Пособие для врачей анестезиологов-реаниматологов реанимационных отделений и палат интенсивной терапии

МЕКСИДОЛ^® В ТЕРАПИИ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ

Заведующий кафедрой скорой медицинской и анестезиолого-реанимационной помощи ФПК и ППС, заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор, Д.В. Садчиков

Ассистент кафедры скорой медицинской и анестезиолого-реанимационной помощи ФПК и ППС СГМУ к.м.н. Т.Н. Куликова

Заведующий терапевтической реанимацией Областной клинической больницы, врач анестезиолог-реаниматолог И.В. Лонатин

Заведующий хирургической реанимацией Областной клинической больницы, врач анестезиолог-реаниматолог Л.Д.Жильцов

В настоящем пособии обобщен опыт применения современного отечественного антигипоксанта-антиоксиданта мексидола при критических состояниях в неврологии, нейрохирургии, при постгипоксических энцефалопатиях различного генеза, при токсических и дисметаболических энцефалопатиях в условиях терапевтической и хирургической реанимаций Областной клинической больницы г.Саратова.

Свободно-радикальные процессы и структурно-функциональные изменения свойств биомембран являются базисными механизмами реанимационной и постреанимационной патологии, требующей ранней коррекции (Неговский В.А., Гурвич A.M., Золотокрылина Е.С.,1986).

