора. Последние могут усугублять ацидоз у больных с преддиализной ХПН, приводя к появлению связанных с ацидозом диспептических расстройств и заторможенности, однако применение ренагеля в РФ зарегистрировано только для пациентов на диализе, а возможные нарушения кислотно-щелочного равновесия корригируются при процедуре диализа. В отличие от содержащих кальций фосфатбиндеров (ацетат и карбонат кальция) прием ренагеля не сопровождается повышением содержания кальция в крови, однако конкуренцию фосфатам за места связывания в молекуле ренагеля могут составлять бикарбонат и короткоцепочечные жирные кислоты [6].

Следует иметь в виду, что некоторые препараты могут влиять на гипофосфатемические эффекты ренагеля. Согласно A. Capitanini и соавт. (2005) [7], повышение рН желудочного сока на фоне приема омепразола снижает способность ренагеля корригировать гиперфосфатемию, хотя эти данные немногочисленны и требуют дальнейшего изучения.

Многочисленными исследованиями, выполненными в последние 15 лет, показано, что лечение ренагелем пациентов с ХБП на ЗПТ, наряду с фосфором снижает произведение Ca х Pi в сыворотке, активность щелочной фосфатазы, содержание паратгормона, общего холестерина, холестерина ЛНП, СРБ, конечных продуктов гликирования. На фоне приема ренагеля значимо реже, чем при использовании в качестве фосфатбиндеров ацетата и карбоната кальция, наблюдаются эпизоды гиперкальциемии [8, 9, 10, 11]. Эти обусловленные ренагелем изменения, как полагают, замедляют темпы кальцификации сосудов и, в конечном итоге, снижают риск общей и сердечно-сосудистой морбидности и летальности диализных больных, уменьшают частоту госпитализаций.

Особый интерес с учетом исходов лечения диализом представляют исследования о влиянии ренагеля на кальцификацию коронарных сосудов. Еще в 2002 г. G. Chertow и соавт. [12] показали, что лечение 57 диализных больных ренагелем в дозе 800 мг/сут в течение 52 нед или кальция карбонатом оказывало одинаковый гипофосфатемический эффект (уровень фосфора в сыворотке 5,1 мг/дл), но индуцировало у получавших кальция карбонат более высокую концентрацию кальция в сыворотке (9,7 против 9,5 мг/дл) и частые эпизоды гиперкальцмемии (16% против 5%), а также более глубокое подавление секреции паратгормона и увеличение содержания кальция в коронарных артериях. У больных, лечившихся ренагелем, содержание кальция в коронарных сосудах не изменилось. Аналогичные результаты получены при сравнении ренагеля с кальция ацетатом [13]. G. Block и соавт. (2005) [14], изучая влияние ренагеля на коронарную кальцификацию, скринировали 148 вновь поступающих на гемодиализ больных, 75 из которых в течение 18 мес получали содержащие кальций фосфатбиндеры, а 73 – ренагель. Содержание кальция в коронарных артериях определяли посредством электронно-пучковой томографии и оценивали по шкале Agatston. Конечный результат удалось оценить соответственно у 55 и 54 пациентов. К концу периода наблюдения показатели шкалы увеличились на 127 пунктов у первых и только на 11 пунктов у вторых. Полученные данные, по мнению авторов, свидетельствуют, что в группе севеламера накопление кальция в коронарных артериях происходило в 11 раз медленнее, чем при применении содержащих кальций фосфатбиндеров. По данным M. Izumi и соавт. (2008) замедляется также кальцификация аорты [15].

Замедление кальцификации свойственно не только диализным больным. Применение ренагеля замедляло кальцификацию артерий и у больных с преддиализной ХПН. На фоне 2-летнего применения ренагеля у больных ХБП II ст. степень кальцификации сосудов сердца практически не изменилась, но существенно увеличилась у пациентов на низкофосфатной диете и в меньшей степени у получавших содержащие кальций фосфатбиндеры [16]. Замедление кальцификации коронарных сосудов рассматривается в качестве важнейшей терапевтической задачи, поскольку выраженность кальцификации влияет на выживаемость диализных больных. Из 137 поступивших на гемодиализ пациентов 60 в течение 44 мес получали ренагель и 67 – содержащие кальций фосфатбиндеры. За время наблюдения в первой группе умерло 11 и во второй – 23 человека. Основными предикторами летального исхода являлись степень исходной кальцификации, диабет и возраст. С учетом всех рисков ренагель существенно улучшал выживаемость больных [17].

Замедление кальцификации коронарных под влиянием ренагеля связывают как с контролем гиперфосфатемии, так и с влиянием ренагеля на липидный профиль [18]. При сравнимом уровне холестерина ЛНП различий в скорости прогрессирования коронарной кальцификации в течение года лечения ренагелем (n=100) и кальцием ацетатом (n=103) у больных не выявлено.

