Магнезиальная терапия в акушерстве:
приоритет доказательств и дифференцированного подхода к выбору препарата магния

О.А. Громова
Российский сателлитный центр института Микроэлементов ЮНЕСКО, Москва

За более чем столетний опыт применения препаратов магния в акушерстве основными причинами для назначения были и остаются невынашивание беременности и эклампсия. Говоря о применении магния при беременности не следует смешивать две проблемы – применение магния как токолитика в виде сульфата магния, хлорида магния в растворах для в/в инфузий с целью купирования ургентных ситуаций и профилактическое применение магния (перорально) для нутрициальной поддержки и рационального питания. Вряд ли можно оспаривать тот факт, что рациональное, сбалансированное питание составляет существенную основу для вынашивания здорового плода и рождения здорового ребенка. Одновременно с этим остаются чрезвычайно важными вопросы демедикации – основное направление ведения физиологической беременности. Следует помнить, что препараты магния для приёма внутрь у беременной должны лишь гармонично дополнять пищевые продукты, а не заменять их.

Современный стиль жизни включающий, как правило, высокие уровни стресса, нерациональная диета и наличие в диете большинства людей искусственных продуктов питания и напитков создали проблему хронического дефицита магния, в том числе и у беременных женщин. Упрощенное понимание фармакологии субстанций магния привело к широкомасштабным попыткам применения неорганических форм магния для компенсации дефицита этого элемента. Однако, как показали фармакокинетические исследования, неорганические формы магния (оксид, сульфат, хлорид и др.) характеризуются низкой биоусвояемостью и побочными эффектами [1,2].

Поэтому, актуальны исследования терапевтических применений органических форм магния.

Цитрат магния - одна из органических солей, используемых для изготовления современных магний-содержащих препаратов. Так как цитрат является органической и хорошо растворимой формой магния, это в значительной степени обуславливает его высокую биоусвояемость. Однако, хорошая растворимость в воде - далеко не единственная особенность цитрата магния, который также характеризуется рядом специфических молекулярных эффектов. Эти эффекты включают участие магния как центрального субстрата цикла Кребса (который даже имеет альтернативное название «цитратный цикл»), взаимодействия с белками-транспортерами дикарбоксилатов и физико-химические особенности самой молекулы цитрата. Следует подчеркнуть, что все метаболиты цитрата – эссенциальные эндогенные молекулы. Практически полная утилизация цитрата (превращение в углекислый газ и воду) делает его идеальным переносчиком магния [3]. В некотором роде, цитрат – идеальная, полностью биодеградирущаяся, «экологически чистая тара» для транспорта магния внутрь клеток, которая к тому же еще служит эффективным топливом.

Анализ исследований, соответствующих высоким требованиям доказательной медицины в отношении использования препаратов магния у беременных, был опубликован в 2002 г в базе данных Cochrane в виде аналитического обзора «Interventions for leg cramps in pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 1.», проведенного Young GL и Jewell D. [4] В него вошли данные пяти исследований, включавших 352 беременные женщины, которых на момент включения в исследование беспокоили судороги ног и которые применяли разнообразные медикаментозные средства, в частности сравнивалась эффективность и безопасность применения у беременных (срок беременности от 22 до 36 недель) страдающих судорогами икроножных мышц двух органических солей магния – цитрата и лактата магния с плацебо в виде сорбитола, фруктозы и декстрозы (Dahle, 1995) [5]. В исследовании достоверно показан положительный эффект применения цитрата магния и лактата магния на клинические симптомы (с помощью вопросника: длительность и частота судорог) и оценивались сывороточные уровни магния (атомная абсорбционная спектрофотометрия). В результате трехнедельной терапии получено доказательство, что магний в виде органических солей лактата магния и цитрата магния с высокой достоверностью и статистической значимостью может уменьшить и полностью купировать судороги икроножных мышц у беременных (цитрат магния и лактат магния имели преимущество перед плацебо p=0,0002). Также был показан хороший уровень безопасности применения лактата магния и цитрата магния у беременных.

Учитывалось, что дефицит магния может проявляться в виде так называемых непосредственных проявлений дефицита (судороги, ком в горле, мышечные подергивания) и отдаленных, преимущественно обменных нарушений.

