Опубликовано в журнале:
«ГИНЕКОЛОГИЯ» 5, 2013 ТОМ 15

Влияние цитрата магния на течение беременности при дисплазии соединительной ткани

Н.В.Керимкулова¹, Н.В.Никифорова¹, Н.П.Сонина¹, Л.П.Перетятко², И.Ю.Торшин³, Р.А.Кузнецов², О.А.Громова^1,3
  1ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России;
  ²ФГБУ Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н.Городкова Минздрава России;
  ³РСЦ Института микроэлементов ЮНЕСКО, Москва

Резюме
Магний - один из ключевых элементов, определяющих структурные характеристики и функционирование соединительной ткани. В проведенном исследовании анализируется течение беременности у 58 женщин с дисплазией соединительной ткани на фоне терапии дефицита магния, включающей применение комбинированного препарата (цитратмагния в дозе 300 мг/сут + пиридоксин в дозе 30 мг/сут)у 20 женщин в течение всего срока наблюдения; монотерапии сульфатом магния (внутривенно капельно №10) у 8 женщин; 30 участницам исследования терапевтических мероприятий не проводилось. Проанализировано более 500 клинических, биохимических, морфологических, иммуногистохимических параметров в системе мать - плацента - новорожденный. Полученные результаты свидетельствуют, что применение комбинации цитрата магния и пиридоксина устраняя дефицит магния, существенно улучшает течение беременности и гистологические характеристики плаценты, в то время как применение сульфата магния не способствует компенсации дефицита магния и не снижает риск развития плацентарной недостаточности.
Ключевые слова: дисплазия соединительной ткани, цитрат магния, сульфат магния, пиридоксин, Магне В₆ форте.

Effect of magnesium citrate on pregnancy flow in connective tissue dysplasia cases
NVKerimkulova, NVNikiforova, NPSonina, LPPeretyatko, IYu.Torshin, RAKuznetsov, OAGromova

Summary
Magnesium is one of the key elements determining the structural characteristics and functioning of connective tissue. In this study, pregnancy flow of 58 women with connective tissue dysplasia is analyzed during therapy of magnesium deficiency comprising the use of a combined preparation (magnesium citrate 300 mg/day + pyridoxine 30 mg/day) in 20 women during the whole period of observation; 8 women were treated with magnesium sulfate only (intravenously number 10), and 30 women were not subjected to any therapy at all.
More than 500 clinical, biochemical, morphological, immunohistochemical parameters in the mother - placenta - baby system were assessed. The results indicate that the use of magnesium citrate and pyridoxine combination eliminating magnesium deficiency combination significantly improves the pregnancy course and placenta's histological characteristics whereas the use of magnesium sulfate does not compensate magnesium deficiency and does not reduce the risk of placental insufficiency.
Key words: connective tissue dysplasia, citrate, magnesium sulfate, magnesium,pyridoxine, Magne B₆forte.

Сведения об авторах
Керимкулова Надежда Вячеславовна - канд. мед. наук, доц., зав. каф. акушерства, гинекологии и неонатологии педиатрического фак-та ГБОУ ВПО ИвГМА
Никифорова Надежда Владимировна - асс. каф. акушерства, гинекологии и неонатологии педиатрического фак-та ГБОУ ВПО ИвГМА
Сонина Наталья Павловна - клинический ординатор, каф. акушерства, гинекологии и неонатологии педиатрического фак-та ГБОУ ВПО ИвГМА
Перетятко Любовь Петровна - д-р мед. наук, проф., рук. лаб. патоморфологии и электронной микроскопии, ФГБУИвановский НИИ материнства и детства им. В.Н.Городкова
Торшин Иван Юрьевич - канд. физико-математических наук, ст. науч. сотр. РСЦИнститута микроэлементов ЮНЕСКО
Кузнецов Роман Александрович - канд. мед. наук, мл. науч. сотр. лаб. патоморфологии и электронной микроскопии, ФГБУ Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н.Городкова
Громова Ольга Алексеевна - д-р мед. наук, проф. каф. фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО ИвГМА, зам. дир. по науч. работе.

Состояние соединительной ткани в достаточно существенной степени влияет на течение и исход беременности, так как она образует «опорный каркас» для всех тканей и органов. Являясь сопоставимой по важности с костной системой, соединительная ткань имеет формоопределяющее значение. Нарушение ее метаболизма создает условия для возникновения самых разнообразных заболеваний (дисплазия тазобедренных суставов, пролапсы клапанов сердца, миопия, сколиоз, варикозная болезнь и др.) [1, 2].