Под влиянием ренагеля уменьшается скорость пульсовой волны, что свидетельствует об уменьшении жесткости аорты [19], и, облегчая работу сердца, снижает частоту госпитализаций, в том числе от ССО. По данным A. Collins и соавт. (2000; 2001) [20, 21], у 152 больных на хроническом гемодиализе на фоне 17 мес лечения ренагелем в дозе 5,3 г/сут, уменьшилось содержание в сыворотке общего холестерина (со 175 до 147 мг/дл), холестерина ЛНП (с 107 до 75 мг/дл), триглицеридов (со 164 до 153 мг/дл), повысился уровень холестерина ЛВП (с 36 до 42 мг/дл). Риск госпитализации пациентов, получавших ренагель, составил 46-54% такового по сравнению с больными, лечившихся другими фосфатбиндерами.

Анализу влияния ренагеля на летальность больных с ХБП посвящены как отдельные работы, так и данные мета-анализов. Согласно J. Frazao и T. Adrago (2008) [22], лечение ренагелем в течение 1 г не влияло на метаболизм костной ткани и ее минерализацию, но улучшало архитектуру трабекулярной кости и выживаемость диализных превалентных пациентов и больных старше 65 лет. В ретроспективном исследовании A. Bozzecki и соавт. (2007) [23] 608 диализных пациентов в течение 2 лет для контролирования гиперфосфатемии лечились ренагелем и 708 больных - содержащими кальций фосфатбиндерами. К концу периода наблюдения в первой группе умерло 24% больных и во второй - 30%. Следует однако отметить, что пациенты первой группы были моложе и в меньшей степени обременены сопутствующими заболеваниями (индекс Charlson). W. Suki и соавт. (2007) [24] в течение 20,3 мес и 19,6 мес наблюдали 2103 больных на гемодиализе, получавших ренагель (n=1053) или препараты кальция (n=1050). Выбыли из наблюдения соответственно 502 и 533 пациента. Хотя на выживаемость пациентов сильное влияние оказывал возраст, ренагель снижал летальность от всех причин у больных старше 65 лет. Летальность от ССО в группах оставалась примерно одинаковой. В проспективном рандомизированном исследовании RIND (Renagel in New Dialysis) кальцификация коронарных артерий и летальность пациентов, получавших ренагель, была ниже, чем у больных, лечившихся кальциевыми фосфатбиндерами [17].

В репрезентативном мультицентровом исследовании DCOR (Dialysis Clinical Outcomes Revisited), в котором участвовало более 2000 больных, не выявлено влияния ренагеля в сравнении с кальциевыми фосфатбиндерами на общую и сердечно-сосудистую летальность, морбидность, частоту госпитализаций в связи с ССО, но отмечено значительное снижение частоты госпитализаций по различным причинам и числа дней, проведенных в стационаре [25].

Не выявлено различий во влиянии ренагеля и содержащих кальций фосфатбиндеров на общую и сердечно-сосудистую летальность и частоту костной патологии в мета-анализах M. Tonelli, 2007 [26] и S. Navaneethan, 2009 [27], однако во многих других мета-анализах удалось подтвердить положительное влияние ренагеля на выживаемость.

На основании анализа 8 рандомизированных контролируемых исследований S. Jamal и соавт. (2009) [28] пришли к выводу, что применение ренагеля замедляет кальцификацию коронарных сосудов, но заметно не влияет на общую и сердечно-сосудистую летальность. Уменьшение интенсивности кальцификации коронарных артерий и аорты и снижение летальности на фоне использования ренагеля в сравнении с кальцийсодержащими фосфатбиндерами установлено в мета-анализе, выполненном M. Mason и B. Shepler (2010) [29, 30].

Современное лечение МКН-ХБП нельзя представить без фосфатбиндеров. Ряд исследований продемонстрировали увеличение сердечно-сосудистых рисков у больных, получающих содержащие кальций препараты, хотя этот вопрос требует дальнейшего изучения, и особенно влияние на сердечно-сосудистую и общую смертность. Но уже сейчас можно считать оправданным выявление пациентов высокого риска, связанного с гиперакальциемией, у которых применение фосфатбиндеров, не содержащих кальций, имеет определенные преимущества, что отражено как в международных (КDIGO), так и национальных рекомендациях по МКН-ХБП.

Список литературы:

1. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 2000; 342 (20): 1478-83.
2. London GM, Guérin AP, Marchais SJ et al. Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all-cause and cardiovascular mortality. Nephrol Dial Transplant 2003; 18 (9): 1731-40.
3. Covic A, Kothawala P, Bernal M et al. Systematic review of the evidence underlying the association between mineral metabolism disturbances and risk of all-cause mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular events in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2009; 24 (5): 1506-23.
4. London GM, Marty C, Marchais S et al. Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1943–51.
5. Foley RN, Collins AJ, Herzog CA et al. Serum phosphorus levels associate with coronary atherosclerosis in young adults. J Am Soc Nephrol 2009; 20 (2): 397-404.
6. Wrong O, Harland C. Sevelamer and other anion-exchange resins inthe prevention and treatment of hyperphosphatemia in chronic renal failure. Nephron Physiol 2007; 107: 17–33.
7. Capitanini A, Lupi A, Osteri F et al. Gastric pH, sevelamer hydrochloride and omeprazole. Clin Nephrol 2005; 64 (4): 320-2.
8. Slatopolsky EA, Burke SK, Dillon MA. RenaGel, a nonabsorbed calcium- and aluminum-free phosphate binder, lowers serum phosphorus and parathyroid hormone. The RenaGel Study Group. Kidney Int 1999; 55 (1): 299-307.
9. Bleyer AJ, Burke SK, Dillon MA et al. A comparison of the calcium-free phosphate binder sevelamer hydrochloride with calcium acetate in the treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1999; 33 (4): 694-701.
10. Zhang Q, Li M, Lu Y et al. Meta-analysis comparing sevelamer and calcium-based phosphate binders on cardiovascular calcification in hemodialysis patients. Nephron Clin Pract 2010; 115 (4): c259-67.
11. Kakuta T, Tanaka R, Hyodo T et al. Effect of sevelamer and calcium-based phosphate binders on coronary artery calcification and accumulation of circulating advanced glycation end products in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2011; 57 (3): 422-31.
12. Chertow GM, Burke SK, Raggi P. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int 2002; 62: 245–52.
13. Chertow GM, Raggi P, McCarthy JT et al. The effects of sevelamer and calcium acetate on proxies of atherosclerotic and arteriosclerotic vascular disease in hemodialysis patients. Am J Nephrol 2003; 23 (5): 307-14.
14. Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J. Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis. Kidney Int 2005; 68 (4): 1815-24.
15. Izumi M, Morita S, Nishian Y et al. Switching from calcium carbonate to sevelamer hydrochloride has suppressive effects on the progression of aortic calcification in hemodialysis patients: assessment using plain chest X-ray films. Ren Fail 2008; 30 (10): 952-8.
16. Russo D, Miranda I, Ruocco C et al. The progression of coronary artery calcification in predialysis patients on calcium carbonate or sevelamer. Kidney Int 2007; 72 (10): 1255-61.
17. Block GA, Raggi P, Bellasi A et al. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int 2007; 71: 438–441.
18. Qunibi W, Moustafa M, Muenz LR et al. A 1-year randomized trial of calcium acetate versus sevelamer on progression of coronary artery calcification in hemodialysis patients with comparable lipid control: the Calcium Acetate Renagel Evaluation-2 (CARE-2) study. Am J Kidney Dis 2008; 51 (6): 952-65.
19. Othmane Tel H, Bakonyi G, Egresits J et al. Effect of sevelamer on aortic pulse wave velocity in patients on hemodialysis: a prospective observational study. Hemodial Int 2007; 11 [Suppl 3]: S13-21.
20. Collins AJ, St Peter WL, Dalleska FW et al. Hospitalization risks between Renagel phosphate binder treated and non-Renagel treated patients. Clin Nephrol 2000; 54 (4): 334-41.
21. Collins AJ, St Peter WL, Dalleska FW et al. Vergleich der Hospitalisierungshaufigkeit von mit Renagel oder anderen Phosphatbindern behandelten Patienten. Nieren- und Hochdruckkrankheiten 2001; 30 [Suppl.1]: S36.
22. Frazão JM, Adragão T. Treatment of hyperphosphatemia with sevelamer hydrochloride in dialysis patients: effects on vascular calcification, bone and a close look into the survival data. Kidney Int Suppl 2008; (111): S38-43.
23. Borzecki AM, Lee A, Wang SW et al. Survival in end stage renal disease: calcium carbonate vs. sevelamer. J Clin Pharm Ther 2007; 32 (6): 617-24.
24. Suki WN, Zabaneh R, Cangiano JL et al. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 2007; 72 (9): 1130-7.
25. St Peter WL, Liu J, Weinhandl E, Fan Q. A comparison of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality, hospitalization, and morbidity in hemodialysis: a secondary analysis of the Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) randomized trial using claims data. Am J Kidney Dis 2008; 51 (3): 445-54.
26. Tonelli M, Wiebe N, Culleton B et al. Systematic review of the clinical efficacy and safety of sevelamer in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2007; 22 (10): 2856-66.
27. Navaneethan SD, Palmer SC, Craig JC et al. Benefits and harms of phosphate binders in CKD: a systematic review of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis 2009; 54 (4): 619-37.
28. Jamal SA, Fitchett D, Lok CE et al. The effects of calcium-based versus non-calcium-based phosphate binders on mortality among patients with chronic kidney disease: a meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 2009; 24 (10): 3168-74.
29. Mason MA, Shepler BM. Evaluation of morbidity and mortality data related to cardiovascular calcification from calcium-containing phosphate binder use in patients undergoing hemodialysis. Pharmacotherapy 2010; 30 (7): 741-8.
30. Spaia S. Phosphate binders: Sevelamer in the prevention and treatment of hyperphosphataemia in chronic renal failure. Hippokratia 2011; 15 [Suppl 1]: 22-6.