Ишемия-гипоксия запускает каскадно-тригерные патохимические реакции вторичного нейронального повреждения и реализует цитотоксические и эксайтотоксические эффекты. Известно, что для нормального функционирования и поддержания ионного транспорта клеткам необходима энергия. Она находится в форме АТФ. Основным субстратом для продукции АТФ является глюкоза. Когда уровень кислорода достаточен, глюкоза метаболизируется в цитозоле клетки до пирувата. Далее пируват поступает в митохондрии. Здесь он окисляется в цикле Кребса до углекислого газа и воды. При этом образуется 38 молекул АТФ из одной молекулы глюкозы. Это единый для всех живых клеток принцип сопряжения окисления и фосфорилирования с использованием клеточных мембран. Химическая энергия преобразуется в электрическую и осмотическую. Поддерживается нормальная жизнедеятельность нейронов. Когда в силу каких-либо причин нарушается доставка кислорода, критические изменения метаболизма нейронов наступают очень быстро. В условиях гипоксии ингибируется цикл Кребса. Митохондрии больше почти не производят АТФ. Пируват метаболизируется до лактата, анаэробный гликолиз энергетически неэффективен, только 2 молекулы АТФ образуются из одной молекулы глюкозы, развивается лактатзависимый внутриклеточный ацидоз, повышается осмолярность цитозоля, в нейрон устремляется вода, клетки набухают. Энергодефицит быстро приводит к повреждению трансмембранного транспорта ионов. Вначале развивается недостаточность K/Na насоса, возникает трансминерализация, калий пассивно выходит из клетки, натрий по градиенту концентрации проникает туда. Затем энергозависимо повреждается функция кальциевой помпы. Накопление кальция приводит к активации калий-зависимых фосфолипаз (известно, что кальций является универсальным катализатором повреждения), нарушается и деятельность хлорных каналов, наступает повреждение и деполяризация мембран. Высвобождается токсичный для мозга глутамат. Избытой его усугубляет нарушение ионного транспорта, возникают условия для развития цитотоксического отека мозга. Альтерация мембран способствует выходу протеаз из клеточных органелл. Начинается аутолиз, образуется порочный круг. Однако на клеточном уровне он не замыкается. В условиях гипоксии и энергодефицита нарушается оксидазная утилизация кислорода с акцепцией 4 электронов и образованием воды. Гипоксия запускает оксигеназный путь утилизации кислорода. Полного четырехэлектронного восстановления его не происходит. На молекулярной или внешней орбите кислорода остается неспаренный электрон. Возникают синглетные формы кислорода - свободные радикалы. Наиболее активны из них перекись водорода и супероксидный анион. Они неустойчивы, а значит, чрезвычайно агрессивны. При их взаимодействии со стабильными молекулами образуются новые радикалы. Процесс становится лавинообразным. Патологическая роль свободных радикалов при ишемии мозга заключается в том, что наиболее активно они взаимодействуют с молекулами, формирующими нейрональные и внутриклеточные мембраны. В мозге они состоят из ненасыщенных жирных кислот. Именно они являются главной жертвой свободнорадикального повреждения. Повышается вязкость мембран, утрачивается их пластичность. Распад арахидоновой кислоты вновь генерирует свободные радикалы. Однако и этим порочный круг не исчерпывается. После периода кислородного голодания в некоторых ранее ишемизированных участках мозга кровоток неизбежно восстанавливается. Реперфузия обуславливает многократное повышение парциального давления кислорода. Возникает дальнейшая активация свободнорадикальных процессов. Главной мишенью реперфузионного повреждения является капиллярный эндотелий, являющийся морфологической основой гематоэнцефалического барьера. Антикоагуляционная поверхность эндотелия трансформируется в прокоагулянтную. Эндотелиальные клетки набухают. Лейкоциты и тромбоциты вследствие адгезии закупоривают церебральные капилляры. Нарушение капиллярной проходимости усугубляется тем, что повреждение мембран эритроцитов делает их ригидными. Это еще более усиливает нарушения оксигенации. Арахидоновая кислота трансформируется в тромбоксаны и лейкотриены, которые сами обладают повреждающим эффектом. Продукты ее биологической трансформации снижают синтез простациклина и индуцируют агрегацию элементов крови. Кроме того, жирные кислоты являются сильнейшими детергентами. В итоге формируются области невосстановленного кровообращения. Угнетается фибринолитическая активность крови. Расширяется зона инфаркта, образуются новые зоны пенумбры и пенлюцида. Альтернативно и одновременно свободнорадикальное повреждение приводит к потере ауторегуляции мозгового кровообращения и формированию областей гиперемии, в особенности в области ишемической полутени. Создаются условия для реализации вазогенного отека головного мозга. Ишемический каскад нарушает нормальный синтез белков. Токсические нейротрансмиттеры и кальций ингибируют продукцию немедленных ранних генов, служащих посредниками в процессе синтеза белков регенерации. Нарушаются репаративные процессы в нейронах. Наряду с этим альтерация вызывает и активацию генов, ответственных за программируемую гибель клетки - апоптоз. Все названные процессы, составляющие основу окислительного стресса, перекрещиваются, повторяются и взаимозависимы. Окислительный стресс протекает однотипно, действует на всех уровнях. Имеется прямая зависимость между накоплением продуктов ПОЛ и тяжестью патологического процесса. Поэтому терапия окислительного стресса должна быть максимально ранней и максимально активной и должна рассматриваться как церебропротекторная стратегия при критических состояниях. В организме функционирует эндогенная антиоксидантная система. Однако при критических уровнях гипоксии она несостоятельна и требуется введение антиоксидантов извне.

В последние годы сформулировано требование к идеальному церебропротектору - это средство, ослабляющее действие гипоксии путем поддержания энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Наиболее близок к этому требованию отечественный антиоксидант - мексидол.

Мексидол представляет собой препарат - производное янтарной кислоты и 2-этил-6-метил-3-оксипиридина. Синтезирован в институте биохимической физики РАН, изучен и разработан в НИИ Фармакологии РАМН и ВНЦ по безопасности биологически активных веществ.

Мексидол обладает антиоксидантной, мембранопротекторной, антигипоксической и антистрессорной активностью, а также вазо- и реопротекторным действием.. Важно, что мексидол воздействует практически на все ключевые звенья окислительного стресса. Он не имеет сродства к известным рецепторам, следовательно диапазон его действия максимален. По химической структуре мексидол является солью янтарной кислоты и имеет сходство с пиридоксином. Такая структура облегчает проникновение сукцината в клетку. Реализуется срочный адаптационный механизм. Восстанавливается функционирование цикла Кребса и энергосинтезирующая функция митохондрий, активируется синтез белка и нуклеиновых кислот. Кроме того, антигипоксическое действие препарата обусловлено его собственными свойствами: мексидол окисляется по энергетически выгодному сукцинатоксидазному пути, благодаря этому поддерживается высокий уровень макроэргов. Высокая липофильность мексидола обеспечивает его селективное защитное действие именно в области биологических мембран. Препарат оказывает влияние на ее физико-химические свойства, увеличивает пластичность мембран, восстанавливает деятельность ионных каналов. Препарат модулирует рецепторные комплексы мембран, в частности бензодиазепиновый, ГАМК, ацетилхолиновый, усиливает их способность к связыванию.