Особый интерес представляет дисплазия соединительной ткани (ДСТ) в акушерско-гинекологической практике. С ней могут быть связаны такие осложнения беременности и родов, как угроза прерывания беременности на разных сроках, истмико-цервикальная недостаточность, гестоз, плацентарная недостаточность и хроническая внутриутробная гипоксия плода, преждевременные роды, несвоевременное излитие околоплодных вод, несостоятельность рубца на матке, послеродовые кровотечения [3-7].

Значимость нутрициальной поддержки

В соответствии с современными данными молекулярной фармакологии, структурной биологии, биохимии и доказательной медицины, адекватная нутрициальная поддержка является основой профилактики патологии беременности и рождения здорового ребенка [8]. По данным эпидемиологических исследований, дефицит магния - один из наиболее широко распространенных нутриентных дефицитов среди россиян, что не может не сказаться на качестве протекания беременности. Недостаток магния сопряжен с широким спектром осложнений беременности и родов: повышением тонуса миометрия, преждевременными родами, преэклампсией и эклампсией, артериальной гипертонией беременных, аритмией и мышечными судорогами беременных, избыточной прибавкой массы тела, гестационным диабетом и метаболическим синдромом в послеродовом периоде и др. [3, 6, 9-11].

Таблица 1. Общие клинико-демографические характеристики исследованной группы пациенток (n=50)

Показатель	Значение
Демографические и антропометрические данные
Возраст, лет	27±6
Брак, регистрирован	36
Место жительства, город	37
Рост, см	167±5
Исходная масса тела, кг	65±6
Гинекологический анамнез
Миома матки	3
Эндометриоз	4
Эрозия шейки матки	16
Хронические воспалительные заболевания органов малого таза	6
Спаечный процесс малого таза	1
Кисты яичников	1
Дисменорея	4
Опсоменорея	5
Гиперполименорея	7
Пролапс гениталий	2
Синдром гиперандрогении	9
Кольпит	11
Возраст менархе, лет	13±1
Акушерский анамнез
Ранний самопроизвольный выкидыш	6
Привычное невынашивание	1
Кесарево сечение	2
Клинически узкий таз в анамнезе	1
Первая беременность	10
Первые роды	21

Роль магния

Магний является одним из ключевых элементов, от обеспеченности которым зависят структурные характеристики и функционирование соединительной ткани. Например, дефицит ионов магния приводит к нарушению способности фибробластов продуцировать функционально полноценный коллаген и ускоряет процессы деградации уже синтезированного коллагена. В последнее время нарушению магниевого обмена уделяется большое внимание как существенному фактору развития ДСТ [4, 5, 8, 12].

Исследование

В настоящей работе представлены результаты комплексного исследования группы из беременных c ДСТ и дефицитом магния. (n=58). В ходе исследования одна группа участниц (1-я, n=20) получала комбинированный препарат органического магния и пиридоксина (Магне В₆ форте 3 таблетки в сутки, что соответствует 300 мг/сут Mg²⁺ и 30 мг/сут пиридоксина) в течение всего срока наблюдения. Контрольная группа (2-я, n=30) препарата не получала. Магне В₆ форте был выбран в качестве компаратора, так как это единственный зарегистрированный в России препарат, содержащий оптимальную форму органического магния - цитрат и пиридоксин (витамин B₆). Как известно, цитрат характеризуется рядом существенных преимуществ в использовании перед другими органическими (лактат, оротат), а в особенности перед неорганическими солями магния (оксид магния, сульфат магния, хлорид магния). Так, по нашим данным, цитрат магния обладает самой высокой биоусвояемостью среди органических и неорганических солей магния. Цитрат выступает в качестве центрального субстрата цикла Кребса, а практически полная утилизация цитрата (превращение в углекислый газ и воду) делает его идеальным транспортером магния внутрь клетки. Важно использовать именно комбинацию цитрата магния и пиридоксина, так как последний способствует улучшению биодоступности магния. Для сравнительного анализа в исследование также была включена группа пациенток, которым проводилась терапия сульфатом магния внутривенно капельно №10 (3-я группа, n=8). Для каждой из участниц был собран массив данных, включающий значения 653 параметров клинического течения беременности и состояния новорожденного, в том числе результаты биохимических, гистологических, иммуногистохимических исследований тканей последа.

Материалы и методы

Исследование проведено в процессе диспансерного наблюдения 50 беременных с дефицитом магния при беременности в женских консультациях №3, 4, 5, 6 г. Иваново и при поступлении в акушерский стационар (родильные дома №1 и 4, ФГБУ «НИИ материнства и детства им. В.Н.Городкова»). Беременные наблюдались с I по конец III триместра беременности, в родах и ранний послеродовый период.