Непосредственные проявления дефицита. Чаще всего, быстро развившийся недостаток магния в организме приводит к состоянию повышенной нервной возбудимости клетки. Это особенно заметно на мышечных клетках, у которых деполяризация является основной функцией. При дефиците магния они испытывают нарушение деполяризации, что проявляется в избыточности процессов сокращения по отношению к процессам расслабления. Клинически - это мышечные подергивания и судороги, чаще в икроножных мышцах, что является нередкой проблемой при беременности. Аритмия у беременных также часто ассоциирована с дефицитом магния. Для кардиомиоцитов это выражается в малой эффективности диастолы; для гладкой мускулатуры – в спастических процессах.

Отдаленные, преимущественно обменные, нарушения. В первую очередь, они формируются под воздействием гипомагниемии в различных органах, биологических жидкостях и тканях. Происходит патологическая компартментализации (отделение, отсечение) элементов. Например, кальцификация плаценты (так называемый феномен старения плаценты), кальцификация суставов, связочного аппарата; старение кости, кальцификация атеросклеротических бляшек аорты и других сосудистых образований. Причем этот процесс потенцируется дефицитом пиридоксина, витамина В12, фолатов. Нередко встречается камнеобразование в желчных путях, в почках и мочевом пузыре, а также накопление токсичных элементов: Ni, Pb, Cd, Be, Al. К отдаленным последствиям дефицита магния относится развитие во время беременности артериальной гипертонии, в частности, у женщин с гиперальдостеронизмом. При дефиците магния во время беременности возрастает риск формирования инсулинорезистентности, диабета [2].

Общеприняты следующие рекомендации женщинам, которых беспокоят судороги икроножных мышц, особенно во время беременности.

• Сидя, избегать поз с перекрещенными ногами.
• Массировать икроножные мышцы перед сном. Чаще выпрямлять согнутые ноги.
• Делать несколько вращательных движений стопами ног и шевелить пальцами, при продолжительном сидячем положении, например, при просмотре телевизора.
• Не избегать прогулок на «свежем воздухе», делать их чаще.
• Не утомляться физически.
• Употреблять достаточное количество воды.
• Принимать теплую ванну, чтобы вызвать расслабление своих мышц.
• Использовать поливитаминные препараты в сочетании с препаратами магния (Магне В6, Магне В6 Форте). Предварительно необходимо посоветоваться с врачом.

Как было уже сказано выше, пероральная терапия препаратами органического магния (цитратом магния и лактатом магния) безопасна и эффективна при беременности. В связи с этим, терапия такими препаратами как Магне В6 (комбинация лактата магния и пиридоксина) и Магне В6 Форте приобрела особое значение во время беременности и в предродовом периоде.

Магний участвует в формировании более 500 ферментов, в том числе ферментов регулирующих каскад синтеза АТФ. Более 100 белков магнийсодержащих белков обнаружено в плаценте[6]. Mагний участвует в передаче генетической информации через продуцирование ДНК и РНК нуклеотидов.

Коррекция дефицита магния. Принципы дозирования. Текущая физиологическая суточная потребность в магнии для взрослых составляет около 400 мг/сут, максимально до 800 мг/сут. При идеальном состоянии желудочно-кишечного тракта, эубиозе флоры кишечника, отсутствии полиморфизмов генома связанных с нарушенями обмена магния это можно обеспечить питанием (вода и пища). Необходимое количество рассчитывается исходя из следующего показателя: 5 мг/кг/сут. Некоторым людям необходимо большее количество магния из-за значительных потерь. Детям требуется от 5 до 10 мг/кг/сут; беременным женщинам (или кормящим матерям) - 10-15 мг/кг/сут; женщинам с установленным дефицитом магния также требуется 10-15 мг/кг/сут. Для подбора диеты следует учитывать количественное содержания магния в продуктах питания и его биодоступность. Так, свежие овощи, фрукты, зелень (петрушка, укроп, зеленый лук и т.д.), орехи нового урожая обладают максимальной концентрацией и активностью магния. При заготовке продуктов для хранения (сушка, вяление, консервирование и т.д.) концентрация магния снижается незначительно, но его биодоступность резко падает. В одном и том же виде продукта концентрация магния может значительно колебаться. Так, в пшеничных отрубях выращенных на Российских почвах, средние значения концентрации магния ниже (448 мг/100 г), чем концентрация магния в пшеничных отрубях выращенных в Европе (590 мг/100 г) [2].

