Опубликовано в журнале:
ФАРМАТЕКА № 20 - 2007ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТА МЕКСИДОЛ НА ПРОЯВЛЕНИЯ ДИСТАЛЬНОЙ СИММЕТРИЧНОЙ ПОЛИНЕВРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ С СИНДРОМОМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ
И.А. Волчегорский, М.Г. Москвичева, Е.Н. Чащина
Челябинская государственная медицинская академия, ЧелябинскВ рамках краткосрочного проспективного плацебо-контролируемого простого слепого рандомизированного исследования проведена оценка влияния препарата Мексидол на выраженность невропатической симптоматики и сопутствующих тревожно-депрессивных расстройств у больных сахарным диабетом (СД) с синдромом диабетической стопы (СДС). Полученные результаты свидетельствуют о клинической эффективности Мексидола в лечении дистальной сенсомоторной невропатии у больных СД с СДС. Включение Мексидола в стандартную схему терапии невропатической и нейроишемической форм СДС объективно уменьшает проявления как неврологического дефицита, так и симптоматической дизестезии.
Среди широкого круга медико-социальных проблем современности одной из ведущих является проблема сахарного диабета (СД). Распространенность этого заболевания в течение последнего десятилетия нарастает угрожающими темпами. По данным экспертов ВОЗ, в 1989 г. в мире насчитывалось 98,9 млн больных СД; к 2000 г. данный показатель увеличился до 157,3 млн, в 2003 г. составил 177 млн, к 2010 г. ожидается около 215 млн, а к 2025 г. прогнозируется возрастание этого показателя более чем до 300 млн человек [1]. Превалирующей формой СД является СД типа 2, на долю которого приходится 85-97 % всех случаев диабета [18].
Диабетическая невропатия (ДН) в комплексе с диабетическими ангиопатиями играет центральную роль в развитии синдрома диабетической стопы (СДС), который "фокусирует" наиболее значимые поздние осложнения СД [7]. Важно подчеркнуть, что ДН рассматривается в качестве одного из основных факторов развития локальных изъязвлений при СДС [13]. Поздние его стадии существенно снижают качество жизни больных, зачастую требуют повторных оперативных вмешательств, которые нередко завершаются высокой ампутацией нижних конечностей, приводящей к тяжелой инвалидизации больных [20].
Невзирая на непрерывный прогресс в разработке и внедрении новых средств сахароснижающей терапии (препараты рекомбинантного человеческого инсулина, пероральные сахароснижающие средства), проблема профилактики поздних осложнений СД далека от удовлетворительного решения. При этом именно поздние осложнения СД лежат в основе высокой морбидности, сопутствующей инвалидизации и в конечном итоге - смертности больных СД [12].
Эффективная фармакотерапия ДН на ранних стадиях СДС препятствует прогрессированию симптоматики СДС и снижает потребность в хирургических вмешательствах на стопе [19]. Весьма существенно, что в 1989 г. в США прямые расходы на лечение изъязвлений стопы, не требующих ампутации конечностей, составляли в среднем 17,5 тыс. долл. на одного больного. При этом стоимость лечения больных, которым была показана ампутация, варьировалась от 30 до 33,5 тыс. долл. в зависимости от уровня ампутации [21].
Обсуждая достоинства, недостатки и перспективы развития стандартов лечения ДН, следует обратить внимание на группу отечественных лекарственных средств, обладающих высокой антиоксидантной и антигипоксической активностью. К их числу относятся производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты.
Особый интерес представляет анализ терапевтического действия современного отечественного антиоксидантного препарата Мексидол, одновременно являющегося производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты.
По химической природе Мексидол представляет собой 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат.
Мексидол обладает выраженными антигипоксантными свойствами, способствует аэробному окислению глюкозы при остром стрессе, предотвращает накопление лактата как в центральной нервной системе, так и в периферических органах [10, 11]. Помимо этого Мексидол характеризуется выраженной антиоксидативной активностью, ограничивая перекисное окисление липидов при разнородных стрессогенных состояниях и патологических процессах.
Отдельного внимания заслуживает высокая эффективность Мексидола при использовании в неврологической практике. Твердо установлено наличие нейропротекторной активности Мексидола при ишемическом инсульте [15]. Самым важным клиническим проявлением данного эффекта является существенное снижение вероятности летального исхода у больных с острыми церебральными нарушениями [8]. Антиишемическая активность Мексидола не исчерпывает спектра его фармакологических эффектов у неврологических больных. В связи с этим важно отметить анксиолитическое действие Мексидола, его вегетостабилизирующий эффект, а также высокую терапевтическую эффективность при метаболических энцефалополиневропатиях [8, 17].