Обследование пациенток включало общее клинико-лабораторное обследование; инструментальные методы (УЗИ, допплерометрию, КТГ, ЭКГ, ЭхоКГ). Были использованы такие специальные методы, как определение электролитной композиции сыворотки крови - Mg, Ca, Na, K - автоматизированным способом на биохимическом анализаторе Konelab; определение содержания магния в эритроцитах колориметрическим методом (цветная реакция с титановым желтым); исследование содержания свободного оксипролина в сыворотке крови; морфологическое исследование последов: окраска гематоксилином и эозином, иммуногистохимическое исследование -изучение экспрессии коллагенов III, IV типов и металлопротеиназы-9 в последах. Клинико-демографические характеристики исследованной группы пациенток приведены в табл. 1.

Лабораторная диагностика

Определение уровней магния и других электролитов осуществлялось методом абсорбционной спектрофотометрии на полуавтоматическом фотометре StatFax 1904+ (США).

Определение уровней микроэлементов в тканях плаценты

У всех исследуемых был выполнен многоэлементный анализ и проведено количественное определение 41 химического элемента (мкг/г) на масс-спектрометре с ионизацией в индуктивно связанной плазме VG Plasma Quad PQ2 Turbo (Англия). Анализ образцов проводили методом атомной эмиссионной спектрометрии с индукционно связанной аргоновой плазмой.

Таблица 2. Достоверные влияния цитрата магния на уровни глюкозы, микроэлементов в биосубстратах (плазма, эритроциты, ткань плаценты)

Показатель	1-я группа, Магне В6 форте (n=20)	2-я группа, контроль (n=30)	p
Магний, эритроциты, I триместр	1,41±0,62	1,29±0,46	-
Магний, эритроциты, III триместр	1,30±0,30	1,05±0,29	0,011
Калий, плазма, III триместр	4,45±0,45	4,10±0,37	0,020
Уровни микроэлементов в плаценте, Li	28±14	18±8	0,026
Уровни микроэлементов в плаценте, Zn	4,30±1,95	6,05±3,53	0,056
Уровни микроэлементов в плаценте, Sr	524±113	616±115	0,023
Глюкоза, плазма, I триместр	4,03±0,39	3,98±0,55	0,082
Глюкоза, плазма, III триместр	3,84±0,29	4,20±0,76	0,027

Методы анализа данных

Для стандартной статистической обработки результатов исследования использовались методы математической статистики, включающие расчет числовых характеристик случайных величин, проверку статистических гипотез с использованием параметрических и непараметрических критериев, корреляционного и дисперсионного анализа. Сравнение прогнозируемых и наблюдаемых частот встречаемости исследуемых признаков проводилось с помощью критерия с2, T-критерия Вилкоксона-Манна-Уитни и теста Стьюдента. Для статистической обработки материала использовались прикладная программа Statistica 6.0 и электронные таблицы Microsoft Excel. Помимо стандартных методов, в ходе анализа данных были использованы новые математические подходы для установления интервалов информативных значений численных параметров, нахождение метрических сгущений в пространстве параметров биомедицинского исследования и построения метрических карт [15-17].

Результаты и их обсуждение

Полученные результаты указали на то, что использование цитрата магния в комбинации с пиридоксином у пациенток с ДСТ в течение всего срока беременности перспективно с точки зрения эффективности и безопасности. Прием препарата способствовал достоверному накоплению магния в эритроцитах к III триместру, снижал число пациенток с дефицитом магния (судя по уровням магния в эритроцитах, плазме крови и волосах), улучшал исходы беременности и, важно отметить, приводил к существенному улучшению морфологических и иммуногистохимических показателей состояния плаценты.

Рис. 1. Уровни глюкозы в крови у принимавших комбинированный
препарат цитрата магния и пиридоксина в сравнении с контролем
по триместрам беременности.

Таблица 3. Достоверные отличия анамнестических показателей группы принимавших препарат органического магния и контрольной группы на день «0»*

Признак	1-я группа, Магне В6 форте (n=20)	2-я группа, контроль (n=30)	р
Миома матки	3	0	0,041
Гиперполименорея	1	6	0,036
Первая беременность	2	8	0,039
Вальгусная деформация нижних конечностей	3	0	0,041
Сколиоз	2	0	0,081
Сколиотическая осанка	4	11	0,053
Варикозная болезнь нижних конечностей	4	1	0,057
Неполная блокада правой ножки пучка Гиса	0	4	0,021

  *Для каждой группы указаны числа пациентов с выявленным признаком.