Внутримышечное введение некоторых препаратов магния, столь широко распространенное в России, не применяется в развитых странах по этическим соображениям из-за выраженной болезненности в месте введения, реальной угрозе абсцедирования. Парентеральная магнезиотерапия показана лишь в ургентных ситуациях магниевого дефицита. Обычная доза составляет 100 мг/час внутривенно капельно или с помощью автоматических шприцев в течение 4-6 часов в сутки. При эклампсии, допустимо медленное внутривенное введение 25% магния сульфата в дозе 10-20 мл. Быстрое введение магния чревато гипермагнезиемией. Парентеральная магнезиотерапия, при острой необходимости, должна проводиться лишь в стационарных условиях [7].

Препаратами выбора для долговременной профилактики и лечения дефицита магния являются лекарственные формы для приема внутрь. При этом органические соли магния не только значительно лучше усваиваются, но и легче переносятся больными. Они реже дают побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта и лучше восполняют дефицит элемента. Лечение будет эффективнее, если вводить одновременно и магний и магнезиофиксатор: витамины В6 В1; глицин, оротовую кислоту и, особенно, инсулин - строго по необходимости. Витамин В1 в физиологических дозах 1-1,5 мг/сутки улучшает метаболизм магния, а магний входит в состав тиаминзависимых ферментов (Bruno V., 1995; Henriksen EJ., 2006) [8,9].

Существует несколько хорошо всасывающихся в кишечнике галеновых форм, выпущенных в виде препаратов: магния гидроксид; магния цитрат (в составе препарата Магне В6 Форте в табл.); магния оротат; магния тиосульфат; магния лактат (в составе препарата Магне В6 в табл.) магния лактат и магния пидолат (в составе препарата Магне В6 в форме раствора для питья). Содержание элементного магния в лекарственных формах (т.е. в соединиях) разрешенных к применению у беременных неодинаково. Например, магния оротат, таб. 0,5 г - 32,8 мг; магния тиосульфат, таб. 0,5 г - 49,7 мг; магния лактат (в составе препарата Магне В6 в табл., - 470 мг - 48 мг, и наконец, в новом препарате Магне В6 Форте в табл в 1 табл. содержится 618 мг солей цитрата магния, что эквивалентно 100 мг элементного магния [10].

Максимальный лечебный эффект коррекции дефицита магния достигается при использовании потенцированных органических форм магния внутрь: Магне В6 (таблетированная и питьевая формы), Магне В6 Форте (магния цитрат с пиридоксином) и др. Если применить данные обзора библиотеки Кокрейна Young GL и Jewell D. Interventions for leg cramps in pregnancy, Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, к существующим в РФ препаратам добавляется магний лактат, который содержится в препарате Магне В6 [11]. 1 ммоль магния соответствует 238 мг соли магния лактата. В одной таблетке Магне В6 содержится 1,97 ммоль магния. Следует отметить, что такая дозировка (6-7 таб Магне В6 или 3 табл Магне В6 Форте) нужны только в самом начале терапии судорог у беременных (1-2 недели). Уже со 2-3 недели дозу магния можно понизить до 5-7,5 ммоль (3-4 таблетки Магне В6 или на 1-2 таб Магне В6 Форте). Содержание элементного магния в безводном цитрате магния составляет 162 мг на 1 г соли, в 1 таб Магне В6 Форте содержится 100 мг магния.

Цитрат магния также используется для профилактики судорог в икроножных мышцах у беременных [11,12]. Высокая безопасность и эффективность сверхвысоких доз цитрата магния как слабительного позволяет использовать его при колоноскопии беременных. По соображениям безопасности только немногие субстанции могут использоваться для подготовки к колоноскопии в период беременности [13].

Биодоступность неорганических солей магния не превышает 5%, остальная часть магниевой неорганической соли попадает в толстый кишечник, где будучи осмотически активной субстанцией, сульфат магния, оксид магния «тянут на себя воду», в результате увеличивается кишечный транзит и резко ускоряется опорожнение кишечника.

