МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Федеральное управление медико-биологических и экстремальных проблем Клиническая больница № 83 Научно-производственный центр "Гидробис" Московский государственный медико-стоматологический университет Российская медицинская последипломного образования

Москва 2005г.

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по применению препарата МЕКСИДОЛ^® в ургентной абдоминальной хирургии

Авторы: доктор мед. наук Ю.В. Иванов, доктор мед. наук, профессор А.И. Станулис, доктор мед. наук, профессор СМ. Чудных, кандидат мед. наук Н.А. Соловьев, доктор мед. наук, профессор В.В. Яснецов

Рецензент: заведующий кафедрой общей хирургии Московского государственного медико-стоматологического университета, доктор медицинских наук, профессор СИ. Емельянов

Аннотация. В работе на основе клинического опыта авторов и данных литературы приводятся сведения об эффективности применения отечественного антиоксидантного препарата мексидол в комплексном лечении некоторых острых хирургических заболеваний органов брюшной полости: острый панкреатит, перитонит, печеночная недостаточность различного генеза. В патогенезе указанных заболеваний важную роль отводят некомпенсированному усилению перекисного окисления липидов, приводящему к нарушению мембран клеток; при этом нарастание концентрации продуктов липопероксидации напрямую зависит от тяжести воспалительных изменений в брюшной полости. Мексидол существенно снижает гиперферментемию, тяжесть проявлений эндогенной интоксикации, оказывает антиоксидантное, антигипоксантное, неспецифическое противовоспалительное, гепатопротекторное действие, улучшает реологические показатели крови и др. Это благоприятное влияние в итоге нашло отражение в уменьшении тяжелых осложнений и летальности при остром панкреатите, перитоните, печеночной недостаточности. Определены показания, дозы и длительность лечения препаратом. Следует отметить, что у мексидола мало противопоказаний к назначению, он хорошо переносится больными, отсутствуют существенные побочные эффекты.

Методические рекомендации предназначены для врачей широкого профиля: хирургов, гастроэнтерологов, реаниматологов и др.

Представленный материал по применению в абдоминальной хирургии мексидола обсужден и рекомендован к изданию в качестве методических рекомендаций на Ученых Советах Научно-производственного центра "Гидробиос" Федерального управления "Медбиоэкстрем" при МЗ РФ (протокол №4 от 20.10.2003г.) и Российской медицинской академии последипломного образования (протокол №17 от 14.10.2003 г.).

Обозначения и сокращения

АЛТ - аланинаминотрансфераза
ACT - аспартатаминотрансфераза
ГГТП - γ-глутамилтранспептидаза
Г-6-ФДГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа
ДК - диеновые коньюгаты
ИЭИ - индекс эндогенной интоксикации
ЛДГ - лактатдегидрогеназа
ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации
МСМ - молекулы средней массы
ОП - острый панкреатит
ПЖ - поджелудочная железа
ПН - печеночная недостаточность
ПОЛ - перекисное окисление липидов сут - сутки
ТБК - тиобарбитуровая кислота ч - часы
ЩФ - щелочная фосфатаза

Общие сведения о препарате Мексидол

МНН: этилметилгидроксипиридина сукцинат

Химическая структура
Мексидол (Mexidolum) - 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат относят к группе синтетических антиоксидантов. Препарат был разработан ведущими научными учреждениями: НИИ фармакологии РАМН, ВНЦ БАВ, ИБХФ РАН, и не имеет зарубежных аналогов. Промышленный выпуск препарата начат в 1999г. компанией "Фармасофт". Препарат по химической структуре имеет сходство с пиридоксином (витамин В6), а входящий в его состав сукцинат является в организме субстратом для повышения энергетического обмена в клетке (в частности, участвует в цикле трикарбоновых кислот). Мексидол - препарат нового типа, как по механизму, так и по спектру фармакологического действия. Он оказывает антиоксидантное и мембранопротекторное действие, благодаря чему и нашел широкое применение в комплексном лечении целого ряда острых хирургических заболеваний органов брюшной полости.

Основное действие

Мексидол, с одной стороны, относится к классу шестичленных азотистых гетероциклов, а с другой - к простейшим гетероциклическим аналогам ароматических фенолов. В связи с этим препарат проявляет антиоксидантные и антирадикальные свойства, имеет широкий спектр воздействия на различные звенья регуляции метаболической активности клеток.

Мексидол - ингибитор свободнорадикальных процессов, перекисного окисления липидов (ПОЛ), активирует супероксиддисмутазу, влияет на физико-химические свойства клеточной мембраны (в частности, уменьшает отношение холестерол/фосфолипиды, вязкость липидного слоя и увеличивает ее текучесть), улучшает энергосинтезирующую функцию митохондрий и энергетический обмен в клетке, оказывает модулирующее влияние на активность мембраносвязанных ферментов, ионных каналов и рецепторных комплексов, усиливая их способность к связыванию с лигандами и тем самым повышая активность медиаторов и вызывая активацию синаптических процессов. Кроме того, препарат обладает гиполипидемическими свойствами (уменьшает содержание общего холестерина и липопротеинов низкой плотности, повышает уровень липопротеинов высокой плотности).