Серьезной сферой возможного клинического применения Мексидола является его использование для лечения диабетических поражений нервной системы. У большинства больных СД ДН носит характер дистальной симметричной сенсомоторной полиневропатии (ДСПН) [16].
Целью настоящего исследования являлось изучение влияния препарата Мексидол на выраженность невропатической симптоматики и сопутствующих тревожно-депрессивных расстройств у больных СД с СДС.
Материал и методы исследования
Исследование выполнялось в дизайне краткосрочного проспективного плацебо-контролируемого простого "слепого" рандомизированного.
Мексидол применялся в дозах, рекомендованных для использования в неврологической и кардиологической практике. Препарат вводили один раз в сутки внутривенно капельно в дозе 300 мг (перед введением разводили в 200 мл изотонического раствора хлорида натрия). Длительность курсового лечения составила 14 дней.
Отбор больных для исследования осуществлялся в соответствии с клиническими критериями включения и исключения. С помощью процедуры рандомизации пациенты, включенные в исследование, были распределены в 2 группы: 1-я (контрольная) - "активная плацебо-терапия", 2-я (основная) - лечение препаратом Мексидол. Каждая группа включала по 3 пациента с СД типа 1 и по 27 больных СД типа 2. Все пациенты, включенные в исследование, страдали диабетической нефропатией с хронической почечной недостаточностью 0-I стадий и артериальной гипертензией. У всех больных СД типа 2 диагностирована ишемическая болезнь сердца. Сформированные группы не различались по половому составу (по 5 мужчин и по 25 женщин). Наряду с препаратами инсулина и/или пероральными сахароснижающими средствами всем больным проводили базисную терапию поздних осложнений СД. С этой целью применяли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и ацетилсалициловую кислоту, а также антиангинальные средства (нитровазодилататоры) при наличии показаний. Всем больным были рекомендованы диетические ограничения, направленные на предупреждение и коррекцию дислипидемических расстройств.
Анализ состояния исследуемых больных продемонстрировал исходную сопоставимость сформированных групп по основным клинико-анамнестическим параметрам. Средний возраст пациентов, величина индекса массы тела и длительность течения СД были практически одинаковыми в обеих группах (табл. 1).
Таблица 1. Клинико-анамнестические характеристики больных СД с СДС, включенных в исследование (M ± m)
Показатель Контрольная группа (n = 30) Основная группа (n = 30) р (критерий Краскела-Уоллеса) Возраст, лет 63,23 ± 1,82 64,18 ± 2,09 0,88 Длительность СД, лет 10,50 ± 1,24 11,77 ± 1,37 0,41 Индекс массы тела, кг/м2 28,50 ± 0,70 30,30 ± 0,88 0,36 Клинический анализ ДСПН проведен в соответствии с рекомендациями центра "Диабетическая стопа" Международной программы "Диабет" (Москва, 2001). Проявления ДСПН оценивали с помощью шкал невропатического симптоматического счета (НСС) и невропатического дисфункционального счета (НДС). Интегральный балл по шкале НСС представлял собой сумму квантифицированных показателей "позитивных" симптомов ДСПН - парестезий (покалывание, жжение, онемение), боли, судорог и гиперестезии в дистальных отделах нижних конечностей. Суммарный балл по шкале НДС отражал "негативную" симптоматику ДСПН, став обобщенным количественным выражением результатов клинического неврологического обследования, и складывался из объективных проявлений гипорефлексии, а также снижения вибрационной, тактильной, болевой и температурной чувствительности.
Изучение сопутствующих анксиогенных и дистимических расстройств осуществлено с использованием госпитальной шкалы тревоги и депрессии по Zigmond A.S. и Snaith R.P. (1983) в описании Беловой А.Н. и Щепетовой О.Н. (2002) [2, 22].
Статистический анализ выполнен с использованием пакета прикладных компьютерных программ SPSS-10.0. Полученные данные обработаны дескриптивными методами и представлены в виде средней арифметической со стандартной ошибкой (M ± m). Анализ динамики показателей в группе выполнен с помощью парного критерия Вилкоксона, предназначенного для оценки значимости различий в связанных выборках. Изучение статистических взаимосвязей проведено путем расчета коэффициентов корреляции Спирмена (rs). Проверка статистических гипотез проходила при критическом уровне значимости р = 0,05.
Обе группы больных, включенных в исследование, были исходно сопоставимы по выраженности невропатической и тревожно-депрессивной симптоматики (табл. 2). Единственное исключение составили показатели подшкалы боли, начальная выраженность которой в основной группе оказалась достоверно выше соответствующих величин в группе контроля. Исходные различия подобного рода допускаются в контролируемых исследованиях лекарственных средств при условии стандартизации групп по основным клиническим параметрам [9], в данном случае представленным суммарными баллами по шкалам НСС и НДС.