Таблица 4. Прием органического магния и исходы беременности

Показатель	1-я группа, Магне В6 форте (n=20)	2-я группа, контроль (n=30)	p
Новорожденный: обвитие пуповины, тугое однократное вокруг шеи	0	4	0,021
Новорожденный: нарушения периода адаптации	7	16	0,039
Масса плаценты, г	578±101	630±130	0,065
Краевое прикрепление пуповины	0	3	0,041

Таблица 5. Влияние приема комбинированного препарата (цитрат магния и пиридоксин) на гистологические показатели плаценты*

Показатель	1-я группа, Магне В6 форте (n=20)	2-я группа, контроль (n=30)	p
Фибриноидный некроз базальной пластинки	9	18	0,053
Очаговая пролиферация цитотрофобластов	3	9	0,064
Очаговая лимфоцитарная инфильтрация	0	6	0,005
Виллузит	1	6	0,036
Псевдоинфаркты	4	11	0,053
Тромбоз венозного синуса	4	11	0,053
Отек стенки вены пуповины	9	5	0,032
Дилатация вен пуповины	7	4	0,067
ММП-9, эндотелий вен стволовых ворсин	114±47	140±43	0,055
Толщина субэндотелиальных волокнистых структур коллагена III (вены стволовых ворсин), мкм	4,58±0,98	4,12±0,75	0,060

  *Указано число пациентов с выявленным признаком или среднее значение признака у пациентов в соответствующей группе.

Таблица 6. Клинические различия между группами беременных, принимавших цитрат магния с пиридоксином и прошедших процедуру внутривенного вливания сульфата магния

Параметр	1-я группа, Магне В6 форте (n=20)	3-я группа, сульфат магния (n=8)	p
Анамнестические показатели
Кариес	2	6	0,038
Синдром вегетативной дистонии по гипотоническому типу	9	7	0,0001
Варикозная болезнь вен нижних конечностей	4	5	0,057
Течение и исходы беременности
Угроза прерывания, I триместр	8	8	4,9х10-5
Угрожающие преждевременные роды	5	8	0,00018
Плацентарная недостаточность	10	7	0,004
Масса новорожденного, г	3310±312	3800±287	0,015
Массо-ростовой коэффициент, г/см	64±5	72±3	0,006

Так, исследование уровней магния и других элементов в разных биосубстратах (ткани плаценты, волосы, кровь) указало на ряд положительных сдвигов в элементном профиле пациенток, принимавших цитрат магния с пиридоксином (табл. 2). К данным изменениям относятся прежде всего достоверные повышения уровней магния в эритроцитах к III триместру беременности (случай - 1,30±0,30 ммоль/л; контроль -1,05±0,29 ммоль/л, р=0,011). Отметим, что без приема комбинации цитрата магния с пиридоксином у пациенток отмечена выраженная отрицательная динамика уровней магния от I к III триместру (контроль, I триместр - 1,29±0,45 ммоль/л; III триместр -1,05±0,29 ммоль/л,р=0,032).

Интересно отметить, что прием цитрата магния с пиридоксином способствовал нормализации уровней калия в плазме крови: 1-я группа (Магне В6 форте) -4,45±0,45 ммоль/л; 2-я группа (контроль) -4,10±0,37 ммоль/л, р=0,020. Действительно, калийсберегающие свойства магния хорошо известны в фармакологии [13, 14].

Прием цитрата магния повышал уровни лития (р=0,026) и цинка (р=0,056) в плаценте. По данным фундаментальных и клинических исследований, литий обладает отчетливым нейротрофическим эффектом, способствуя, в частности, синтезу важного нейротрофического фактора BDNF и сокращению площади ишемического очага [12]. Цинк является фактором роста нервной и других тканей (прежде всего через участие в белках - регуляторах экспрессии генов, известных как цинковые пальцы), профилактирует пороки развития плода и обладает иммуномодулирующими свойствами [8].

Важно отметить, что прием цитрата магния с пиридоксином способствовал нормализации уровня глюкозы в плазме крови (см. табл. 2, рис. 1): в контрольной группе уровни глюкозы крови повышались от I к III триместру (от 3,98±0,55 до 4,20±0,76), а в группе принимавших препарат магния прогредиентно снижались (от 4,03±0,39 до 3,84±0,29), достигая статистически достоверного различия к III триместру (р=0,027). Нормализация уровней глюкозы имеет важнейшее значение для снижения риска инсулинорезистентности, гестационного диабета и преэклампсии.