Благоприятное действие мексидола определяется его антиоксидантной и мембранопротекторной активностью, способностью активировать энергосинтезирующую функцию митохондрий, модулировать работу рецепторных комплексов и прохождения ионных токов, усиливать связывание эндогенных веществ, улучшать синаптическую передачу и взаимосвязь биологических структур. В связи с этим препарат способен влиять на основные звенья патогенеза различных острых хирургических заболеваний органов брюшной полости, связанные с процессами свободно-радикального окисления.

Фармакокинетика

При внутримышечном введении препарат определяется в плазме крови на протяжении 4 часов (ч) после введения. Время достижения максимальной концентрации составляет 0,45-0,50 ч.

Максимальная концентрация при введении в дозе 400-500 мг составляет 3,5-4,0 мкг/мл. Мексидол быстро переходит из кровеносного русла в органы и ткани и быстро элиминируется из организма. Время удержания препарата в организме составляет 0,7-1,3 ч. Препарат выводится из организма в основном с мочой. При пероральном введении мексидол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта с полупериодом абсорбции, равным 0,08-0,10 ч. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (50-100 мг/мл) составляет 0,46-0,50 ч. Период полуэлиминации и среднее время удержания препарата в организме составляют соответственно 4,7-5,0 ч. и 4,9-5,2 ч. Мексидол в печени интенсивно метаболизируется с образованием его глюкуроноконъюгированного продукта. В среднем за 12 ч. с мочой экскретируется 0,3% неизмененного препарата и 50% введенной дозы в виде глюкуроноконъюгата. Наиболее интенсивно мексидол и его глюкуроноконъюгат экскретируются в течение первых 4 ч. после приема препарата.

Противопоказания и побочные эффекты

Гиперчувствительность, в том числе к пиридоксину (витамину В6), беременность, выраженные нарушения функции почек. Мексидол обычно хорошо переносится. Побочные эффекты: в единичных случаях возможны тошнота и сухость во рту, а также аллергические реакции.

Лекарственные формы мексидола:
- раствор для инъекций 5% в ампулах по 2 мл №10
- таблетки по 125 мг, покрытые оболочкой №30

Применение Мексидола при остром панкреатите

За последнее десятилетие в России и за рубежом отмечается неуклонный рост заболеваемости острым панкреатитом (ОП). В первую очередь это касается больных с тяжелыми клиническими формами заболевания - деструктивным ОП. Течение последнего сопровождается прогрессирующим процессом аутолиза ткани поджелудочной железы (ПЖ), частым развитием синдрома полиорганной недостаточности, тяжелыми гнойными осложнениями. Это требует проведения длительной интенсивной многокомпонентной и чрезвычайно насыщенной в отношении методов лечения и медикаментозных средств терапии. В настоящее время ОП рассматривают как заболевание, в основе которого ведущую роль играет аутоагрессия ферментативной природы. Различают два вида аутоагрессии: протеазную и липазную, которые и определяют ведущий компонент в развитии заболевания - геморрагический или жировой характер поражения ПЖ. Наши экспериментальные исследования по изучению метаболических нарушений при панкреонекрозе показали, что и протеазная, и липазная аутоагрессия сопровождается снижением энергетической эффективности окислительных процессов, усилением ПОЛ, относительной недостаточностью антиоксидантной защиты, развитием инсулинорезистентности, переходящей в абсолютную.

С целью коррекции нарушенного гормонально-метаболического статуса и воздействия на характер течения воспалительного процесса в ПЖ, а также для профилактики гнойно-септических осложнений был Применен антиоксидант мексидол. Использование препарата патогенетически обосновано, поскольку он также является антигипоксантом прямого энергезирующего действия. Мексидол проявляет выраженную неспецифическую противовоспалительную активность. Препарат эффективно снижает уровень эндогенной интоксикации, при этом отсутствуют существенные побочные явления. Эти эффекты в сочетании со способностью ингибировать процессы протеолиза и ПОЛ позволяют использовать мексидол в комплексной терапии ОП.

Под нашим наблюдением находились 127 больных ОП в возрасте от 21 до 72 лет. Мексидол был включен в комплексную терапию 72 больных (основная группа). Контрольную группу составили 55 больных, лечение которым проводилось по стандартной схеме, принятой в клинике. Диагноз верифицировали в соответствии с данными клинико-лабораторного, ультразвукового и эндоскопического исследования и во время операции. Стандартная схема обследования больных в процессе лечения включала: 1. клиническую оценку состояния больного; 2. общие клинические и биохимические анализы крови; 3. ультразвуковое исследование, компьютерную томографию, лапароскопическое исследование органов брюшной полости.