Таблица 2. Влияние Мексидола на выраженность невропатической и тревожно-депрессивной симптоматики у больных СД с СДС (M ± m)
Показатель Контрольная группа (n = 30) Основная группа (n = 30) Шкала НСС (баллы) Покалывание 1,07 ± 0,15
0,90 ± 0,151,17 ± 0,17
0,50 ± 0,12Жжение 1,03 ± 0,14
1,03 ± 0,130,97 ± 0,16
0,23 ± 0,10 *Онемение 1,07 ± 0,14
0,90 ± 0,120,93 ± 0,14
0,47 ± 0,10 *Боль 1,00 ± 0,15
1,07 ± 0,171,53 ± 0,14 **
0,73 ± 0,15Судороги 0,53 ± 0,15
0,77 ± 0,14 ***1,07 ± 0,17
0,37 ± 0,10*Гиперестезии 0,23 ± 0,10
0,40 ± 0,110,27 ± 0,11
0,07 ± 0,05Суммарный балл 4,93 ± 0,51
5,07 ± 0,455,80 ± 0,51
2,37 ± 0,39 *Шкала НДС (баллы) Снижение тактильной чувствительности 2,83 ± 0,20
2,73 ± 0,242,62 ± 0,26
1,57 ± 0,23 *Снижение болевой чувствительности 2,63 ± 0,24
2,80 ± 0,242,77 ± 0,25
1,47 ± 0,18 *Снижение температурной чувствительности 2,62 ± 0,34
2,52 ± 0,332,17 ± 0,32
1,27 ± 0,27 *Снижение вибрационной чувствительности 3,38 ± 0,31
3,38 ± 0,323,62 ± 0,40
3,13 ± 0,39Гипорефлексия 4,80 ± 0,29
4,53 ± 0,334,57 ± 0,39
3,40 ± 0,39Суммарный балл 16,3 ± 0,87
16,0 ± 0,7915.7 ± 1,02
10.8 ± 1,04 *Тревожно-депрессивные расстройства (баллы) Тревога 8,47 ± 0,66
8,23 ± 0,589,17 ± 0,68
5,00 ± 0,42 *Депрессия 9,23 ± 0,89
8,63 ± 0,768,87 ± 0,80
4,67 ± 0,57 *Примечание. Данные представлены в виде дроби, в числителе которой - показатели исходной выраженности симптомов, в знаменателе - через 14 дней от начала лечения.
* Показатели, одновременно отличающиеся от исходных параметров в соответствующей группе (р < 0,05 по парному критерию Вилкоксона) и от конечных величин 1-й группы (р < 0,05 по критерию Манна-Уитни).
** Начальная выраженность боли во 2-й группе превышала показатели в 1-й группе (р < 0,01; критерий Манна-Уитни).
*** Достоверности отличий от исходного уровня в группе "активной плацебо-терапии" по парному критерию Вилкоксона.Результаты
Перед началом лечения квантифицированные результаты клинического неврологического обследования соответствовали диапазону выраженной невропатии (суммарная оценка по шкале НДС - 14-28 баллов) в обеих изучаемых группах [14]. Параллельный анализ аффективных расстройств выявил субклинически выраженную тревогу и депрессию (8-10 баллов) у пациентов обеих групп [2]. Этот факт соответствует данным литературы о том, что тревожно-депрессивные расстройства закономерно сопровождают хронически протекающую соматическую патологию и являются важным фактором снижения качества жизни соматически больных.
Через 14 дней от начала лечения (табл. 2) у больных контрольной группы установлено лишь достоверное увеличение квантифицированного показателя судорог по сравнению с исходным уровнем, а суммарные показатели шкал НСС и НДС не претерпели значимой динамики. Конечные показатели тревоги и депрессии тоже не изменились в сравнении с начальными величинами.
Мексидол оказал выраженное позитивное влияние на параметры клинического состояния больных. В первую очередь это проявилось достоверным уменьшением суммарного балла по шкале НДС через 14 дней от начала лечения в основной группе. Следует подчеркнуть, что применение Мексидола привело к перемещению суммарного балла НДС из диапазона "выраженной" невропатии (14-28 баллов) в область "умеренной" невропатии (5-13 баллов). У пациентов основной группы отмечено достоверное улучшение тактильной и болевой чувствительности, уменьшение температурной гипестезии.
Улучшение объективных показателей клинического неврологического статуса сопровождалось редукцией симптоматики ДН. Мексидол вызвал значительное, более чем двукратное, снижение суммарного балла по шкале НСС (табл. 2). Уменьшилась выраженность жжения и судорог в дистальных отделах нижних конечностей, ослабилось чувство онемения.