Наибольшая растворимость и биодоступность обнаруживает пидолат магния (около 40-43%) и цитрат магния (около 38-45%) цитрата магния. Цитрат является органической и хорошо растворимой формой магния, это в значительной степени и обуславливает его высокую биоусвояемость. Следует отметить, что в отличие от всех других солей органического магния, цитрат магния действует и «по линии магния» и «по линии цитрата». Цитрат - центральный субстрат цикла Кребса (который даже имеет альтернативной название «цитратный цикл»), и является важным метаболитом цикла для выработки энергии. Практически полная утилизация цитрата (превращение в углекислый газ и воду) делает его идеальным переносчиком магния. В некотором роде, цитрат – идеальная, полностью биодеградирущаяся, «экологически чистая тара» для транспорта магния внутрь клеток, которая к тому же еще служит эффективным топливом.

Данные относительно применения органических солей магния (в частности цитрата магния и пиридоксина) касаются доказательных исследований в области применения магниевых препаратов для профилактики и лечения оксалатурии и уратурии у беременных. Ионы Mg²⁺ поддерживают осмотический баланс: введение солей магния действует по типу слабого осмотического диуретика и дает отчетливый мочегонный эффект. При длительной терапии цитратом магния (200-250 мг солей в день, в пересчете на препарат Магне В6 Форте – 2 таб/сут) доля рецидивов камнеобразования у пациентов с оксалатными камнями снижается на 90% [14]. Терапевтическое применения магния для лечения оксалатных камней целесообразно сочетать терапией пиридоксином, который независимо от магния понижает уровни оксалатов в организме [3]. Несмотря на то, что опубликовано всего несколько исследований по применениям цитрата магния в акушерстве, данная органическая форма магния имеет очень большие перспективы применения в данной области. В первую очередь это связано с явной нефрологической направленностью препарата Магне В6 Форте на основе цитрата магния. Поэтому открывается перспектива использования цитрата магния при нефропатии беременных, гестозах, при отечной форме предменструального синдрома, а также для целевой терапии оксалатурии и уратурии во время берменности.

Описано, что в отдельных случаях из практики, применения цитрата магния даже спасает жизнь беременной и плода. Например, беременной 33 лет с синдромом Гительмана (врожденная тубулопатия, характеризующаяся гипокалиемией, гипомагнеземией, метаболическим алкалозом и гипокальциурией) был назначен цитрат магния в смеси с хлоридом калия. После назначения синдром был скомпенсирован и беременность разрешилась нормальными родами в срок [15].

Пероральный прием цитрата магния вызвает значительное снижение интактного паратгормона (iPTH) в сыворотке крови (р<0,05), увеличение сывороточного остеокальцина (р<0,001) и уменьшение деоксипиридинолина в моче (р<0,001) – изменения, соответствующие уменьшению интенсивности ресорбции костей [16].

Несмотря на то, что цитрат магния с успехом используется во многих странах мира более 20 лет, в России как фармакологическая субстанция цитрат магния зарегистрирован сравнительно недавно (2010). Цитрат магния получил разрешение к применению в педиатрии, акушерстве-гинекологии и в терапии. В настоящее время в качестве фармакологического препарата на основе цитрата магния в России имеется всего лишь один - Магне В6 Форте. Препарат состоит из синергидной фармакологической комбинации цитрата магния в количестве (618 мг солей цитрата магния, что эквивалентно 100 мг элементного магния) и пиридоксина гидрохлорида в количестве 10 мг. Такое дозирование позволяет проводить лечение препаратом по простой схеме: 1 таб 3 раза в день, а для поддерживающего курса лечения: по 1 таб 2 раза в день. Таблетки Магне В6 Форте следует принимать во время еды целиком, не разжевывая, запивая стаканом воды. Длительность курса терапии гипомагнеземии составляет 1 мес; профилактическое назначение или поддерживающая терапия может быть от 2 месяцев и более.