Таблица 7. Достоверные различия в содержании элементов в биосубстратах при приеме внутрь препарата цитрата магния в комбинации с пиридоксином и после процедур внутривенного вливания сульфата магния

Показатель	1-я группа, Магне В6 форте (n=20)	3-я группа, сульфат магния (n=8)	p
Магний, волосы, III триместр	317±302	104±49	0,0386
Магний, эритроциты, I триместр	1,40±0,62	1,63±0,03	0,0769
Магний, эритроциты, III триместр	1,29±0,29	0,99±0,18	0,0367
Магний, плазма, I триместр	0,94±0,12	0,90±0,07	-
Магний, плазма, III триместр	0,83±0,10	0,67±0,06	0,0066
Магний в плазме, III триместр, <0,75 ммоль/л*	n=4	n=7	0,0506
Хлор, плацента	7956±4277	13374±5555	0,0723
Медь, плацента	3,15±2,72	1,68±0,39	0,0412
Стронций, плацента	524±113	778±249	0,0550
Кадмий, плацента	0,15±0,04	0,19±0,01	0,0106

  *Показатель уровня <0,75 ммоль/л - состояние выраженной гипомагнеземии, норма магния в плазме крови - 0,81-1,15 ммоль/л.

Рис. 2. Прием цитрата магния в комбинации с пиридоксином (Магне B₆ форте)
в течение I и II триместра предупреждает развитие выраженного дефицита
магния в III триместре.

Прием цитрата магния и исходы беременности

На момент начала исследования 1 и 2-я группы отличались по ряду анамнестических параметров (табл. 3), что указывает на разницу в отягощенности групп пациентов с разной патологией. В группе принимавших цитрат магния было отмечено преобладание миомы матки, вальгусной деформации нижних конечностей, сколиоза, варикозной болезни вен нижних конечностей и плацентарной недостаточности, а в контрольной группе - преобладание гиперполименореи и сколиотической осанки. В контрольной группе также был более высок процент пациенток с первой беременностью (р=0,04).

Необходимо отметить, что масса плаценты родильниц 1-й группы была меньше (578±101 г), чем во 2-й группе (630±130 г; р=0,0б5), табл. 4. Пероральный прием цитрата магния с пиридоксином приводил к снижению числа случаев нарушения адаптации новорожденных (р=0,039). В данной группе не отмечалось ни одного случая обвития пуповины вокруг шеи новорожденного (р=0,021) и краевого прикрепления пуповины (р=0,041). Вероятно, применение цитрата магния с пиридоксином способствовало снижению активности матриксных металлопротеиназ (ММП), снижению деградации коллагенов III, IV типов, укреплению соединительной ткани, профилактике плацентарной недостаточности и улучшению состояния новорожденного.

Прием органического магния и показатели гистологии плаценты/пуповины

Прием цитрата магния и пиридоксина способствовал существенному улучшению морфологических и иммуногистохимических показателей состояния тканей плаценты (табл. 5). Следует отметить, что имеет место достоверное снижение патологических процессов в плаценте (фибриноидный некроз базальной пластинки, очаговая пролиферация цитотрофобластов, виллузит, псевдоинфаркты, тромбоз венозного синуса, недостаточная вазодилатация).

При приеме цитрата магния с пиридоксином следует особо отметить положительную динамику уровней коллагеназы ММП-9 и толщину коллагеновых структур, установленные посредством иммуногистохимических исследований. Как известно, коллагеназы способствуют деградации коллагеновых нитей внеклеточного матрикса. В эксперименте магний снижал коллагеназную активность (в частности, активность коллагеназ ММП-2 и ММП-9) [8, 12]. В настоящем исследовании в группе женщин, принимавших комбинацию цитрата магния и пиридоксина, было отмечено достоверное снижение уровней коллагеназы ММП-9, сопровождавшееся достоверным увеличением толщины субэндотелиальных волокнистых структур коллагена III (см. табл. 5).

