Опубликовано в журнале:
Русский Медицинский Журнал, Том 16, 15 (325), 2008 . Раздел "Эндокринология"

Роль и место Мексидола в лечении метаболического синдрома

Чл.–корр. РАМН, профессор В.И. Мазуров, М.Е. Болотова
Санкт–Петербургская медицинская академия последипломного образования

Мексидол является современным отечественным препаратом, относящимся к группе антигипоксантов и антиоксидантов прямого действия. Он обладает широким спектром фармакологической активности. Основными эффектами Мексидола являются: уменьшение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности; ингибирование синтеза тромбоксана А, лейкотриенов и усиление синтеза простациклина, что способствует улучшению эндотелиальной функции; стабилизация биологических мембран, в частности, мембран эритроцитов и тромбоцитов; повышение активности антиоксидантных ферментов, ответственных за образование и расходование активных форм кислорода (в частности, супероксиддисмутазы); улучшение энергетического об мена клетки, активация энергосинтезирующей функции митохондрий, а также влияние на содержание биогенных аминов и улучшение синаптической передачи. Эти эффекты Мексидола определяют его нейропротективное, антигипоксическое, антиоксидантное и антистрессорное действие. В настоящее время Мексидол широко применяется в неврологической практике, вместе с тем сочетание положительного влияния на обменные процессы и состояние сосудистой стенки открывает возможности его использования в лечении метаболического синдрома (МС).

В основе МС лежит тканевая инсулинорезистентность (ИР), артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, абдоминальное ожирение. При наличии ИР происходит снижение продукции оксида азота, вследствие чего формируется повышенная чувствительность сосудистой стенки к действию сосудосуживающих веществ, нарушаются процессы эндотелийзависимой вазодилатации. В последние годы внимание исследователей привлечено к изучению состояния эндотелия сосудов при различных заболеваниях. Формирование гипертензивных состояний, ишемических нарушений сердца, изменений гомеостаза, нарушений метаболизма по типу гиперхолестеринемии и гипергликемии, ведущих к возникновению атеросклероза, диабета, ожирения и др. обусловлено изменениями функции эндотелия, и в первую очередь нарушениями продукции дилатационных и констрикторных субстанций, а также факторов, регулирующих взаимодействие эндотелия с клетками крови. К настоящему времени известно, что факторы риска, такие как АГ, ожирение, дислипидемия, во многом реализуют свое патологическое влияние именно через эндотелиальную дисфункцию.

МС встречается у 10–15% людей с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ), у 42–64% лиц с нарушенной гликемией натощак и у 78–84% пациентов с СД 2 типа. Частота МС значительно увеличивается с возрастом, при этом у лиц в возрасте 20–29 лет он выявляется у 6,7% лиц, в возрасте 60–69 лет – у 43,5% и старше 70 лет – у 42% обследованных.

Целью исследования явилось изучение клинической эффективности препарата Мексидол (2–этил–6–метил–3–гидроксипиридина сукцинат, фармацевтическая компания «Фармасофт», Россия) в комплексной терапии больных МС.

Материалы и методы

В исследование включены 40 мужчин с МС в возрасте 37–41 год. Средняя масса тела пациентов – 102,3±14,7 кг, индекс массы тела (ИМТ) – 37,2±2,7, длительность ожирения – 6 лет. СД 2 типа выявлен у 18 больных, НТГ – у 22 больных. У всех пациентов диагностирована АГ, длительность которой составила в среднем 5 лет. У 15 обследованных – АГ I степени, у 25 – АГ II степени.

Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от проводимого лечения. В группу контроля (n=20) вошли больные, которые получали гипотензивную (эналаприл 10–20 мг/сут.) и гипогликемическую терапию (метформин в дозе 1,5–2,0 г/сут.); в основной группе (n=20) пациенты, кроме эналаприла и метформина, принимали Мексидол в суточной дозе 0,75 г. Обследование больных проводилось до и через 4 недели указанной терапии. Всем пациентам проводилась оценка антропометрических параметров: массы тела, ИМТ, окружность талии. Определяли уровень общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) колориметрическим ферментативным методом. Уровень других фракций ХС и коэффициент атерогенности (КА) – расчетным методом. Изучение уровня циркулирующих эндотелиоцитов крови (ЦЭК) проводилось с помощью метода Hladovec J. (1978) в модификации Н.Н. Петрищева и Л.П. Папаян (1999). Метод определения ЦЭК основан на изоляции клеток эндотелиемии вместе с тромбоцитами с последующим осаждением тромбоцитов с помощью аденозинфосфата. При подсчете ЦЭК в фазово–контрастном микроскопе их количество более 5 в поле зрения расценивались как эндотелиемия. Измерение диаметра плечевой артерии, которое проводили через 5 минут после реактивной гиперемии, оценивали с помощью линейного датчика 7 МГц на ультразвуковой системе «Acuson 128хР10». Для определения уровня кортизола (F), кортикостерона(B), 11–дезоксикортикостерона (ДОК), 11–дезоксикортизола (S) в крови и экскреции свободного кортизола (UFF), свободного кортизона (UFE) с мочой использовали метод обращено–фазовой высоко эффективной жидкостной хроматографии (ОФ ВЭЖХ). Уровни альдостерона (А), инсулина до и через 2 ч после пероральной нагрузки 75 г глюкозы определяли методом радиоиммунологического анализа.

