Опубликовано в журнале:
Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2006, приложение 1

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА "МЕКСИДОЛ" ПРИ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ОНКОГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

А.Ф. Цыб, Л.И. Крикунова, Л.С. Мкртчян, В.С. Нестеренко, Е.М. Яценко, С.А. Скугарев
ГУ Медицинский радиологический научный центр РАМН, Обнинск

Представлены результаты клинико-экспериментального исследования изучения эффективности препарата "Мексидол" при химиолучевой терапии онкогинекологических больных. Результаты предварительных исследований свидетельствуют о том, что данный препарат позволяет уменьшить нежелательные реакции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), общую лучевую реакцию организма, степень выраженности лучевых реакций кишечника и мочевыводящих путей, а также отсрочить их появление у данной категории больных. Применение препарата "Мексидол" во время радикальных курсов специализированного лечения способствует уменьшению интоксикации и нормализации обменных процессов.

Ключевые слова: химиолучевая терапия, онкогинекологические больные, рак шейки матки, плоскоклеточный рак, аденокарцинома

Рак шейки матки (РШМ) является одним из основных злокачественных новообразований у женщин [4]. Постоянное увеличение числа пациенток с запущенными формами заболевания (выявлены в 46% случаев) обусловливает высокие показатели смертности среди женщин репродуктивного возраста [4,7]. Ведущее место в лечении больных РШМ II-III стадии занимает химиолучевая терапия [1,2]. Использование при этом химиопрепаратов позволило повысить эффективность лечения, однако частота сопутствующих реакций остается высокой [5,10]. Сопутствующие осложнения значительно ухудшают результаты лечения и качество жизни пациенток, а также являются причиной перерыва или прекращения лечения [9].

Применение адекватной сопроводительной терапии при химиолучевом лечении остается актуальной проблемой современной радиационной онкологии.

Новый отечественный препарат "Мексидол" (ООО НПК "Фармасофт") обладает антигипоксическим действием, ингибирует свободнорадикальное окисление, повышает активность антиоксидантных систем. Данное медикаментозное средство успешно используется в клинической практике. Однако возможность применения мексидола при лечении онкологических больных практически не рассматривалась.

Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и переносимости химиолучевой терапии онкогинекологическими больными на фоне применения препарата "Мексидол". В задачи исследования входили изучение частоты, длительности и выраженности реакций и осложнений при химиолучевой терапии больных РШМ на фоне приема данного препарата и обоснование целесообразности его использования в комплексном лечении больных этой категории.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Наблюдения проводились за 12 пациентками с РШМ II-III стадии (Т2в-3N*М0), которым проводилось химиолучевое лечение в отделении лучевой терапии гинекологических заболеваний ГУ Медицинский радиологический научный центр РАМН г. Обнинска (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных местнораспространенным РШМ

Показатель		Количество больных
		абс.	%
Стадия заболевания	II (T2BN*M0)	7	58.3
	III (T3N*M0)	5	41.7
Гистологический тип	плоскоклеточный неороговевающий ороговевающий	7 2	58.3 16.7
	низкодифференцированный	2	16.7
	аденокарцинома	1	8.3
Форма роста	экзофитная	3	25
	эндофитная	4	33.3
	смешанная	5	41.7
Вариант распространения	параметральный	5	41.7
	смешанный	7	58.3

Возраст большинства пациенток (7 женщин - 58.3%), включенных в исследование, составлял 40-60 лет. По гистологической форме преобладал плоскоклеточный рак разной степени дифференцировки. По характеру распространения опухолевого процесса смешанный и параметральный варианты встречались практически с одинаковой частотой (табл. 1).

В соответствии с поставленной целью химиолучевое лечение у 4 больных проводилось на фоне применения препарата "Мексидол" (основная группа). Для сравнительной оценки результатов лечения была выбрана слепым методом репрезентативная контрольная группа больных, в которую вошли 8 женщин, получавших аналогичное лечение без дополнительного назначения препарата "Мексидол".

