Опубликовано в журнале:
Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2006, приложение 1

ПРИМЕНЕНИЕ МЕКСИДОЛА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ НАСЛЕДСТВЕННЫМИ НЕРВНО-МЫШЕЧНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Н.М.Жулев, В.Г.Пустозеров, Л.А.Сайкова, А.А.Зуев
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

Изучено действие мексидола на метаболические нарушения и определена эффективность препарата при лечении двигательных нарушений у больных с миопатиями. Исследовали динамику клинической картины, двигательную активность, показатели нейрофизиологического обследования, биохимические показатели крови и антиоксидантной системы в эритроцитах крови. Показано восстанавливающее влияние мексидола на функции двигательной сферы у больных миопатиями. Отмечено отсутствие побочных эффектов как на протяжении всего курса лечения мексидолом, так и после его завершения, что свидетельствует о его безопасности и значительно расширяет терапевтические показания.

Ключевые слова: нервно-мышечные заболевания, тканевой метаболизм, свободнорадикалъное окисление, антиоксидантные препараты, мексидол

Нервно-мышечные заболевания (НМЗ) представляют многочисленную группу разных поражений мышц. Хотя этиология этих системных заболеваний различна, центральным звеном их патогенеза обычно являются стойкие нарушения обмена, чаще генетически обусловленные, реже - приобретенные в течение жизни и приводящие к прогрессирующим дегенеративно-дистрофическим изменениям в мышцах и инвалидизации больных. Успехи молекулярной генетики явились предпосылкой для разработки новых, патогенетических методов лечения ряда форм НМЗ, в частности генотерапии. Вместе с тем, по справедливому замечанию одного из пионеров генотерапии американского исследователя ФАндерсона, "за исключением нескольких непроверенных случаев ни один из протоколов генотерапии пока не оказался успешным в лечении болезней человека" [11].

Однако практическое здравоохранение уже сегодня требует разработки и внедрения в практику рекомендаций по улучшению качества жизни больных НМЗ. В связи с этим в центре внимания исследователей по-прежнему остаются вопросы целенаправленного поиска симптоматического и патогенетического лечения НМЗ. Основными задачами медикаментозной реабилитационной терапии НМЗ являются компенсация энергетического дефицита мышечной ткани, улучшение тканевого метаболизма и периферического кровообращения.

В последнее время в лечении НМЗ используют препараты, корригирующие энергетический метаболизм в тканях (цитомак, цитохром С) [1,3,7]. В частности, пациентам с прогрессирующими мышечными дистрофиями показана терапия препаратами актопротекторного действия (бемитил), ингибирующими процессы ПОЛ, стимулирующими гликонеогенез и способствующими активации внутриорганного метаболизма [6].

В последнее время пристальное внимание уделяется процессам свободнорадикального окисления в норме и при патологии. Они являются базисным механизмом старения органов и тканей, вовлекаются в патогенез практически всех известных болезней. При интенсивном образовании свободных радикалов и (или) при недостаточной активности антиоксидантной компенсирующей системы возникает окислительный стресс, который может явиться причиной многочисленных форм патологии, в том числе мышц. Для коррекции процессов свободнорадикального окисления и ПОЛ необходимы антиоксидантные препараты. Ранее наиболее часто использовались природные антиоксиданты: токоферола ацетат, аскорбиновая кислота, &3945;-липоевая кислота, никотинамид, β-каротин и др. [7,8].

В последние годы разработаны и предложены для клинической практики синтетические антиоксиданты из группы 3-оксипиридинов эмоксипин и мексидол. Мексидол имеет в своей фармакологической формуле метаболит цикла трикарбоновых кислот - сукцинат. Благодаря этому он является многофункциональным препаратом: с одной стороны, действует как антиоксидант, а с другой стороны, благодаря наличию в его формуле янтарной кислоты, проявляет антигипоксические свойства, улучшая энергетический обмен в клетке. Мощность системы энергопродукции, использующей янтарную кислоту, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма. За счет влияния на транспорт медиаторных аминокислот мексидол улучшает медиаторные функции [2,9].