Таблица 8. Гистологические и биохимические отличия эффектов внутривенных вливаний сульфата магния и перорального приема цитрата магния в комбинации с пиридоксином

Показатель	1-я группа, Магне В6 форте (n=20)	3-я группа, сульфат магния (n=8)	p
Гистология плаценты
Плацента, центральная зона, склероз стромы	10	8	0,0003
Гиповаскуляризация терминальных ворсин	12	7	0,0022
Фибриноидный некроз базальной пластинки	11	7	0,0009
Образование синцитиальных почек	10	8	0,0003
Иммуногистохимия
ММП-9 пуповины, вена, миоциты	104±25	126±12	0,0153
ММП-9 пуповины, строма	1,13±0,45	1,66±0,29	0,0272
ММП-9 плаценты, трофобласт терминальных ворсин	186±54	230±26	0,0403
Коллаген IV, пуповина, толщина базальной мембраны эндотелия артерий, мкм	16±3	14±2,2	0,0940
Коллаген IV, пуповина, толщина базальной мембраны эндотелия вен, мкм	11±4	7,9±1,7	0,0116
Пуповина, толщина субэндотелиальных волокнистых структур коллагена III артерий, мкм	6,5±2,1	4,75±0,37	0,0030
Пуповина, толщина субэндотелиальных волокнистых структур коллагена III вен, мкм	6,3±1,6	4,6±0,3	0,0013
Пуповина, толщина субэндотелиальных волокнистых структур коллагена III вен стволовых ворсин, мкм	4,5±0,9	3,6±0,3	0,0075

Рис. 3. Репрезентативный снимок плацент пациенток, получавших Магне В₆ форте (1-я группа):
а - пациентка М. Вариант нормального развития ворсин. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100;
б - вариант диссоциированного развития ворсин плаценты пациентки А. (контроль),
отмечается формирование синцитиальных почек. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100.

Рис. 4. Репрезентативный снимок гистологического среза плаценты пациентки Р.,
получавшей сульфат магния внутривенно (3-я группа).
Вариант диссоциированного развития ворсин.
Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100.

Сравнительный анализ

Сравнительный анализ эффектов перорального приема комбинации цитрата магния с пиридоксином и внутривенного введения раствора сульфата магния указал на выраженное позитивное воздействие цитрата магния с пиридоксином на структуру тканей плаценты. Показанием для назначения сульфата магния внутривенно капельно являлась угроза прерывания беременности в I триместре (3-я группа, n=8). В данной группе у пациенток отмечались: синдром вегетативной дистонии, варикозная болезнь, кариес и плацентарная недостаточность (табл. 6).

Введение сульфата магния внутривенно является общепризнанной и подтвержденной данными доказательной медицины мерой оказания неотложной медицинской помощи [13]. Однако внутривенное введение сульфата магния не восполняет его хронический дефицит.

Метаанализ 7 исследований показал, что прием органических солей магния (цитрата, лактата, глюконата или аспартата магния) с ранних сроков беременности приводит к снижению риска преждевременных родов на 37%, а риска кровотечения в родах - на 62% [19]. Снижение риска кровотечений в родах в доказательной медицине отмечено именно при использовании нутрициологической коррекции органическими солями магния; при применении сернокислой магнезии этот эффект не наблюдается [19, 20]. Сернокислая магнезия является «золотым стандартом» лечения преэклампсии и эклампсии. При внутривенном назначении сульфата магния в дозах, исчисляемых граммами, концентрации магния в плазме на какой-то период достигают высоких нефизиологических (фармакологических) уровней - 2-3,5 ммоль/л и более (при норме в 0,85-1,3 ммоль/л). В зависимости от дозы введения сульфат магния вызывает снижение глубоких сухожильных рефлексов (2-3,5 ммоль/л), затем, при концентрации магния в плазме крови 2,5-5 ммоль/л, отмечается удлинение интервала PQ и расширение комплекса QRS на ЭКГ; при уровне 4-5 ммоль/л наблюдается утрата глубоких сухожильных рефлексов. При концентрации 5-6,5 ммоль/л отмечается угнетение дыхательного центра беременной; у плода угнетение мозга отмечается на более низких цифрах магния в плазме (2,7-4 ммоль/л) [21-23]. При быстром введении концентрация магния может достигать и более высоких значений, чем 5 ммоль/л. Тогда, при достижении концентрации в 7,5 ммоль/л, отмечается нарушение проводимости сердца, а при достижении уровней 7,5-12,5 ммоль/л - остановка сердца.

При лечении преэклампсии и эклампсии введение даже «обычных» доз сульфата магния, при которых достигается «терапевтическое окно» в 2-3,5 ммоль/л, у некоторых женщин отмечаются не только атония матки, но и побочные эффекты. При этих концентрациях магния последовательно развивается слабый седативный, снотворный и центральный наркотический эффект магния (появляются так называемая смазанная речь, общая заторможенность, диплопия и т.д.); понижается возбудимость дыхательного центра вплоть до его паралича [23, 24].