С одной стороны мексидол уменьшает эффекты десенситизации синапсов и улучшает синаптическую передачу, с другой стороны он способен увеличивать длительность открытого состояния хлорного канала и это повышает резистентностъ к нейроналъному возбуждению. Таким образом, восстанавливается интегративная функция головного мозга, реализуется механизм обратной связи.

Мексидол эффективно стабилизирует биологические мембраны не только нейронов, но и клеток крови. Подавляется агрегация и адгезия тромбоцитов и лейкоцитов, повышается пластичность эритроцитов, улучшаются реологические свойства крови, что способствует устранению церебральной циркуляторной гипоксии.

Мексидол оказывает церебральный вазодилятационный эффект, снижает показатели мозгового сосудистого сопротивления, способствует оттоку крови в мозговые вены. Этим опосредованно снижается внутричерепное давление, стабилизируется мозговой метаболизм. Активация мексидолом деятельности иммунной системы опосредованно снижает выраженность системной воспалительной реакции, в частности энцефалитической.

Мексидол обладает антиоксидантным действием: ингибирует свободнорадикальные процессы и ПОЛ, восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты (супероксиддисмутазы). Ингибирует первичные и гидроксильные радикалы пептидов. Повышает соотношение простациклин/тромбоксан, тормозит образование лейкотриенов. Мексидол осуществляет и гиполипидемическое действие. Он способен повысить удельное содержание липопротеидов высокой плотности, являющихся сильным антифактором риска инсульта.

Таким образом, мексидол обеспечивает реализацию адаптационных задач организма.

Реализуются множественные эффекты препарата на различных уровнях организации:

антиоксидантные,

антигипоксантные,

мембранопротекторные,

церебропротекторные,

транквилизирующие,

антистрессорные,

ноотропные,

вегетотропные,

противосудорожные.

За все годы клинического применения Мексидола при критических состояниях разработаны основные показания к его назначению в отделениях реанимации.

Острые нарушения мозгового кровообращения (острейший период ишемического и геморрагического инсультов)

Мексидол показан при любом характере мозгового инсульта, при его локализации как в каротидном, так и в вертебробазилярном бассейнах. Желательно начать введение препарата в первые часы заболевания уже на догоспитальном этапе (врачом скорой медицинской помощи вводится 400мг внутривенно) и продолжается дальнейшее введение мексидола уже в условиях реанимации или палаты интенсивной терапии в дозе до 800-1200 мг/сутки (до 15 дней), в дальнейшем продолжение введения в условиях специализированного неврологического отделения: (400-800 мг/сутки) с последующим переводом на поддерживающую дозу - (300- 400 мг/сутки).

Постгипоксические энцефалопатии

Результаты реанимации и интенсивной терапии любого терминального состояния и, прежде всего, постреанимационной болезни в значительной мере определяется состоянием пострадавшей ЦНС. Вот почему столь убедительно звучит высказывание В. А. Неговского (1986 г.) о том, что "значение полноценного восстановления функций центральной нервной системы столь велико, что современную реанимацию с достаточным основанием можно назвать также и неврологической наукой". Восстановление функций мозга является основной и наиболее сложной задачей реаниматологии. Профилактику и терапию патологии мозга реанимационных больных следует начинать как можно раньше и осуществлять практически одновременно с мерами, направленными на восстановление функций дыхания и кровообращения. Даже при самом успешном осуществлении реанимации неврологические осложнения возникают довольно часто (от 65% до 97%), как в раннем, так и в отдаленном постреанимационном периодах. Постреанимационная патология мозга является частью постреанимационной болезни и получила название постгипоксической энцефалопатии.