Лечение мексидолом проводили в течение 3-7 дней в зависимости от тяжести клинического состояния больного. Препарат вводили по 200 мг внутривенно капельно (в изотоническом растворе натрия хлорида) 3 раза в день под контролем общей антиоксидантной активности плазмы крови, каталазной активности, ферментативной активности ПЖ. Суточная доза составляла 600 мг.

Для того чтобы изучить влияние мексидола на метаболические процессы в зависимости от степени выраженности воспалительных процессов в ПЖ, из общего количества больных, получавших препарат, были выделены две группы: 1) 27 больных с отечной формой ОП; 2) 45 больных с панкреонекрозом. Контрольную группу составили 16 больных с панкреонекрозом и 39 с отечной формой ОП. Контроль эффективности лечения проводили на основании динамического наблюдения за состоянием больного с использованием инструментальных методов исследования, общих клинических и биохимических показателей.

При лечении мексидолом активность α-амилазы, липазы и трипсина нормализовалась в среднем через 7 суток (сут.) у больных с отечной формой заболевания и через 10-14 суток - с панкреонекрозом, что отражает более выраженную положительную динамику, чем в контрольной группе (табл. 1). Следует отметить, что достоверное снижение активности по сравнению с контрольной группой наблюдали в отношении α-амилазы и трипсина в обеих подгруппах больных, тогда как достоверной разницы в динамике активности липазы в обеих группах при отечной форме не выявлено (табл. 2).

Таблица 1. Динамика активности панкреатических ферментов сыворотки крови больных, получавших общепринятую терапию

Панкреатический Фермент	Сроки исследования (сутки)	Отечный панкреатит	Панкреонекроз
Активность α-амилазы, ед. (норма до 32)	1	130,6±20,4	168,3±22,1
	3	123,7±17,3	149,8±7,6
	7	70,5±10,4*	103,2±7,2*
	10	49,6±6,2*	62,8±4,3*
Активность липазы, ед. (норма до 0,5)	1	1,2±0,08	2,3±0,09
	3	0,8±0,06*	2,0±0,11
	7	0,6±0,09*	1,7±0,08*
	10	0,5±0,08*	1,1±0,07*
Активность трипсина, ед. (норма до 2,8)	1	8,4±0,06	16,3±0,4
	3	6,8±0,04*	14,7±0,2
	7	4,5±0,07*	11,2±0,5*
	10	2,8±0,06*	8,3±0,4*

Примечание: * - значения достоверны (р<0,05) по сравнению с 1-ми сутками

Таблица 2. Динамика активности панкреатических ферментов сыворотки крови больных, получавших мексидол

Панкреатический Фермент	Сроки исследования (сутки)	Отечный панкреатит	Панкреонекроз
Активность α-амилазы, ед. (норма до 32)	1	129,7±23,6	162,3±19,6
	3	80,3±7,5*	118,4±8,4*
	7	31,5±5,2*	65,2±5,6*
	10	24,5±3,8*	30,4±3,7*
Активность липазы, ед. (норма до 0,5)	1	1,2±0,08	2,2±0,07
	3	0,7±0,06*	1,7±0,09*
	7	0,5±0,06*	1,4±0,10*
	10	0,4±0,05*	0,6±0,08*
Активность трипсина, ед. (норма до 2,8)	1	8,2±0,07	16,8±0,02
	3	5,4±0,05*	12,5±0,4*
	7	2,7±0,07*	8,4±0,3*
	10	2,6±0,09*	3,9±0,1*

Примечание: * - значения достоверны (р<0,05) по сравнению с контрольной группой больных, не получавших мексидол.

Развитие ОП редко ограничивается поражением только ПЖ и часто носит полисистемный характер. Одним из наиболее поражаемых органов при этом является печень. Печеночная недостаточность (ПН), которая развивается при этом, встречается у каждого четвертого больного ОП. В результате массивного попадания в стекающую по воротной вене кровь активированных панкреатических и лизосомальных ферментов, биологически активных веществ, токсических продуктов распада ткани ПЖ при некрозе и активации калликреин-кининовой системы, печень становится основным органом-мишенью для панкреатогенной токсемии (табл. 3,4).

Таблица 3. Динамика некоторых биохимических показателей крови у больных с панкреонекрозом при общепринятой терапии

Показатели	Сроки после лечения (сутки)
	1-е	3-й	7-е	10-е	14-е
АЛТ, ед./л	234±8	177±7*	157±6*	98±4*	7±3*
ACT, ед./л	257±11	230±9	142± 7*	95±4*	71±3*
ЩФ, ед./л	220±9м	195±8	184±6*	165±5*	148±5*
ГГТП, ед./л	255±15	170±8*	96±6*	87 ±5*	78±4*
ЛДГ, ед./л	3320±26	2330±24*	960±18*	782±14*	635±12*

Примечание: * - значения достоверны (р<0,05) по сравнению с 1-ми сутками

Таблица 4. Динамика некоторых биохимических показателей крови у больных с панкреонекрозом при общепринятой терапии с мексидолом

Показатель	Сроки после лечения (сутки)
	1-е	3-й	7-е	10-е	14-е
АЛТ, ед./л	242±8	166±7	98±6*	57±5*	49±4*
ACT, ед./л	260±7	230±5	115±6*	'78±5*	42±4*
ЩФ, ед./л	244±8	180±6	172±5	151±4*	125±3*
ГГТП, ед./л	280±6	155±6	71±5*	50 ±4*	45±3*
ЛДГ, ед./л	3470±35	2115±20*	855±14*	479±11*	350±5*

Примечание: * - значения достоверны (р<0,05) по сравнению с контрольной группой больных, не получавших мексидол.

