Опубликовано в журнале:
Русский медицинский журнал, том 16, № 12, 2008

Применение отечественного антиоксиданта – препарата Мексидол в комплексном лечении ишемического инсульта

Профессор М.А. Луцкий, профессор Е.А. Назаренко, профессор К.А. Разинкин
Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко

Свободнорадикальное окисление (СРО) – важнейший регулятор метаболизма липидов и белков – процессов, лежащих в основе пластического и энергетического обеспечения функции клетки. При любой патологии в организме создаются условия для интенсификации свободнорадикального окисления. Результат этого – возрастание параметров содержания первичных, вторичных и конечных продуктов СРО, которые, в свою очередь, являясь мощными прооксидантами, инициирующими свободнорадикальное окисление, интенсифицируют его с развитием феномена «снежной лавины». Свободнорадикальное окисление выступает как неспецифическое патогенетическое звено.

Следующим этапом является проявление функционального дисбаланса в ферментативном и неферментативном звеньях эндогенной системы антиоксидантной защиты, которая не справляется с задачами регламентации и лимитирования параметров активных форм кислорода, свободных радикалов и молекулярных продуктов СРО. Это создает условия для формирования «свободнорадикальной патологии», или окислительного стресса. Задачей настоящей работы является верификация окислительного стресса при ишемическом инсульте в аспекте обоснования применения антиоксидантов в комплексном лечении.

Материалы и методы

Для подтверждения окислительного стресса при ишемическом инсульте, степени его выраженности и длительности нами проведен анализ параметров интенсивности СРО липидов и белков по первичным, вторичным и конечным продуктам и показателям активности ферментативного и неферментативного звеньев эндогенной системы антиоксидантной защиты. Всего исследовалось 18 параметров и показателей у 50 больных с ишемическим инсультом в возрасте 41–70 лет (основная группа) и в контрольной группе у 20 доноров соответствующей возрастной категории. Для изучения параметров интенсивности свободнорадикального окисления липидов и белков и показателей активности системы антиоксидантной защиты организма использовалась цельная стабилизированная кровь, взвесь эритроцитов, сыворотка и плазма крови, полученные общепринятыми в биологической методологии приемами. В исследовании применялись методики: спектрофотометрия, спектрокалориметрия, фотоэлектрокалориметрия и биохимлюминесценция.

После проведения статистической обработки полученных результатов с использованием t–критерия Стьюдента эти данные оформлены в графической интерпретации и представлены на рисунках 1–8.

Проведенное исследование подтверждает выраженную интенсификацию СРО липидов и белков при ишемическом инсульте. Об этом свидетельствует рост параметров кетодиенов и диеновых конъюгатов, малонового диальдегида и оснований Шиффа. Снижение показателей белковых, небелковых и общих тиолов, витамина Е, восстановленного глутатиона свидетельствует не только о значительной активации СРО, но и о дисбалансе в неферментативном звене антиоксидантной защиты. Снижение показателя восстановленного глутатиона свидетельствует о дисбалансе в ферментативном звене антиоксидантной защиты, так как он, как субстрат для работы глутатионпероксидазы, способствует снижению ее активности, а значит, страдает активность всего антиперекисного комплекса. Малоновый диальдегид химически активен и очень токсичен, оказывает повреждающее действие, связанное с нарушением структурно–функционального состояния биомембран, способствует увеличению их проницаемости для ионов кальция, что может играть важную роль в возникновении избытка ионов кальция в клетке и реализации его повреждающего для клетки действия. Основания Шиффа являются балластом для клетки, повышение этого показателя свидетельствует об этом, балласт нарушает функцию клеточных биомембран, более того, увеличение показателя оснований Шиффа подтверждает тенденцию к хронизации активации свободнорадикального окисления.

Две составляющие формирования окислительного стресса подтверждаются в нашем исследовании, а именно: интенсификация свободнорадикального окисления липидов, белков и функциональный дисбаланс в ферментативном и неферментативном звеньях эндогенной системы антиоксидантной защиты. Это указывает на целесообразность и необходимость применения антиоксидантов в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом. Антиоксиданты необходимы для уменьшения активации СРО липидов и белков, ингибирования свободных радикалов, активных форм кислорода и молекулярных продуктов, а также для повышения активности эндогенной системы антиоксидантной защиты.