Нахождение беременной и плода в таком диапазоне концентраций магния даже в течение короткого времени чрезвычайно опасно прежде всего для мозга плода. Неслучайно, выполняя инфузию сульфата магния, врач обязан контролировать у беременной пульс (брадикардия - ранний признак гипермагнеземии), частоту дыхания и оценивать сухожильные рефлексы. Во время процедуры многие женщины жалуются на внезапный прилив крови к лицу, профузный пот, полиурию, головную боль, снижение артериального давления, тошноту одышку, рвоту, слабость. Внутривенное введение сульфата магния является мерой неотложной помощи, требующей тщательного контроля уровней магния в крови во избежание таких осложнений, как гипорефлексия, брадикардия, угнетение дыхательного центра и, наконец, остановки сердца [23]. Совершенно очевидно, что такая мера «коррекции» магниевого дефицита не заменяет диетарной коррекции дефицита магния у женщин, страдающих хронической, годами развивающейся патологией, а именно дефицитом соединительной ткани. Пациентки, испытывающие обычный диетарный дефицит магния и как следствие - те или иные клинические признаки недостаточности магния, должны, согласно нормам потребления микронутриентов, получать пищевую поддержку и целевые препараты магния с тем, чтобы в сумме обеспечить поступление магния в количестве 450 мг/сут [25].

Поэтому представляет интерес сравнительный анализ эффектов регулярного перорального приема препарата цитрата магния в комбинации с пиридоксином (1-я группа) и парентерального внутривенного введения раствора неорганической соли магния - сульфата магния (3-я группа) как средств лечения ряда неотложных состояний при беременности.

Сравнительный анализ показал:

1. Пероральное применение цитрата магния в комбинации с пиридоксином способствует более эффективной компенсации дефицита магния в организме. Такой показатель долговременной обеспеченности магнием, как содержание его в волосах, был достоверно выше в группе пациенток, принимавших Магне В₆ форте (1-я группа -317±302 мкг/кг, 3-я группа - 104±49 мкг/кг, р<0,04); табл. 7, рис. 2. К III триместру уровни магния в эритроцитах и плазме крови были достоверно ниже при использовании сульфата магния (р<0,04), а процент пациенток с выраженным дефицитом магния (<0,75 ммоль/л при норме 0,851,15 ммоль/л) был достоверно выше (р=0,0506). Кроме того, прием цитрата магния в сочетании с пиридоксином способствовал, по всей видимости, более интенсивному выведению из организма токсического кадмия (р<0,011) - известно, что он является одним из токсикантов табачного дыма.
2. При использовании сульфата магния плацентарная недостаточность в III триместре встречалась достоверно чаще (см. табл. 6), а масса и массо-ростовой коэффициент новорожденного были достоверно выше. Более высокая масса новорожденного обусловлена, вероятно, дефицитом магния и как следствие - нарушениями метаболизма глюкозы, что невозможно устранить путем внутривенного введения сульфата магния. Данное предположение имеет особый вес, если принять во внимание обсуждавшийся выше факт - сульфат магния не способствует компенсации дефицита магния в тканях организма. Как известно, магниевый дефицит является фактором риска развития инсулинорезистентности и глюкозотолерантности [6, 8, 12].
3. Следует отметить, что при внутривенном пути введения сульфата магния достоверно чаще встречались патологические изменения плаценты (табл. 8). Так, прием цитрата магния в течение всего срока беременности способствует снижению риска склероза стромы (р=0,0003) и гиповаскуляризации плаценты (р=0,002); рис. 3, инициирует компенсаторные процессы (р=0,0003) и увеличивает уровни магния в эритроцитах и в волосах. В то же время внутривенное введение сульфата магния не способствует компенсации дефицита магния и повышает частоту случаев фибриноидного некроза базальной пластинки (р=0,0009), увеличивает активность коллагендеградирующей коллагеназы-9 (р=0,015) и достоверно снижает толщину структур коллагена III и IV в плаценте (р<0,01); рис. 4.

Заключение

Таким образом, пероральный прием препарата цитрата магния и пиридоксина, принимаемого в течение всей беременности курсами, компенсирует дефицит магния, способствует накоплению магния в эритроцитах и калия в плазме крови, уменьшает частоту осложнений периода адаптации у новорожденного, снижает риск обвития пуповины вокруг шеи, существенно улучшает гистологические показатели состояния плаценты. Кроме того, цитрат магния и пиридоксин в сравнении с внутривенным введением сульфата магния способствует снижению риска склероза стромы, гиповаскуляризации плаценты, инициирует компенсаторные процессы и увеличивает уровни магния в эритроцитах и волосах (долговременные маркеры магниевого статуса). В то же время внутривенное введение сульфата магния не способствует компенсации дефицита магния и не снижает риска развития плацентарной недостаточности.