При использовании в лечении мексидола нормализация большинства исследованных биохимических показателей происходила уже через 3-7 сут. от начала лечения, тогда как в контрольной группе только через 10-14 сут. (табл. 5, 6).

Таблица 5. Динамика некоторых биохимических показателей крови у больных с отечной формой панкреатита при общепринятой терапии

Показатель	Сроки после лечения (сутки)
	1-е	3-й	7-е	10-е	14-е
АЛТ, ед./л	96±8	88±6	65±5*	47±3*	38±3*
ACT ед./л	115±11	96±5	75±4*	42±3*	35±2*
ЩФ, ед./л	148±13	135±11	128±8	115±6*	104±5*
ГГТП, ед./л	85±4	78±4	66±3*	59 ±3*	55±3*
ЛДГ, ед./л	470±19	455±16	362±14*	280±12*	230±4*

Примечание: * - значения достоверны (р<0,05) по сравнению с 1-ми сутками.

Таблица 6. Динамика некоторых биохимических показателей крови у больных с отечной формой панкреатита при общепринятой терапии с мексидолом

Показатели	Сроки исследования (сутки)
	1-е	3-й	7-е	10-е
АЛТ, ед./л	92±6	73±4*	41±5*	18±3*
ACT, ед./л	107±9*	76±4*	44±5*	15±2*
ЩФ, ед./л	151±5	147±6	98±5*	65±3*
ГГТП, ед./л	85±5	64±4*	50±4*	25±2*
ЛДГ, ед./л	475±12	360±10*	245±8*	150±4*

Примечание: * - значения достоверны (р<0,05) по сравнению с контрольной группой больных, не получавших мексидол.

Соответствующая картина наблюдалась и в динамике клинических симптомов заболевания: регресс болевого синдрома, явлений динамической кишечной непроходимости, общего недомогания у больных основной группы происходило на 3-4 сут. раньше, чем в контрольной. Общая летальность в контрольной группе составила 29,7%, а в основной - 17,4% (р<0,05).

Таким образом, в корригирующую терапию окислительно-восстановительного потенциала организма при ОП принципиальным является включение мексидола с целью коррекции антиоксидантной системы, позволяющее повысить энергетическую эффективность окислительных процессов и тем самым обеспечить адекватную стабилизацию и мобилизацию механизмов неспецифической защиты и пластического обмена.

Применение Мексидола при перитоните

Целесообразность применения мексидола при перитоните объясняется тем, что препарат обладает значительной неспецифической противовоспалительной активностью, особенно выраженной при остром воспалении с доминирующей экссудативной фазой и деструктивными процессами. Мексидол ингибирует процессы ПОЛ и протеолиза, а также положительно влияет на метаболизм углеводов, липидов, энергетический обмен, стимулирует процессы регенерации. Исключительно важными свойствами мексидола являются его способность усиливать процессы детоксикации, микроциркуляцию, улучшать реологические свойства крови, стимулировать звено гуморальной неспецифической защиты. Препарат, являясь синтетическим антигипоксантом и обладая мембраномодулирующим эффектом, может иметь широкое применение в целях метаболической коррекции в силу прямого энергизирующего действия на митохондрии клеток.

Все перечисленное дает основание рассматривать мексидол как перспективный препарат для повышения эффективности комплексной терапии воспалительных процессов и, в частности, перитонита. Мексидол хорошо сочетается с антибиотиками, сульфаниламидными препаратами, производными нитрофурана, оксихинолона и фторхинолона, нестероидными противовоспалительными средствами и глюкокортикоидами, антиагрегантами и антикоагулянтами, фибринолитиками и гемостатиками.

Нами было проведено лечение перитонита различной этиологии у 59 больных. В комплексную терапию был включен мексидол, который вводили внутривенно капельно (в изотоническом растворе натрия хлорида) по 200 мг (4 мл) 3 раза в сут. Суточная доза составляла 600 мг. Курс лечения продолжался 7 дней. Контрольную группу составили 61 пациент, которым проводили лечение без мексидола. Безусловно, лечение больных с перитонитом включало в себя хирургическое лечение и интенсивную терапию в послеоперационном периоде. Основные задачи операционного вмешательства: адекватное устранение источника перитонита, интраоперационная санация и рациональное дренирование брюшной полости, создание условий для пролонгированной санации брюшной полости в послеоперационном периоде, назоинтестинальная интубация тонкой кишки, находящейся в состоянии пареза. Терапия в послеоперационном периоде сочетала этиотропную противомикробную терапию для подавления инфекционного процесса, рациональную индивидуальную программу инфузионной терапии, парентеральную нутриционную поддержку, рациональную респираторную терапию.