В проведенных экспериментальных и клинических исследованиях высокую фармакологическую эффективность показал отечественный синтетический препарат Мексидол (2–этил–6–метил–3–гидроксипиридина сукцинат, «Фармасофт», Россия). Препарат оказывает выраженный антиоксидантный эффект, повышает активность эндогенной системы антиоксидантной защиты и уменьшает интенсивность свободнорадикальных процессов, влияет на базисные звенья окислительного стресса с восстановлением нарушенных процессов в биомембранах.

Схема лечения препаратом Мексидол, которая назначалась больным с ишемическим инсультом в нашем исследовании, была следующая:

1. Двукратное в течение суток внутривенное капельное введение препарата Мексидол в дозе 300 мг (3 ампулы препарата) на 200 мл физиологического раствора с интервалом двенадцать часов (в 9 ч. утра и в 21 ч.) общая суточная доза – 600 мг в течение 5 дней.
2. В последующем препарат Мексидол назначался в дозе 100 мг (одна ампула) на 100 мл физиологического раствора внутривенно капельно два раза в сутки с интервалом двенадцать часов (в 9 ч. утра и в 21 ч.) общая суточная доза – 200 мг, в течение последующих трех дней – 6, 7, 8–й день.
3. Внутримышечное введение препарата Мексидол в дозе 100 мг (одна ампула) однократно в сутки (первая половина дня) в течение двух последующих дней – 9–й, 10–й день.

Для оценки динамики показателей интенсивности свободнорадикального окисления и параметров активности системы антиоксидантной защиты, а также клинического анализа и динамики неврологического статуса в группе больных, в комплексном лечении которым применялся препарат Мексидол в дозе 600 мг/сут. внутривенно, в сравнении с контрольной группой, которой в комплексном лечении не применялся Мексидол, нами был разработан протокол исследования.

В исследовании участвовали 50 пациентов с ишемическим инсультом, в комплексном лечении которых применялся препарат Мексидол по указанной выше схеме (основная группа) и 30 пациентов с ишемическим инсультом, в комплексном лечении которых не применялся препарат Мексидол (контрольная группа). Пациентам обеих групп проводили максимально унифицированную базисную терапию инсульта. Полученные данные лабораторных исследований на первые, пятые и одиннадцатые сутки лечения представлены в графической интерпретации на рисунках 9 и 10.

Рис. 9. Динамика параметров первичных, вторичных и конечных молекулярных продуктов СРО липидов и белков в основной и контрольной группах пациентов с ишемическим инсультом на первые, пятые и одиннадцатые сутки лечения

Рис. 10. Динамика показателей активности неферментативного звена эндогенной системы антиоксидантной защиты в основной и контрольной группах пациентов с ишемическим инсультом на первые, пятые и одиннадцатые сутки лечения

Результаты

В основной группе пациентов с ишемическим инсультом, которым в комплексном лечении применялся препарат Мексидол, демонстрируется уменьшение параметров первичных продуктов СРО: диеновых конъюгатов и кетодиенов на пятые и особенно на одиннадцатые сутки лечения. В этой же группе (основной) на пятый и в большей степени на одиннадцатый день отмечена тенденция к уменьшению параметров вторичного продукта СРО малонового диальдегида и конечного продукта основания Шиффа на пятый и особенно одиннадцатый день лечения, что свидетельствует об уменьшении интенсификации СРО липидов и белков в основной группе пациентов в сравнении с контрольной группой, где этой положительной динамики не отмечено.

В основной группе пациентов с ишемическим инсультом, которым применялся препарат Мексидол, отмечается значительное повышение показателей физиологической активности эндогенной системы антиоксидантной защиты, ее неферментативного звена, а именно: витамина Е, восстановленного глутатиона, небелковых тиолов – на пятые и особенно на одиннадцатые сутки лечения. Это подтверждает нивелирование функционального дисбаланса в неферментативном и ферментативном звеньях эндогенной системы антиоксидантной защиты. В контрольной группе пациентов, в комплексном лечении которых не применялся препарат Мексидол, эта позитивная тенденция не отмечалась.

Анализ динамики степени угнетения сознания по балльной шкале Глазго указывает на разрешение расстройства сознания на первые сутки стационарного лечения в основной группе больных, в комплексном лечении которых с первых суток назначался препарат Мексидол. В сравнении с контрольной группой пациентов, в комплексном лечении которых не применялся антиоксидант, нарушение сознания нивелировалось, как правило, на вторые сутки заболевания.

В основной группе пациентов – 50 больных с ишемическим инсультом, в комплексном лечении которых применялся препарат Мексидол внутривенно капельно в дозе 600 мл в сутки, отмечена позитивная динамика в плане нивелирования афатических нарушений, двигательных расстройств (разрешение параличей, уменьшение степени выраженности пареза), а также нивелирования чувствительных, координаторных и тазовых нарушений.

