Опубликовано в журнале:
Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2006, приложение 1

АНТИОКСИДАНТ МЕКСИДОЛ В ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

А.А.Охрименко
Клиника государственной медицинской академии, Омск

Применение антиоксиданта мексидола у пациентов с дисплазией соединительной ткани приводит к коррекции антиоксидантного статуса, уменьшению катаболизма соединительной ткани и улучшению общего самочувствия пациентов за счет уменьшения выраженности психовегетативного синдрома.

Ключевые слова: дисплазия соединительной ткани, свободнорадикальное окисление, психовегетативный синдром, мексидол

Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) - генетически обусловленный системный процесс, который характеризуется поражением волокон и основного вещества соединительной ткани и приводит к нарушению формообразования органов и систем организма. Большинство авторов выделяют дифференцированные варианты ДСТ, к которым относят хорошо изученные генетические синдромы (синдром Марфана, синдром Элерса-Данло, несовершенный остеогенез и др.), и недифференцированные варианты ДСТ, при которых набор фенотипических и клинических признаков не укладывается в рамки известного синдрома. Недифференцированные варианты ДСТ широко распространены (до 75%).

Здоровье человека поддерживается за счет гомеостаза всех компонентов внутренней среды организма. Одним из фундаментальных механизмов сохранения гомеостаза является функционирование системы оксиданты-антиоксиданты. Свободнорадикальное окисление (СРО) является нормальным метаболическим процессом, который, однако, может переходить в патологию даже при частичной утрате контроля над уровнем свободных радикалов со стороны защитных систем клетки. Генетически предопределенные дефекты компонентов соединительной ткани, составляющие сущность диспластических изменений, проявляются снижением устойчивости и прочности соединительной ткани.

Широкий спектр серьезных заболеваний, в этиологии и патогенезе которых важную роль играют свободные радикалы, предполагает поиск путей эффективной профилактики свободно-радикальных патологий. Для ограничения негативного воздействия АФК на структурно и функционально неполноценные компоненты межклеточного матрикса соединительной ткани целесообразно рекомендовать применение антиоксидантов.

В настоящее время проводятся широкий поиск и тестирование свойств и активности новых ингибиторов СРО. Одним из таких антиоксидантов является отечественный препарат "Мексидол" (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат). Механизм действия препарата заключается в его способности ингибировать СРО липидов клеточных мембран, в модулирующем воздействии на мембраносвязанные ферменты и способности повышать активность антиоксидантных ферментов, ответственных за образование и расходование АФК.

Цель исследования - изучить состояние СРО и влияние антиоксиданта мексидола на метаболизм соединительной ткани у лиц с генетически обусловленными дефектами компонентов соединительной ткани.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

В качестве основной группы были обследованы 50 добровольцев (студенты медицинской академии), имевших признаки недифференцированного варианта ДСТ (табл. 1). Вопрос о наличии ДСТ решали на основании данных таблиц, разработанных Г.И.Нечаевой и И.А.Викторовой.

Таблица 1. Признаки ДСТ у пациентов основной группы

Признаки ДСТ	n	%
Астенический тип конституции	48	96
Деформации грудной клетки	40	80
Деформации позвоночника	26	52
Гипермобильность суставов	14	28
Долихостеномелия	7	14
Арахнодактилия	13	26
Плоскостопие	19	38
Патология кожи	14	28
Патология зубочелюстной системы	16	32
Гипотония, гипотрофия мышц	38	76
Нарушения рефракции	26	52
Варикозное расширение вен	12	24
Пролапсы клапанов сердца	22	44
Нефроптоз, висцероптоз	9	18
Психовегетативный синдром	41	82
Стигмы развития >5	47	94

Контрольную группу составили 20 студентов, сопоставимых по полу и возрасту, без признаков ДСТ. Объем выборки пациентов для исследования рассчитывали по методу Lopez-Jimenez (1998).