Целью работы явилось изучение терапевтического влияния отечественного препарата "Мексидол" на функциональное состояние больных с наследственными миопатиями (миодистрофии, амиатрофии) на стадиях легкой и средней тяжести двигательных нарушений. Это клиническое исследование проводилось как простое, открытое на невыборочной группе больных с НМЗ.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Для участия в данном исследовании были взяты 45 пациентов с НМЗ [7] обоих полов (23 женщины, 22 мужчины) в возрасте 16-55 лет (в среднем 40.1±5.2 года), обратившихся за помощью на кафедру неврологии им. акад. С.Н.Давиденкова и находившихся на стационарном (в том числе в дневном стационаре) лечении в клинике нервных болезней Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. Группа сравнения включала 15 больных НМЗ, получавших традиционное лечение (витамины группы B, витамин Е, глутаминовая кислота, метионин, калия оротат, АТФ, рибоксин, карнитин, цитомак, трентал, вазобрал).

Критерием включения в исследование была способность пациента выполнять локомоторные тесты соответственно критериям легкой или средней степени тяжести поражения мышечной системы, определенным по балльным шкалам клинической оценки.

Необходимым условием включения больных в исследование было получение информированного согласия пациента на проведение исследования.

Из исследования исключались больные, имеющие сопутствующие неврологические заболевания (врожденные и/или приобретенные метаболические энцефалопатии, инсульт, инфекционные заболевания, демиелинизирующие заболевания ЦНС, травматические повреждения головного мозга), психические болезни, тяжелую органную патологию, злокачественные опухоли.

Клиническое исследование начинали со скрининга. Проводили клинико-неврологическое обследование и биохимическое исследование крови: уровень глюкозы, содержание липидов, белков крови, электролитов и ферментов (АсАТ, АлАТ, ЛДГ и креатинфосфокиназы (КФК). По данным ЭМГ оценивали функциональное состояние и характер поражения мышц, по данным электро-нейромиографии (ЭНМГ) определяли скорость проведения импульса по двигательным волокнам нервов конечностей. Части больных делали магниторезонансную томографию мышц. С целью объективизации тяжести состояния, выраженности двигательного дефицита и оценки динамики клинических показателей использовали взаимодополняющие балльные шкалы: индекс двигательных нарушений [6], индекс Мотрисайти (1992) и опросник качества жизни SF-36.

После скрининговых исследований пациентам назначали мексидол в течение 10 сут внутривенно капельно по 4 мл 5% раствора в 250 мл физиологического раствора днем и по 2 мл внутримышечно вечером. Затем больные амбулаторно в течение 6 нед принимали мексидол по 0.125 г 3 раза в день на фоне немедикаментозной терапии (массаж, гимнастика). После чего повторно оценивали неврологический статус и степень функционального восстановления. Затем пациентов наблюдали в течение года через 6 мес и через год после проведенной терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основными нозологическими формами были лице-лопаточно-перонеальные, конечностно-поясные миодистрофии и денервационные амиатрофии. Состояние двигательной сферы у 17 больных соответствовало легкой степени, у 28 - средней степени тяжести (табл. 1).

Таблица 1. Распределение больных НМЗ по нозологии, полу, возрасту и тяжести двигательных нарушений