В заключение хотелось бы отметить, что во многие витаминно-минеральные комплексы, в том числе для беременных, магний включен в плохо усваивающихся соединениях неорганического магния. Предложенные в последнее время натуральные препараты для коррекции кальция и магния полученные из костей животных и доломитной муки, скорлупы устриц, раковин оставляют желать лучшего в плане очистки от вредных примесей, в частности от свинца. Серьёзное опасение вызывает переизбыток жирорастворимых синтетических соединений в жировой ткани беременной женщины при использовании различных бытовых веществ. Часть этих веществ имеет длительный период полувыведения, а наш организм часто не имеет механизмов для их адекватного метаболизма, поэтому они плохо выводятся через почки и следует думать о том, что накопление подобных веществ в организме может неблагоприятно повлиять на генетический аппарат. Предположительно, аналогичное воздействие следует ожидать и от некоторых медикаментов, поэтому внимание акушера к подобной проблеме в период беременности особенно актуально. В целом, у беременных нежелательно использование биологически активных добавок к пище, не имеющих специальных рекомендаций. Следует отметить, что препараты органического магния и пиридоксина, по данным многочисленных исследований, в этом отношении вполне благоприятны.

Литература

1. Громова О. А. Магний и пиридоксин: основы знаний, 2006, М., ПротоТип, 234 с.
2. Torshin I.Yu, Gromova OA. Magnesium and pyridoxine: fundamental studies and clinical practice. Nova Science, 2009: 250p. (ISBN-10:1-60741-704-9)
3. Громова О.А., Торшин И.Ю., Гришина Т.Р. Мировой опыт применения цитрата магния и пиридоксина, Фарматека, 2010,№10.
4. Young GL. Interventions for leg cramps in pregnancy.Cochrane Database Syst Rev. 2002 (1) D000121.
5. Dahle L.O., Berg G Hammar M Hurtig M Larsson L. The effect of oral magnesium substitution on pregnancy-induced leg cramps. Am J Obstet Gynecol. 1996 Jul;175(1):233-6. Громова О.А., Торшин И.Ю., Сухих Г.Т., Рудаков К.В. Молекулярные механизмы регуляции магнием плацентарных белков, Российский вестник акушера гинеколога, 2008; 6: c. 9-15
6. Кошелева Н.Г. Роль гипомагниемии в акушерской патологии и методы ее коррекции. Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1999. № 1. с. 46.
7. Bruno V. Antidegenerativ effects of Mg²⁺⁺-valproate in cultured cerebellar neurons. Funct. Neirol., 1995,10 (3). P. 121-130.
8. Henriksen EJ.Exercise training and the antioxidant alpha-lipoic acid in the treatment of insulin resistance and type 2 diabetes.Free Radic Biol Med. 2006 Jan 1;40(1):3-12.
9. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2010, 1488 с.
10. Young GL, Jewell D. Interventions for leg cramps in pregnancy. Cochrane atabase of Systematic Reviews 2002, Issue 1. Art. No.: CD000121. DOI: 10.1002/14651858.CD000121.
11. Bohus B, Hendrickx HH, van Kolfschoten AA, Krediet TG. Proceedings: Effects of corticotrophin-like neuropeptides on male sexual behaviour in the rat. J Endocrinol. 1975;64(3):37P.
12. Vinod J, Bonheur J, Korelitz BI, Panagopoulos G. Choice of laxatives and colonoscopic preparation in pregnant patients from the viewpoint of obstetricians and gastroenterologists. World J Gastroenterol. 2007;13(48):6549-6552.
13. Kerr GR, Lee ES, Lam MK, Lorimor RJ, Randall E, Forthofer RN, Davis MA, Magnetti SM. Relationship between dietary and biochemical measures of nutritional status in HANES I data. Am J Clin Nutr. 1982;35(2):294-307.
14. Ducarme G, Davitian C, Uzan M, Belenfant X, Poncelet C. [Pregnancy in a patient with Gitelman syndrome: a case report and review of literature] J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2007;36(3):310-3.
15. Aydin H, Deyneli O, Yavuz D, Gozu H, Mutlu N, Kaygusuz I, Akalin S. Short-term oral magnesium supplementation suppresses bone turnover in postmenopausal osteoporotic women. Biol Trace Elem Res. 2010;133(2):136-43