Литература

1. Нечаева Г.И.Дисплазия соединительной ткани: основные клинические синдромы, формулировка диагноза, лечение. Под ред. Г.И.Нечаевой, В.М.Яковлева, В.П.Конева и др.Лечащий врач. 2008; 2:22-8.
2. Кадурина Т.И. Дисплазия соединительной ткани. Под ред. Т.И.Кадуриной, В.Н.Горбуновой. СПб.: Элби, 2009.
3. Клеменов А.В., Алексеева О.П., Востокова А.А. и др. Особенности течения беременности у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани. Проблемы репродукции. 2005; 3: 85-8.
4. Торшин И.Ю., Громова О.А. Дисплазия соединительной ткани, клеточная биология и молекулярные механизмы воздействия магния. Рос. мед. журн. 2008; 16 (4): 228.
5. Громова О.А., Торшин И.Ю., Сухих Г.Т., Рудаков К.В. Молекулярные механизмы регуляции магнием плацентарных белков. Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2008; 6:9-17
6. Серов В.Н., Керимкулова Н.В., Торшин И.Ю., Громова ОА. Зарубежный и российский опыт применения магния в акушерстве и гинекологии с позиций доказательной медицины. Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. 2012; 4: 62-72.
7. Блинов ДВ. Современные подходы к патогенезу и прогнозированию исходов гипоксически-ишемического поражения ЦНС в перинатальном периоде. Акуш, гинекол. ирепрод. 2012; 3:34-8.
8. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамины и минералы - между Сциллой и Харибдой. М.: Изд-во МЦНМО, 2013.
9. Громова О А., Серов ВН, Керимкулова НВ. и др. Мировой опыт использования пиридоксина: экспериментальная и клиническая база применения в акушерско-гинекологической практике. Гинекология. 2013; 1: 85-92.
10. Вайчене-Магистрис Н. Острые симптоматические судорожные приступы. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2011; 4:42-4
11. Власов П.Н. Беременность при эпилепсии, проблемы и перспективы. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2011; 4:45-6.
12. Торшин И.Ю., Громова О.А.. 25 мгновений молекулярной фармакологии.Иваново: А-Гриф, 2012.
13. Макаров И.О., Боровкова Е.И. Возможности применения сульфата магния в качестве нейропротектора при развитии преждевременных родов. Акуш., гинекол.. и репрод. 2013; 1:41 -4.
14. Громова О.А., Кудрин А.В. Нейрохимия микроэлементов. М.: Алев, 2001.
15. Громова О.А., Калачева А.Г., Торшин И.Ю. и др. Калийсберегающие свойства магния. Кардиология. 2013; 10: 77-87
16. Березина В.В., Рудаков К.В. О моделях алгоритмов распознавания для решения одной задачи медицинского прогнозирования. Кибернетика. 1983; 4: 1169.
17. Журавлев Ю.М., Рудаков К.В., Торшин И.Ю. Алгебраические критерии локальной разрешимости и регулярности как инструмент исследования морфологии аминокислотных последовательностей. ТрудыМФТИ. 2011; 3 (4): 67-76.
18. Журавлев Ю.И., Назаренко Г.И., Рязанов В.В., Клейменова Е.Б. Новый метод анализа риска развития ишемической болезни сердца на основании геномных и компьютерных технологий. Кардиология. 2011; 2: 19-25
19. Makrides M, Crowther CA. Magnesium supplementation in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2001; 4: CD000937.
20. Джобава ЭМ, Некрасова КР., Артизанова ДП. и др. Дисфункция эндотелия и система гемостаза в группах риска по развитию акушерской патологии. Системный подход к диагностике и терапии. Акуш., гинекол.. и репрод. 2013; 1:45-53
21. Torshin IY, Gromova OA. Magnesium and pyridoxine: fundamental studies and clinical practice. NY: Nova Science, 2011.
22. Видаль - справочник: Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис, 2013; с. 1488.
23. Дадак К Дефицит магния в акушерстве и гинекологии. Акуш., гинекол.. и репрод. 2013; 2: 6-14
24. Долина О.А. Анестезиология и реаниматология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.
25. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. МР 2.3.1.2432-08, 2008.

RU.MGP.14.06.73

---

Август 2014 г.