Химиолучевое лечение предполагало проведение сочетанной лучевой терапии по традиционной методике на фоне 2 курсов полихимиотерапии. Химиотерапию начинали одновременно с дистанционной лучевой терапией (цисплатин 20 мг/м², фторурацил 200 мг/м² в виде внутривенной инфузии - в течение 5 дней, интервал между курсами - 3 нед).

В основной группе по окончании первого курса полихимиотерапии назначался мексидол в разовой дозе 400 мг внутривенно капельно 2 раза в день в течение 3 сут с дальнейшим однократным введением данной дозы в течение 7 сут. Суммарная доза мексидола, введенная в течение 10 дней, составляла 5200 мг.

Обследование всех пациенток предполагало использование лабораторно-инструментальных методов, позволяющих верифицировать диагноз, а также следить за динамикой общего состояния больных во время лечения (морфологические исследования, общий и биохимический анализы крови, общий и биохимический анализы мочи и др.).

Результаты лечения в обеих группах оценивали по частоте и выраженности общих реакций организма во время терапии, частоте и степени тяжести реакций кишечника и мочевыводящих путей на лучевое воздействие, срок появления нежелательных реакций кишечника и мочевыводящих путей.

Для оценки воспалительной реакции в организме использовалась разработанная нами методика тестирования токсемии на ранней стадии путем анализа количественных и качественных изменений белков и пептидов в моче [6]. По изменениям соотношения пептидных связей и ароматических аминокислот (тирозина) в белках мочи можно до клинических проявлений предсказать развитие воспаления у человека, подвергающегося постоянным неблагоприятным воздействиям. Методика является неинвазивной, выполняется достаточно быстро и позволяет осуществлять постоянный динамический контроль за уровнем воспалительной реакции в организме.

Для изучения влияния препарата "Мексидол" на развитие изменений воспалительного характера во время химиолучевого лечения больных РШМ в моче определяли общее количество белков (оценивали по Бредфорду [8]), пептидных связей в них (при λ=200 нм), ароматических аминокислот (тирозина; λ=280 нм) и концентрации пептидов молекул средней массы (МСМ) при λ=254 нм по методу [3]).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая реакция организма имела место у 3 (75%) из 4 пациенток основной группы и проявлялась в виде общей слабости и диспептических явлений (тошнота, рвота). При проведении специфического лечения в контрольной группе такие реакции наблюдались у 7 из 8 (87.5%) пациенток. В основной группе общие реакции имели легкую степень тяжести, а в контрольной у 2 (28.6%) пациенток- среднюю.

Местные реакции мочевыводящих путей и кишечника (энтероколиты, циститы) в обеих группах встречались с одинаковой частотой - у 6 (75%) больных основной группы и у 6 (75%) - в контрольной. Однако распределение по степени тяжести лучевых реакций по группам различалось. В основной группе лучевая реакция проявлялась в легкой степени и купировалась адсорбентами, фитотерапией, и ни в одном случае не привела к перерыву или прекращению лучевого лечения. В контрольной группе у 2 (33.3%) пациенток были зарегистрированы реакции кишечника средней тяжести и назначены дополнительные медикаментозные препараты, а в одном случае прервано лечение.

Воспалительные реакции на лучевую терапию в основной группе возникали позднее, чем в контрольной (через 4±1 и 2.0±0.5 нед соответственно).

Таким образом, при проведении химиолучевого лечения на фоне применения препарата "Мексидол" выявлена тенденция к уменьшению частоты и степени выраженности общих и местных лучевых реакций и их развитие в более отдаленные сроки после начала лечения.

Представленные клинические данные были подтверждены экспериментальными исследованиями (табл. 2).