Биохимические исследования крови показали, что динамика снижения продуктов ПОЛ была различна в обеих группах больных к 7 дню послеоперационного периода. Однако более выраженной она была у больных, получавших мексидол. Эта тенденция продолжала сохраняться и к 14 дню после операции. К этому времени у больных основной группы значительно повышалась активность ферментативного звена антиоксидантной системы, отмечалась активация Г-6-ФДГ в эритроцитах, нормализовалась концентрация кортизола, инсулина, повышался уровень небелковых SH-групп.

Известно, что ведущим фактором патогенеза тяжелых форм перитонита считается сложная и многообразная по своей природе эндогенная интоксикация (эндотоксикоз). Эндотоксикоз при перитоните, как и при ОП, не может быть поставлен в зависимость от одного фактора. Многие биологически активные вещества, играющие важную роль в мобилизации защитно-компенсаторных механизмов, в условиях нарушения сбалансированной саморегуляции организма могут приобретать патологические свойства, становясь по существу "носителями" эндотоксикоза. К ним относят продукты гиперпротеолиза и ПОЛ, которым в последние годы отводят значительную роль в развитии эндотоксикоза.

Кроме уровня продуктов ПОЛ, для оценки выраженности эндогенной интоксикации исследовали следующие интегральные показатели:
1. Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) по формуле Кальф-Калифа (1941). В норме ЛИИ составляет 0,5-1,5 усл. ед. Увеличение индекса до 3 указывает на ограниченный характер воспалительного процесса, а его повышение до 4 ед. и более - на выраженную эндогенную интоксикацию.
2. Молекулы средней массы (МСМ), которые считают неспецифическими маркерами эндогенной интоксикации организма любого происхождения. В крови здоровых людей МСМ присутствуют в количестве 0,25-0,28 усл. ед. Диагностическое значение имеет концентрация МСМ, превышающая 0,32 усл. ед. Прогностически неблагоприятным является содержание МСМ выше 0,4 усл. ед.
3. Индекс эндогенной интоксикации (ИЭИ), который был предложен нами (1995) как коэффициент, отражающий соотношение концентрации продуктов ПОЛ - диеновых коньюгатов (ДК) - к уровню МСМ. Последним отводят роль маркеров эндогенной интоксикации ввиду того, что большую их часть состаляют токсины пептидной природы. Однако пептиды с молекулярной массой 300-500 обладают и антиоксидантными свойствами, в частности глутатион. Поэтому оценка концентрации продуктов ПОЛ в сравнении с уровнем МСМ более адекватно отражает степень эндогенной интоксикации. В норме ИЭИ равен 1,2-1,3 усл. ед. Повышение индекса до 3,0 усл. ед. и выше является плохим прогностическим признаком, свидетельствующим о малой эффективности проводимого лечения. Снижение индекса до 2,0 усл. ед. и ниже в процессе лечения указывает на адекватность проводимой терапии.

У больных обеих групп в первые сутки после операции имела место интоксикация, на что указывали высокие значения всех исследуемых показателей. В контрольной группе в последующие дни показатели интоксикации медленно снижались, но они оставались еще достаточно высокими к концу второй недели. В группе больных, получавших мексидол, отмечалась более быстрое и выраженное снижение этих показателей, которые к 14 дню послеоперационного периода в значительной степени приближались к норме (табл. 7).

Таблица 7. Динамика некоторых показателей эндогенной интоксикации у больных с перитонитом (М±m)

Показатель	Сроки лечения (сутки)	Способ лечения
		Без мексидолам	С мексидолом
ЛИИ, усл. ед. (норма 0,5-1,5)	1	9,4±0,8	9,2±0,7
	3	8,3±0,7	6,8±0,6
	7	5,2±0,4	4,7±0,4
	14	2,6±0,3	2,0±0,3
МСМ, усл. ед. (норма до 0,28)	1	0,62±0,04	0,61 ±0,04
	3	0,56±0,04	0,49±0,02
	7	0,49±0,03	0,38±0,02
	14	0,39±0,03	0,31 ±0,03
ИЭИ, усл. ед. (норма 1,2-1,3)	1	3,7±0,3	3,7±0,3
	3	4,1 ±0,4	3,2±0,4
	7	3,9±0,3	2,1±0,3
	14	3,3±0,3	1,6±0,2

Важное значение в лечении перитонита принадлежит целенаправленной терапии микроциркуляторных нарушений. Как известно, агрегация тромбоцитов в значительной степени регулируется системой тромбоксан А2 - простациклин. Было обнаружено, что при применении мексидола возрастало содержание простациклина, снижался уровень тромбоксана А2 и нормализовалось соотношение простациклин/тромбоксан. Это приводило к улучшению микроциркуляции, уменьшение выраженности гипоксии и интоксикации, повышению энергетического ресурса.