Результаты исследования

Необходимо отметить, что антропометрические показатели у пациентов обеих групп до лечения значимо не отличались. На фоне проводимого лечения через 4 недели было отмечено снижение массы тела, объема талии, улучшение показателей гемодинамики в наблюдаемых группах без статистически достоверной разницы (табл. 1).

Таблица 1. Антропометрические показатели у пациентов с МС до и после лечения

Показатели	Исходно	Группа контроля (через 4 недели)	Основная группа (через 4 недели)
Масса тела, кг	112,5±15,3	106,5±9,3	107,3±11,3
ИМТ, кг/м²	38,2±3,8	35,1±3,8	36,2±2,7
ОТ, см	110,5±8,1	102,4±6,1	103,5±7,2
САД, мм рт.ст.	153,0±2,8	132,1±1,7	133,2±1,1
ДАД, мм рт.ст.	105,3±2,0	87,3±2,1	86,2±1,5

При оценке влияния Мексидола на основные показатели липидного обмена через 4 недели более выраженные по сравнению с контрольной изменения были отмечены у пациентов основной группы. Так, в группе пациентов, в лечении которых применялся Мексидол, статистически значимым оказалось снижение общего холестерина (с 6,6±0,55 до 5,1±0,54 ммоль/л), триглицеридов (с 2,6±0,48 до 1,4±0,78 ммоль/л) (р≤0,05); отмечены тенденция к снижению ЛПНП, коэффициента атерогенности и повышение ЛПВП по сравнению с контрольной группой (р≥0,05) (табл. 2).

Таблица 2. Динамика показателей липидного профиля у пациентов с МС

Показатели	Исходно		Через 4 недели
	Группа контроля	Основная группа	Группа контроля	Основная группа
Общий холестерин, ммоль/л	6,5±0,74	6,6±0,55	5,8±0,73	5,1±0,54*
Триглицериды, ммоль/л	2,7±0,53	2,6±0,48	1,8±0,52	1,4±0,78*
ЛПНП, ммоль/л	4,8±0,73	4,5±0,55	4,1±0,53	3,8±0,77
ЛПОНП, ммоль/л	1,28±0,15	1,3±0,28	0,98±0,73	0,89±0,74
ЛПВП, ммоль/л	1,10±0,72	1,08±0,68	1,15±0,74	1,5±0,68*
Коэффициент атерогенности	4,02±0,32	4,21±0,41	3,5±0,92	3,13±0,74

Примечание: * – р 0,05

При исследовании эндотелиальной функции у пациентов с МС до лечения выявлено ее нарушение в основной и контрольной группах в равной степени (на 5,3%). К 4–й неделе лечения отмечено нарастание эндотелий-зависимой вазодилатации в обеих группах, однако только в основной группе это нарастание оказалось статистически достоверным (рис. 1).

При оценке такого параметра нарушения функции эндотелия при МС, как количество эндотелиоцитов, было выявлено его увеличение в обеих группах, среднее значение составило 11х104/л. На фоне проводимого лечения было отмечено снижение дисфункции эндотелия: в группе контроля количество эндотелиоцитов снизилось до 8,1х104/л, в основной группе – до 6,3х104/л (р≤0,05) (рис. 2).

Рис. 1. Динамика эндотелий-зависимой вазодилатации у пациентов с МС Примечание: * – р≤0,05		Рис. 2. Изменение количества эндотелиоцитов на фоне лечения у пациентов с МС Примечание: * – р≤0,05

Важным фактором, способствующим нарушению микроциркуляции и функции эндотелия, является высокий уровень фибриногена и протромбина в сыворотке крови. При определении данных показателей в крови оказалось, что у пациентов контрольной группы уровень фибриногена в процессе лечения не претерпевал существенных изменений, тогда как в основной группе к 4–й неделе было отмечено снижение с 3,7 до 2,8 г/л (рис. 3).

У пациентов исследуемых групп отмечено постепенное снижение (к 4–й неделе лечения) уровня протромбина в крови, однако это снижение в основной группе оказалось более значимым по сравнению с исходными значениями (р≤0,05) и контрольной группой (р≥0,05) (рис. 4).