Постгипоксическая энцефалопатия - это совокупность неврологических и психических нарушений, наблюдаемых на всех этапах постреанимационной болезни, возникшей у больных, перенесших критическое состояние, сопровождающееся гипоксической агрессией (острые нарушения мозгового кровообращения, тяжелая травма, массивная кровопотеря, длительная гипотензия, острая дыхательная недостаточность, асфиксия, различные экзогенные отравления и т.д.).

В связи с этим, в первые три часа постреанимационного периода, профилактика психоневрологических расстройств у всех больных должна включать обязательное введение мексидола до 800-1200 мг/сутки, учитывая его антигипоксантный, антиоксидантный, мембраностабилизирующий и транквилизирующий эффекты.

Токсические энцефалопатии

Вызванные острыми интоксикациями антипсихотическими средствами (нейролептиками), наркотиками (опий, героин), этиловым спиртом.

Мексидол обладает выраженным антиалкогольным действием, в связи с чем показан для купирования алкогольного абстинентного синдрома.. При алкогольном поражении печени эффект препарата выражается в уменьшении количества гепатоцитов с лизисом ядер и хроматина, ускорении восстановления суммарного генома гепатоцитов, увеличении содержания нуклеиновых кислот в ткани печени и ядрах гепатоцитов. Следует помнить, что мексидол обладает потенцирующим действием на эффекты других нейропсихотропных препаратов (усиливает действие транквилизаторов, нейролептиков, антидепрессантов, снотворных средств), что позволяет снизить их дозы и уменьшить побочные эффекты.

При токсических энцефалопатиях препарат вводят внутривенно (подбирая индивидуальную дозу) - от 200 до 800 мг/сутки.

Дисметаболические энцефалопатии (прежде всего диабетические)

Включение мексидола в лечение декомпенсаций сахарного диабета с развитием коматозных состояний, позволяет быстрее добиться компенсации, снизить дозу инсулина, особенно если у больных отмечается высокий уровень атерогенных липидов в крови, выраженная нейропатия, нарушение микроциркуляции и гемостаза. Рекомендованы короткие курсы (5-7 дней) в дозе 200-400 мг/сутки (доза подбирается индивидуально в зависимости от показателей липидного и углеводного обмена).

Тяжелые черепно-мозговые травмы (ушиб головного мозга средне-тяжелой и тяжелой степени, состояния после удаления травматических гематом с развитием ком)

Назначение мексидола является патогенетически обоснованным, так как кроме его церебропротекторных свойств большое значение имеет его противосудорожная активность и потенцирование действия дегидратационных средств.

Рекомендовано введение до 800-1200 мг/сутки (внутривенно капельно или инфузоматом).

Эпилептический статус

Эпилептический статус - это критическое состояние, характеризующееся длительными или повторными эпизодами эпилептических припадков без периодов восстановления сознания, ведущее к необратимым морфологическим изменениям в мозге вследствие респираторных, метаболических и кардиоваскулярных нарушений с возможным летальным исходом при отсутствии своевременного адекватного лечения. Применение мексидола является патогенетически обоснованным в лечении эпилептического статуса. Препарат усиливает действие транквилизирующих, противосудорожных средств, что позволяет снизить дозу антиконвульсанта без снижения его терапевтического эффекта.

Рекомендовано вводить внутривенно по 300-400мг/сутки, затем продолжить введение после вывода больного из статуса в условиях специализированного неврологического или психиатрического стационара (внутримышечно по 200-300 мг/сутки с последующим переходом на пероральный прием препарата).

Таким образом, спектр применения мексидола в нейрореанимации достаточно широк. За прошедшие три года в реанимационных отделениях Областной клинической больницы препарат получили более 300 нейрореанимационных больных. Побочных эффектов от применения препарата не наблюдалось.

Клиническими эквивалентами фармакологических эффектов мексидола служили благоприятные сдвиги в течении заболевания, что подтверждалось проведением клинико-неврологического и нейроофтальмологического мониторингов, данными допплерографического исследования, изучением показателей КОС и ПОЛ крови, верификацией диагноза при МРТ- головного мозга на томографах "Образ-1" и "Marconi".