Все пациенты были обследованы по единой рабочей программе, включавшей опрос, сбор генеалогического анамнеза, антропометрию, физикальное и лабораторно-инструментальное обследование. Кроме того, у всех пациентов оценивали интенсивность СРО методом пероксидиндуцированной хемилюминесценции [2] с регистрацией максимальной интенсивности свечения (I_max) и светосуммы (S) за 3 мин. Для регистрации пероксидиндуцированной хемилюминесценции использовали хемилюминометр "БХЛ-06". Кроме того, для оценки состояния процессов СРО определяли концентрацию МДА в сыворотке крови по [5]. Особенности метаболизма соединительной ткани определяли по содержанию свободного оксипролина в суточной моче по методике [4], а также по концентрации гликозаминогликанов (ГАГ) и свободной глюкуроновой кислоты (ГК) в сыворотке крови по карбазольной реакции Дише.

Для определения влияния антиоксидантной терапии на метаболизм соединительной ткани было проведено простое слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование. Обследованные на предыдущем этапе добровольцы случайным образом были разделены на 2 равные группы: группу лечения и группу плацебо. Пациенты были информированы о характере исследования, однако им не сообщалось, к какой группе они относятся.

Пациентам группы лечения был назначен антиоксидант мексидол ("Фармасофт") в дозе 200 мг (4 мл) внутривенно капельно 1 раз в сутки в течение 10 дней.

В качестве плацебо по аналогичной схеме использовали 0.9% раствора NaCl. После окончания курса лечения у пациентов обеих групп повторно определяли показатели СРО и метаболизма соединительной ткани.

Статистический анализ полученных данных включал проверку на нормальность распределения, описание изучаемых параметров в группах с определением средней арифметической и стандартной ошибки. Значимость различия средних определяли при расчете t критерия Стьюдента и непараметрических показателей χ², Вилкоксона, Краскелла-Уоллиса с определением их достоверности. Вычисляли коэффициент корреляции Пирсона. Для анализа категорированных данных применяли метод Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При исследовании показателей, характеризующих метаболизм соединительной ткани, у пациентов основной группы по сравнению с пациентами группы контроля было отмечено статистически значимое увеличение экскреции свободного оксипролина, а также увеличение концентрации в сыворотке крови ГАГ и ГК (табл. 2). Результаты, полученные при биохимическом исследовании метаболитов соединительной ткани, отражают наличие структурного дефекта экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани у лиц основной группы. Полученные данные полностью соответствуют результатам проведенных ранее исследований, посвященных изучению ДСТ.

Таблица 2. Показатели метаболизма соединительной ткани и СРО у пациентов до лечения (M±m)

Показатель		Контрольная группа (практически здоровые лица)	Основная группа (ДСТ)
Метаболизм соединительной ткани	свободный оксипролин, мг/сут	8.11±1.26	14.68±1.05*
	ГАГ, ммоль/л	0.75±0.19	2.19±0.24*
	ГК, ммоль/л	0.57±0.09	1.07±0.16**
СРО	Imax, отн. ед.	0.53±0.09	0.69±0.07*
	S, отн. ед.	6.12±0.95	7.94±1.37*
	МДА, моль/л	7.16±1.22	9.72±2.13*

Примечание. *p<0.05, **p<0.01 по сравнению с контрольной группой.

При анализе показателей, характеризующих процессы СРО, у пациентов с признаками ДСТ было выявлено их достоверное увеличение по сравнению с показателями у практически здоровых лиц. В доступной литературе отсутствуют какие-либо данные о характере и особенностях реакций СРО при диспластическом процессе. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что у лиц с ДСТ генетически обусловленные дефекты соединительной ткани влияют на интенсивность образования АФК и состояние системы антиоксидантной защиты. Можно предположить также, что структурно и функционально неполноценные компоненты соединительной ткани в большей степени подвержены действию оксидативного стресса. Корреляционный анализ подтвердил наличие прямых корреляционных связей, преимущественно сильных и умеренных (|r_xy|>0.5; p<0.05), между показателями метаболизма соединительной ткани и показателями состояния СРО у пациентов с признаками ДСТ. У пациентов группы контроля между показателями метаболизма соединительной ткани и СРО четкой и достоверной корреляционной связи не обнаружено. Существование корреляционной зависимости подтверждало наличие патогенетических связей между процессами СРО и интенсивностью катаболизма компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани и обосновывало целесообразность включения антиоксидантов в программы патогенетического лечения больных с ДСТ.