При этом необходимо отметить, что позитивная динамика проходила в течение всего десятидневного курса лечения препаратом Мексидол и в последующие дни вплоть до выписки пациента из стационара на 15–17–е сутки. Эта позитивная динамика в основной группе – 50 больных – была более выражена в сравнении с контрольной группой пациентов – 30 больных с ишемическим инсультом, в комплексном лечении которых не применялся антиоксидант Мексидол, и эта динамика в основной группе на одни–двое суток опережала динамику в сравнении с контрольной группой, что наглядно демонстрируют рисунки 11 и 12.

Рис. 11. Динамика тяжести инсульта по шкале Рэнкина		Рис.12. Динамика неврологического статуса в баллах по шкале NIHSS

I. Дизайн исследования
Визит	1	2	3
День	1	5	11
Критерии включения/исключения	V
ЭКГ	V
КТ, МРТ	V
Основные показатели состояния пациента (ЧСС, АД, ЧД, температура тела)	V	V	V
Данные лабораторных исследований	V	V	V
Оценка степени угнетения сознания (шкала комы Глазго)	V
Оценка тяжести инсульта по шкале Рэнкина	V	V	V
Лечение
Сопутствующая терапия
Побочные реакции
II. Критерии включения:
1. В исследование будут включены больные с клиникой ишемического инсульта
2. Возраст пациентов – 50–70 лет
3. При условии госпитализации больных в первые 24–48 часов развития инсульта
4. С уровнем расстройства сознания от сонливости до уровня сопора (по шкале комы Глазго 9–12 баллов)
5. Оценка тяжести инсульта по модифицированной шкале Рэнкина от 1 до 4
III. Критерии исключения:
1. Кома с нарушением витальных функций
2. Тяжелая патология печени или почек
3. Госпитализация больного с инсультом в более поздние сроки – более двух суток
4. Оценка тяжести инсульта по модифицированной шкале Рэнкина – 5
5. Непереносимость препарата Мексидол

Заключение

Мексидол уменьшает активность свободнорадикального окисления липидов и белков, тем самым препятствуя развитию «пожара» окислительного стресса. Об этом свидетельствует уменьшение показателей интенсивности СРО липидов и белков в основной группе пациентов с ишемическим инсультом, в комплексном лечении которым применялся препарат Мексидол. Мексидол – стимулятор активности эндогенной системы антиоксидантной защиты с нивелированием функционального дисбаланса в неферментативном и ферментативном ее звеньях.

В основной группе больных с ишемическим инсультом, в комплексном лечении которым применялся препарат Мексидол внутривенно капельно в дозе 600 мл в сутки, отмечена более позитивная динамика в сравнении с контрольной группой больных, которым не применялся препарат Мексидол, в аспекте разрешения афатических нарушений, восстановления двигательной активности с разрешением параличей и уменьшением степени выраженности парезов, значительным уменьшением чувствительных и координаторных нарушений. Необходимо также отметить, что перед выпиской из стационара удельный вес пациентов с независимой двигательной активностью в основной группе был выше, чем в контрольной.

Результаты проведенного исследования с позиций доказательной медицины позволяют рекомендовать отечественный синтетический антиоксидант Мексидол внутривенно капельно в суточной дозе 600 мг в комплексном лечении ишемического инсульта, а также применение схемы всего курса лечения, использованного в нашем исследовании.

Данные рекомендации найдут широкое применение в практическом здравоохранении по использованию отечественного синтетического антиоксиданта – препарата Мексидол в комплексном лечении ишемического инсульта.

Литература

1. Геморрагический инсульт / под ред. В.И.Скворцовой, В.В. Крыловой.– М.: Геотар–медиа, 2005.–154 с.
2. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии / В.И.Скворцова // Журнал невропатологии и психиатрии.–2003.–№9.– С. 20–25.
3. Гусев Е.И. Терапия ишемического инсульта / Е.И.Гусев, В.И.Скворцова, И.А.Платонова //Consilium Medicum.–2003.–специальный выпуск.– С. 18–25.
4. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики: краткое руководство для врачей/ под ред. Н.В.Верещагина, М.А. Пирадова, З.А. Суслиной.–М., 2002.–206 с.
5. Воронина Т.А. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии / Т.А.Воронина, Л.Д.Смирнов, И.И.Горяйнова . –М., 2002.–14 с.