Полученные результаты свидетельствуют об очевидной клинической эффективности Мексидола в лечении дистальной сенсомоторной невропатии у больных СД с СДС. При этом необходимо отметить, что включение Мексидола в стандартную схему терапии невропатической и нейроишемической форм СДС объективно уменьшает проявления как неврологического дефицита, так и симптоматической дизестезии (жжение, онемение и т. д.).
Справедливость этого вывода иллюстрируется выраженностью снижения суммарного балла по шкале НДС, который рассматривают как более объективный критерий тяжести ДСПН, чем показатели шкалы НСС [14].
Уменьшение проявлений ДН под действием Мексидола сопровождалось равновыраженным снижением тревоги и депрессии (табл. 2). Следует заметить, что конечные значения шкал депрессии и тревоги не выходили за пределы диапазона нормы (0-7 баллов) [2]. Это обстоятельство отражает улучшение психологической составляющей качества жизни больных с СДС по мере смягчения проявлений ДСПН.
Результаты проведенного исследования в совокупности с полученными ранее данными [3-6] свидетельствуют о целесообразности включения препарата Мексидол в стандарт оказания медицинской помощи больным СД с невропатической и нейроишемической формами СДС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С., Казиханова С.А. Влияние антиоксидантной терапии на активацию эндогенных протекторных систем у больных сахарным диабетом 1 типа и диабетической полинейропатией // Клиническая фармакология и терапия. 2003. Т. 12. № 5. С. 52-54.
2. Белова А.Н., Щепетова О.Н. Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабилитации: руководство для врачей и научных работников. М., 2002. 440 с.
3. Волчегорский И.А., Москвичева М.Г., Чащина Е.Н. Эффективность производных 3-окси-пиридина и янтарной кислоты у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы // Клиническая медицина. 2004. № 11. С. 31-35.
4. Волчегорский И.А., Москвичева М.Г., Чащина Е.Н. Влияние мексидола на нейропатическую симптоматику у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы // Челябинской областной общественной организации врачей-терапевтов 60 лет: Материалы научно-практической конференции. Челябинск. 2004. С. 49-51.
5. Волчегорский И.А., Москвичева М.Г., Чащина Е.Н. Влияние антиоксидантов на проявление сенсомоторной полиневропатии и аффективные нарушения при сахарном диабете // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005. № 2. С. 41-45.
6. Волчегорский И.А., Местер Н.В. Влияние антиоксидантов группы 3-оксипиридина на депрессию у больных сахарным диабетом // Клиническая медицина. 2007. № 2. С. 40-45.
7. Галстян Г.Р. Роль врача-интерниста в ведении больных с синдромом диабетической стопы // Медицинская кафедра. 2004. № 1(9). С. 38-47.
8. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М., 2001. 328 с.
9. Двойрин В.В., Клименков А.А. Методика контролируемых клинических испытаний. М., 1985. 144 с.
10. Девяткина Т.А., Луценко Р.В., Важничая Е.М. и др. Влияние мексидола и его структурных компонентов на содержание углеводов и перекисное окисление липидов при остром стрессе // Вопросы медицинской химии. 2000. Т. 46. № 2. С. 246-249.
11. Девяткина Т.А., Важничная Е.М., Луценко Р.В. Влияние мексидола на процессы гликолиза при остром стрессе // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. Т. 67. № 4. С. 47-49.
12. Дедов И.И., Балаболкин М.И. Опыт применения биосулина-Р и биосулина-Н при лечении сахарного диабета // Терапевтический архив. 2004. Т. 76. № 1. С. 65-68.
13. Дедов И.И. Современная диабетология // Медицинская кафедра. 2004. № 1. С. 18-19.
14. Диабетическая периферическая сенсомоторная нейропатия. Патогенез, клиника, диагностика: методические рекомендации. М., 2001. 23 с.
15. Жулев Н.В., Пустозеров В.Г. Применение препарата мексидол в неврологической практике // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2003. № 4. С. 84-85.
16. Мамонтова Е.Ю. Прогностические факторы, влияющих на результат лечения язвенных поражений при синдроме диабетической стопы. Дисс. канд. мед. наук. М., 2000. 25 с.
17. Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю. и др. Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2000. Т. 100. № 10. С. 34-38.
18. Jakus V, Reitbrock N. Advanced glycation end prodacts and the progress of diabetic vascular complications. Physiol Res 2004;53:131-42.
19. Moreland ME, Kilbourne AM, Engelhardt JB, et al. Diabetes preventive care and non-traumatic lower extremity amputation rates. J Healthc Qual 2004;26(5):12-17.
20. Price P. The diabetic foot: quality of life. Clin Infect Dis 2004;1(39 Suppl. l2):129-31.
21. Ragnarson TG. Health-economic consequences of diabetic foot lesions. J Apelqvist Clin Infect Dis 2004;1(39 Suppl. 2):132-39.
22. Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand 1983;67:361-70.
| Июнь 2008 г. |