Включение мексидола в комплексную терапию перитонита позволяет добиться снижения уровня контринсулярных гормонов в крови, повышения утилизации глюкозы периферическими тканями и улучшения энергообеспечения клеток. Применение мексидола особенно эффективно для коррекции гомеостаза у больных сахарным диабетом, у которых отмечается высокий уровень атерогенных липидов, выраженная нейропатия, нарушение микроциркуляции и гликемия.

Нами проведен сравнительный анализ основных послеоперационных осложнений в обеих группах больных (табл. 8). Такие осложнения, как послеоперационная пневмония, почечно-печеночная недостаточность, тромбогеморрагические осложнения и нагноение ран, в группе больных, получавших мексидол, встречались в 1,8 раза реже (р<0,05), чем в контрольной. Послеоперационная летальность составила в контрольной группе 20,9%, в группе с применением мексидола - 12,5%.

Таблица 8. Послеоперационные осложнения у больных с перитонитом

Осложнение	Контрольная группа		Основная группа
	Число осложнений	%	Число осложнений	%
Продолженный перитонит	7	11,2	6	9
Пневмония	16	25,8	9	15,5
Почечно-печеночная недостаточность	9	14,5	4	6,8
Острая сердечно-сосудистая недостаточность	4	6,4	3	5,1
Тромбогеморрагические осложнения	6	9,6	2	3,4
Нагноение ран	14	22,5	8	13,7
Ранняя спаечная тонкокишечная непроходимость	1	1,6	0	0

Лабораторные данные, свидетельствующие об эффективности мексидола, согласовывались с более быстрым восстановлением многоплановых функциональных нарушений, имевших место у больных основной группы и более эффективной реабилитацией пациентов.

Общее состояние больных основной группы (получавших в комплексной терапии мексидол) после перенесенного операционного вмешательства было значительно лучше, чем у больных контрольной группы. Во-первых, отмечалось более быстрое заживление раневых поверхностей. Во-вторых, пациенты легче переносили послеоперационный период (мексидол дает транквилизирующий эффект); препарат нормализовывал психоневрологическое состояние больных, улучшал сон и тем самым способствовал более быстрой реабилитации больных.

Мексидол также способствовал более быстрому снижению уровня эндогенной интоксикации, более быстрому восстановлению функций желудочно-кишечного тракта, печени, почек, приводил к уменьшению признаков вегетативной дисфункции. Значительно уменьшалось число койко-дней, проведенных пациентами в стационаре, а, следовательно, и стоимость лечения.

Мексидол следует назначать в первые сутки лечения перитонита. Суточная доза препарата зависит от тяжести заболевания, распространенности процесса и общего состояния больного. Лечение целесообразно начинать со 100-200 мг (2-4 .мл) 3 раза в сутки внутривенно капельно (в изотоническом растворе натрия хлорида) в течение 5-7 дней (в зависимости от состояния больного). В дальнейшем мексидол вводят по 100-200 мг (2-4 мл) 2 раза в сутки внутривенно капельно 5-7 дней.

Применение Мексидола при печеночной недостаточности

Очень многие острые воспалительные заболевания органов брюшной полости осложняются возникновением и прогрессированием острой ПН, что может приводить к самым печальным последствиям. Летальность при острой ПН по разным оценкам, достигает 10-59%. Наиболее часто к острой ПН приводят деструктивные изменения в паренхиме ПЖ, стенке желчного пузыря, механическое препятствие для оттока желчи и др. Функциональные нарушения печени при панкреонекрозе развиваются по типу панкреатогенной гепатаргии и токсической дистрофии печени, чему способствует воздействие активированных ферментов и панкреатогенных токсинов, следствием чего является блокада метаболизма гепатоцитов и клеток системы мононуклеарных фагоцитов.

Наиболее выраженные патологические изменения в печени происходят при холедохолитиазе, особенно если он осложняется механической желтухой и холангитом. Степень патофизиологических изменений в печени напрямую зависит от выраженности желчной гипертензии. Усиливающаяся в динамике гипоксия гепатоцитов приводит к ослаблению функции детоксикации организма, изменениям в белковом синтезе, углеводном и липидном обмене, метаболизме желчных пигментов и некоторых гормонов. Развивающаяся при этом ПН, как результат срыва компенсаторных механизмов печени, в 40-90% наблюдений заканчивается гибелью больных при явлениях аутоинтоксикации и полиорганной недостаточности. Энергетические потери гепатоцитов при механической желтухе обуславливают увеличение потребности в кислороде, а дефицит его быстро приводит к ПН. Известно, что некомпенсированное усиление ПОЛ является важным звеном в патогенезе синдрома цитолиза, определяющего глубину деструктивных процессов в печени и развития острой ПН.

Неудовлетворительные результаты лечения больных с острой ПН заставили нас включить в комплекс лечебных мероприятий антиоксидант мексидол.