Таблица 2. Динамика (%) биохимических показателей мочи у больных РШМ, проходивших химиолучевое лечение

Группа	Сокращение общего количества белков в моче	Увеличение количества
		пептидных связей в белках при λ=200 нм	тирозина в белках мочи при λ=280 нм	пептидов МСМ при λ=254 нм
1-я (n=8)	75	62.5 (в 2 раза)	75	75
2-я (n=4)	100	25	25	25

Примечание. n - количество человек в группе.

Снижение общего количества белков в моче до значений в норме произошло в 100%, а в контрольной - лишь в 75% случаев (табл. 2).

Воспалительные реакции, регистрируемые по изменению уровня содержания белков с разным количеством пептидных связей при λ=200 нм, в контрольной группе развивались чаще, чем в основной (табл. 2). Степень выраженности воспалительных изменений, определяемых по количеству пептидных связей в белках мочи при λ=200 нм, в контрольной группе составляла 2.0±0.3 ЕД, в основной - 1.8 ЕД. В норме этот показатель обычно равен 1.1±0.2 ЕД. Начало указанных изменений у пациенток контрольной группы наблюдалось на 5-6-й неделе лечения основного заболевания. В эти же сроки были зарегистрированы воспалительные изменения и у одной больной основной группы.

Практически аналогичные изменения происходили и с уровнем содержания тирозина в белках мочи (табл. 2). Также зарегистрировано изменение соотношения содержания тирозина и количества пептидных связей в белках мочи, свидетельствующее о значительных качественных и количественных изменениях белков, предшествующих и сопутствующих развитию клинических проявлений воспалительных реакций.

Мексидол способствовал снижению уровня содержания пептидов МСМ (в норме этот показатель составляет 0.3 ЕД). Динамическое увеличение концентрации пептидов МСМ, свидетельствующее о развитии интоксикации, наблюдалось у 6 пациенток контрольной группы: в начале лечения данный показатель составлял 0.65±0.60 ЕД, в конце - 0.9±0.1 ЕД (p<0.05). В основной группе увеличение количества МСМ с 0.33 до 0.72 ЕД наблюдалось лишь у одной пациентки, а у 3 была отмечена тенденция к снижению данного показателя (с 0.58±0.09 до 0.46±0.10 ЕД соответственно).

Таким образом, можно сделать следующие предварительные выводы.

Применение препарата "Мексидол" у онкогинекологических больных, получающих химиолучевое лечение, позволяет сократить нежелательные реакции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), уменьшить общую реакцию организма на лучевое воздействие, снизить степень выраженности воспалительных реакций кишечника и мочевыводящих путей и отсрочить их появление. У онкогинекологических пациенток, проходящих радикальные курсы специализированного лечения, препарат "Мексидол" снижает интоксикацию, определяемую по изменениям МСМ, и способствует нормализации обменных процессов. Были подтверждены эффективность и хорошая переносимость данного препарата. Однако для окончательных выводов по применению мексидола как средства сопроводительной терапии онкологических заболеваний необходимы дальнейшие исследования в многочисленных репрезентативных группах.

ЛИТЕРАТУРА
1. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб., 2002.
2. Вишневская Е.Е. Предопухолевые заболевания и злокачественные опухоли женских половых органов. Минск, 2002.
3. Габриэлян Н.И., Липатова В.И. // Лаб. дело. 1984. № 3. С. 138-140.
4. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002 г. М., 2004.
5. Ермакова Н.А. // Практ. онкол. 2002. Т. 3, № 3. С. 211-219.
6. Нестеренко B.C., Крикунова Л.И., Яценко Е.М., Хакаю И.Л. // Рос. онкол. журн. 2003. № 3. С. 24-26.
7. Новик В.И. // Практ. онкол. 2002. Т. 3, № 3. С. 156-165.
8. Скоупс P. Методы очистки белков. М., 1985.
9. Столярова И.В. // Практ. онкол. 2002. Т. 3, № 3. С. 220-227
10. Тюляндин С.А., Марьина Л.А. // Материалы VII Российского онкологического конгресса. 2003. С. 111-115.