Рис. 3. Уровень фибриногена у пациентов с МС на фоне проводимой терапии		Рис. 4. Изменение протромбина на фоне лечения у пациентов с МС Примечание: * – р≤0,05

У больных с МС при висцеральном ожирении очень часто выявляются нарушения функции печени вследствие стеатогепатита на фоне избыточной массы тела. В ходе исследования было показано, что включение Мексидола в комплексную терапию больных с МС привело к улучшению функции печени, которое проявлялось снижением уровня АЛТ и !!!–ГТП к 4–й неделе лечения (рис. 5 и 6).

Рис. 5. Динамика АЛТ на фоне лечения у пациентов с МС		Рис. 6. Динамика ГГТП у пациентов с МС на фоне проводимой терапии Примечание: * – р≤0,05

При исследовании гормонального фона (гормонов надпочечников, инсулина натощак и через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы) было выявлено, что включение Мексидола в комплексную терапию больных привело к снижению этих показателей у пациентов основной группы (табл. 3).

Так, отмечено, что статистически значимым явилось снижение соотношения экскреции кортизола и экскреции кортизона крови (с 4,3±0,15 до 3,7±0,45).

Таблица 3. Динамика гормональных показателей у пациентов основной группы

Показатель	Исходно	Через 4 недели
Инсулин натощак, МкМЕ/мл	40,1±0,73	32,7±0,66
Инсулин через 2 ч после нагрузки, МкМЕ/мл	78,8±0,68	60,2±0,55
Свободный кортизол мочи, мкг/с	18,6±0,72	16,2±0,56
Свободный кортизон мочи, мкг/с	49,6±0,55	45,5±0,57
Отношение кортизола к кортизону крови (F/Е)	4,3±0,15	3,7±0,45*

Примечание: * – р 0,05

Полученные результаты представляют интерес, так как еще раз подтверждают факт эффективности приема Мексидола при наличии МС. Проводимое комплексное лечение МС без использования Мексидола не сопровождается улучшением основных биохимических показателей. В процессе исследования мы не встретили ни одного случая ухудшения углеводного обмена, электролитных нарушений у пациентов в обеих исследуемых группах. Полученные результаты свидетельствуют о безопасности длительного приема Мексидола пациентами (в течение 4 недель), страдающими комплексом заболеваний, в основе которых лежат не только инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, но и нарушения обмена липидов, микроциркуляции, дисфункции эндотелия. Проводимая комплексная терапия больным МС с применением Мексидола не сопровождалась снижением эффективности используемых антигипертензивных и сахароснижающих препаратов.

Выводы

1. Применение Мексидола в комплексной терапии МС способствует снижению холестерина и триглицеридов крови.
2. Применение Мексидола в комплексной терапии пациентов с МС приводит к уменьшению выраженности эндотелиальной дисфункции.
3. Применение Мексидола приводит к снижению уровня протромбина и фибриногена, что может способствовать улучшению микроциркуляции.
4. Снижение продукции инсулина у больных МС на фоне лечения Мексидолом может быть связано с уменьшением продукции кортикостероидов, относящихся к группе контринсулярных гормонов.
5. Мексидол улучшает гепатотропную функцию печени при лечении МС.
6. Препарат Мексидол хорошо переносится больными и безопасен при 4–недельном курсе лечения МС в дозе 0,75 г.
7. Мексидол эффективно сочетается с другими лекарственными средствами в комплексной терапии пациентов с МС.

Литература

1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно–сосудистый синдром. – СПб.: СПбГМУ,1999. – 48 с.
2. Булахова Е.Ю. Использование препарата «Мексидол» для оптимизации лечения артериальной гипертензии у больных молодого возраста. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2006. – Приложение 1. – с. 101–103.
3. Бутрова С.А. Ожирение (этиология, патогенез, классификация) // Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа / под ред. И.И.Дедова. – М:Медицина, 2000. – С.12–13.
4. Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения мексидол, основные эффекты , механизм действия, применение. М., 2003.
5. Ожирение. Руководство для врачей / Под ред. Н.А.Белякова, В.И.Мазурова. – СПб., 2003. – 519.
6. Смирнова О.М., Никонова Т.В. Свободно–радикальное окисление и антиоксидантная защита при сахарном диабете. Пособие для врачей / Под ред. И.И.Дедова. М.,2003.
7. Старостина Е.Г. Бигуаниды: второе рождение //Новый медицинский журнал. – 1998. – №1. – с.2–8.
8. Оковитый С.В. Клиническая фармакология антигипоксантов. 2005. Ч. II. Вып. 7. С.48–63.