82 больных были разделены на две группы: 1-я (основная) -больные (42) с острым калькулезным холециститом, механической желтухой и холангитом на фоне острой ПН, в комплексной терапии которых применяли мексидол; II-я (контрольная) - больные (40) с аналогичным диагнозом и степенью тяжести заболевания, что и в основной группе, но без использования антиоксиданта. Для выбора правильной лечебной тактики важное значение, наряду с общими анализами крови, придавали различным биохимическим тестам. Проводили определение активности липазы, трипсина, α-амилазы и антитриптической активности, характеризующих энзимную токсемию, содержание МСМ - маркеров эндогенной интоксикации, а также уровень продуктов ПОЛ (ДК и оснований Шиффа) и α-токоферола. Для контроля за секреторно-экскреторной функцией печени у больных в динамике определяли активность ACT, АЛТ, ЛДГ, ЩФ и ГГТП, содержание билирубина и некоторые другие показатели.

Антиоксидантную терапию проводили следующим образом. При неэффективности консервативной терапии острого деструктивного холецистита больных оперировали в течение 24-48 ч и в первые сутки начинали введение мексидола. Доза была стандартной и составляла 600 мг/сут. (внутривенно капельно в изотоническом растворе натрия хлорида). При сочетании механической желтухи с холангитом препарат применяли в той же дозе и до, и после операции. По сравнению с контрольной группой положительные изменения продуктов ПОЛ (содержание ДК, ТБК-активных продуктов, оснований Шиффа) и уровня α-токоферола отмечены уже к концу 3-х сут., хотя в группе больных с механической желтухой и ПН динамика этих показателей была не столь существенной (табл. 9). По-видимому, это связано с более глубокими патологическими изменениями в гепатоцитах, а также зависит от сроков проведения антиоксидантной терапии. У больных с механической желтухой и холангитом она проводилась не ранее чем через 7 сут. после начала заболевания, что объясняется более поздним поступлением пациентов в стационар.

Таблица 9. Динамика некоторых показателей эндогенной интоксикации, перекиского окисления липидов и содержания α-токоферола у больных с острой печеночной недостаточностью

Показатель	Сроки исследования (сутки)			Группа
	1-е	7-е	10-е
ЛИИ, усл. ед.	10,9±0,7	5,1±0,2х	3,0± 0,1х	Контрольная
	10,5±0,8	3,2±0,3*	1,4± 0,2*	Основная
МСМ, усл. ед.	0,55±0,99	0,40±0,05	0,35 ±0,05	Контрольная
	0,53±0,08	0,29±0,01*	0,24±0,01*	Основная
Диеновые конъюгаты (Д 233/мл)	0,65±0,03	0,59±0,02	0,54± 0,03х	Контрольная
	0,63±0,03	0,45±0,02*	0,29±0,03*	Основная
Основания Шиффа (1 фл. усл. ед./мл*мг)	27,1±1,3	15,3±0,9х	18,7± 1,1х	Контрольная
	29,4±1,8	14,4±0,8	11,3 ±0,6*	Основная
ТБК-активные продукты (нмоль/мл)	6,2±0,4	3,6±0,3х	3,1±0,3х	Контрольная
	6,2±0,6	2,8±0,2*	2,3± 0,2*	Основная
α-Токоферол (мкг/мл*мг)	49,3±1,7	33,4±1,6х	35,7± 1,6х	Контрольная
	45,4±1,6	68,2±1,3*	72,5± 1,4*	Основная

Примечание:
* - значения статистически достоверны (р<0,05) по сравнению с контрольной группой больных, не получавших мексидол;
х - значения статистически достоверны по сравнению с 1-ми сутками

Итак, включение мексидола в комплекс лечебных мероприятий способствовало значительному уменьшению послеоперационных осложнений (в 1,9 раза, р<0,05), а также снижению летальности (с 27,3% до 15,2%, р<0,05) (табл. 10).

Таблица 10. Основные результаты лечения больных с острой печеночной недостаточностью

Показатель	Контрольная группа (без мексидола)	Основная группа (с мексидолом)
Длительность лечения (сутки)	38±8	27±7
Летальность, %	27,3	15,2

Заключение

Результаты собственных экспериментальных и клинических исследований и данные литературы позволили выявить следующие основные свойства мексидола: он обладает антиоксидантными, мембранопротекторными, антигипоксическими, гепатопротекторными и неспецифическими противовоспалительными свойствами; стимулирует энергетический обмен; восстанавливает нарушенный сосудисто-тромбоцитарный гемостаз; улучшает микроциркуляцию; оказывает дезинтоксикационное действие.

Проведенные исследования убедительно показали, что есть все основания рассматривать мексидол как перспективный препарат для повышения эффективности комплексной терапии острых хирургических заболеваний органов брюшной полости. Противопоказаний к назначению мексидола мало, препарат хорошо переносится больными и не дает существенные побочные эффекты.

Учитывая положительные результаты экспериментальных и клинических исследований, проводившихся в различных клиниках г. Москвы и России, Приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации N 165 от 19.10.2004 изданным в рамках утвержденной Федеральной программы "Льгота 2005" препарат включен в перечень льготных лекарственных средств. Мексидол также включен в "Список необходимых и важнейших лекарственных средств для применения в учреждениях Медицинского центра Управления делами Президента РФ".