Результаты биохимического исследования показателей СРО и метаболизма соединительной ткани у пациентов в группе лечения и группе плацебо приведены в табл. 3.

Таблица 3. Показатели метаболизма соединительной ткани и СРО у пациентов после лечения (M±m)

Показатель		Группа плацебо	Группа лечения
Метаболизм соединительной ткани	свободный оксипролин, мг/сут	13.54±1.07	9.83±0.92**
	ГАГ, ммоль/л	2.06±0.25	1.34±0.21*
	ГК, ммоль/л	1.09±0.17	0.72±0.13*
СРО	Imax, отн. ед.	0.70±0.06	0.54±0.09**
	S, отн. ед.	7.92±1.41	6.37±1.07**
	МДА, моль/л	9.68±2.10	7.55±1.54*

Примечание. *p<0.05, **p<0.01 по сравнению с группой плацебо.

Значения показателей хемилюминесценции и МДА в группе лечения были достоверно ниже, чем в группе плацебо (p<0.05), а также отмечалось достоверное снижение показателей метаболизма соединительной ткани.

Применение мексидола привело к статистически значимому уменьшению катаболизма компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани у больных с ДСТ. Это подтверждает наше предположение о том, что реакции СРО являются существенным патогенетическим фактором, определяющим интенсивность распада структурных компонентов соединительной ткани у лиц с признаками ДСТ. Известно, что интенсивность катаболизма компонентов соединительной ткани является фактором прогностически неблагоприятного течения ДСТ. Возможно, перечисленные факторы образуют порочные круги на уровне функционирования всего организма.

Пациенты, получавшие мексидол, отмечали улучшение самочувствия, уменьшение утомляемости, проявлений вегетативной дисфункции, тревоги, в улучшении памяти и настроения.

Мы проанализировали наличие и выраженность жалоб у пациентов группы лечения и группы плацебо после окончания курса лечения (рисунок).

Динамика жалоб на астенические и невротические проявления у пациентов группы лечения и группы плацебо.
1 - вегетативная дисфункция; 2 - слабость; 3 - утомляемость; 4 - тревожность, 5 - перепады настроения; 6 - нет жалоб.

Статистически значимое (p<0.05) уменьшение выраженности жалоб на невротические и астенические проявления объясняется, вероятно, ноотропными и анксиолитическими эффектами мексидола.

Таким образом, применение мексидола у пациентов с ДСТ привело к ожидаемому уменьшению интенсивности процессов СРО, а также к уменьшению прогностически неблагоприятной для пациентов с ДСТ интенсивности катаболизма компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани, улучшению общего самочувствия пациентов, уменьшению выраженности проявлений астенического и невротического характера. Перечисленные эффекты подтверждают целесообразность включения мексидола в схемы патогенетической терапии ДСТ.

ЛИТЕРАТУРА
1. Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения мексидол: основные эффекты, механизм действия, применение. М., 2003.
2. Журавлев А.К., Шерстнев М.П. // Лаб. дело. 1985. № 10. С. 586-587.
3. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация). СПб., 2000.
4. Методы лабораторного исследования показателей обмена коллагена в биологических жидкостях: Информационное письмо для врачей клинической лабораторной диагностики / Под ред. П.Н. Шараева, В.Г. Иванова, А.Л. Гаврилова и др. Ижевск, 2003.
5. Стальная Н.О., Гарнишвили Т.Т. // Современные методы в биохимии / Под ред. В.Н. Орехович. М., 1977. С. 66-68.
6. Яковлев В.М., Нечаева Г.И. Кардио-респираторные синдромы при дисплазии соединительной ткани. Омск, 1994.