Рекомендуемые способы применения и дозы.

При остром воспалительном процессе в брюшной полости, наличии ПН мексидол следует назначать в первые сутки, как в предоперационном, так и в послеоперационном периоде. Вводимые дозы зависят от формы и тяжести заболевания, распространенности процесса, вариантов клинического течения. Отмена препарата должна производиться постепенно, только после устойчивого положительного клинико-лабораторного эффекта.

При отечном ОП мексидол назначают по 100 мг (2 мл) 3 раза в день внутривенно капельно (в изотоническом растворе натрия хлорида).

При панкреонекрозе легкой степени тяжести - по 100-200 мг (2-4 мл) 3 раза в день внутривенно капельно (в изотоническом растворе натрия хлорида).

При тяжелом панкреонекрозе - вводят 800 мг (16 мл) в первые сутки при двухкратном режиме введения, далее по 300 мг (6 мл) 2 раза в день внутривенно капельно (в изотоническом растворе натрия хлорида) с постепенным снижением суточной дозы.

При крайне тяжелом течении панкреонекроза - в начальной дозе 800 мг/сут. (16 мл) до стойкого купирования проявлений панкреатогенного шока; после стабилизации состояния - по 300-400 мг (6-8 мл) 2 раза в день внутривенно капельно (в изотоническом растворе натрия хлорида) с постепенным снижением суточной дозы.

Комплексная терапия перитонита и ПН - мексидол вводят в дозе 200-300мг (4-6мл) 3 раза в сутки внутривенно капельно (в изотоническом растворе натрия хлорида) в течение первых 3 дней, далее по 200мг (4мл) в день с постепенным снижением суточной дозы.

Литература
1. Государственный реестр лекарственных средств. - М., МЗ РФ, 2001.
2. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. - М., 1995. -272 с.
3. Иванов Ю.В. Антиоксиданты в лечении острого панкреатита //Вестник новых медицинских технологий. - 1999. - N3-4. - с.95-97.
4. Иванов Ю.В., Яснецов В.В. Влияние семакса и мексидола на течение острого панкреатита у крыс //Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2000. -N1.- с.41 -44.
5. Иванов Ю.В., Чудных СМ., Ерохин М.П., Тувина Е.П. Новые подходы к фармакотерапии острого панкреатита //Лечащий врач. - 2000. - N1. - с.62-64.
6. Иванов Ю.В., Яснецов В.В., Чудных СМ., Соловьев Н.А. Перспективные направления в фармакотерапии острого экспериментального панкреатита//Медицина экстремальных ситуаций. - 2000. - N2. - с.65-70.
7. Иванов Ю.В., Чудных СМ., Соловьев Н.А. Лечение и профилактика печеночной недостаточности при остром панкреатите //Математическая морфология. -2000. -N1. -с.12-21.
8. Иванов Ю.В., Соловьев Н.А., Чудных СМ., Яснецов В.В. Морфофункциональное обоснование применения мексидола в лечении экспериментального острого панкреатита //Медицина экстремальных ситуаций. - 2000. - N7. - с.60-64.
9. Иванов Ю.В., Чудных СМ., Мозгалин А.Г. Эффективность мексидола при остром панкреатите //Клиническая медицина. - 2002. - №9. - с.44-46.
10. Иванов Ю.В. Поиск новых средств лечения острого панкреатита. -Автореф. дис. д-ра мед. наук. - Купавна, 2001. - 39 с.
11. Кузнецов Н.А. и др. Методические рекомендации. Применение препарата мексидол в комплексном лечении больных с острым панкреатитом. - М., 2002.
12. Мумладзе Р.Б., Чудных СМ., Колесова О.Е. и др. Перспективные направления терапии острого панкреатита //Анналы хирургии. - 1996. - N3. - с.37-41.
13. Мумладзе Р.Б., Чудных СМ., Васильев И.Т., Тувина Е.П. Антиоксидантная терапия острого панкреатита //Анналы хирургии. - 1997. - N1. - с.67-70.
14. Соловьев Н.А., Иванов Ю.В., Чудных СМ. Патогенетические принципы лечения и профилактики печеночной недостаточности при остром панкреатите //Медицина экстремальных ситуаций. - 2001. - №1(8). - с.83-91.
15. Соловьев Н.А. Применение мексидола при печеночной недостаточности у больных острым панкреатитом. - Автореф. дис. канд. мед. наук. -Москва, 2002. - 22с.
16. Справочник "Лекарственные средства" (под ред. М.Д.Машковского) - изд. 14. - 2000. - Т.2. - с. 186.
17. Чудных СМ. Комплексная терапия острого панкреатита (клинико-экспериментальное исследование): Автореф. дис. д-ра мед. наук. - Москва, 1999. - 38с.
18. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). - М., 2002. - Выпуск 3. - с.234, 240.