Нозологическая форма	n	В том числе		Возраст, годы (M±m)	Двигательные нарушения
		легкой тяжести			средней тяжести
		мужчин	женщин		абс.	%	абс.	%
Конечностно-поясная форма прогрессирующей мышечной дистрофии	8	4	4	35.5±5.3	2	25	6	75
Лице-лопаточно-перонеальная прогрессирующая мышечная дистрофия	11	6	5	43.7±6.2	3	27.3	8	72.7
Дистальная миопатия	2	-	2	50.2±3.4	2	100	-	-
Врожденная миопатия	6	4	2	25.6±4.5	4	66.7	2	33.3
Митохондриальная миопатия	4	1	3	42.8±6.3	1	25	3	75
Спинальная мышечная атрофия	2	2	-	35.2±2.2	1	50	1	50
Наследственная мотосенсорная невропатия	12	5	7	47.5±8.3	4	33.3	8	66.7
Всего	45	22	23	40.1±5.2	17	37.8	28	62.2
Группа сравнения	15	6	9	37.8±4.8	5	33.3	10	66.7

Эффективность лечения пациенты оценивали по 4-балльной шкале.

В результате лечения мексидолом к концу 3-й недели число больных с положительной оценкой самочувствия увеличилось и продолжало расти после окончания приема препарата до 6 мес (рис. 1). К концу наблюдения, через год, данные опроса приближались к исходным. Наиболее заметный эффект мексидола выявлен при врожденных и митохондриальных миопатиях. Данные опроса больных совпадали и с результатами тестирования локомоторных функций (табл. 2, 3).

Рис. 1. Оценка больными НМЗ своего состояния по 4-балльной шкале в течение года.
Светлые столбики - "хорошо", темные - "удовлетворительно", с косой штриховкой - "эффект отсутствует", с вертикальной - "ухудшение".

Таблица 2. Оценка качества жизни больных НМЗ по опроснику SF-36 (M±m)

Показатель	До лечения		Через 3 мес
	основная группа (n=45)	группа сравнения (n=15)	основная группа (n=45)	группа сравнения (n=15)
Способность к физическим нагрузкам	46.0±3.6	48.5±4.3	612.0±4.1*	51.9±3.6
Общее состояние здоровья	42.0±2.8	45.5+2.4	48.6+3.1	46.2±2.9
Социальное функционирование	50.3±3.9	54.5±3.8	62.8+5.6*	62.5±4.0*
Психическое здоровье	57.6±3.2	52.4±3.1	61.6±3.1*	54.1+3.0
Оценка своего состояния в динамике за год	2.8±0.2	2.9+0.2	3.8±0.2*	3.5±0.2

Примечание. *р<0.05 по сравнению с показателями до лечения.

Таблица 3. Динамика двигательных нарушений и индекса Мотрисайти у больных НМЗ (M±m)

Нозологическая форма	n	Двигательные нарушения								Индекс Мотрисайти
		Через 3 нед				Через 3 мес				до лечения	после лечения	через год
		легкой тяжести		средней тяжести		легкой тяжести		средней тяжести
		абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Конечностно-поясная форма прогрессирующей мышечной дистрофии	8	2	25	6	75	3	37.5	5	62.5	114±21	157±17	149±23
Лице-лопаточно-перонеальная прогрессирующая мышечная дистрофия	11	3	27.3	8	72.7	3	27.3	8	72.7	125±13	146±15	134±32
Дистальная миопатия	2	2	100	-	-	2	100	-	-	174±24	183±22	178±17
Врожденная миопатия	6	4	66.7	2	33.3	5	83.3	1	16.7	168±19	176±23	170±16
Митохондриальная миопатия	4	1	25	3	75	2	50	2	50	156±13	175±18	164±25
Спинальная мышечная атрофия	2	1	50	1	50	1	50	1	50	118±6	125±8	117±4
Наследственная мотосенсорная невропатия	12	4	33.3	8	66.7	6	50	6	50	110±35	135±23	118±19
Всего	45	17	37.8	28	62.2	22	48.9	23	51.1	138±24	157±18	147±19
Группа сравнения	15	5	33.3	10	66.7	6	40	9	60	126±21	137±16	134±24

Улучшение двигательной сферы в целом было отмечено у 58% больных миопатиями и полиневропатиями. У больных, получавших мекcидол, отмечена сопоставимая с группой сравнения (традиционное лечение) положительная динамика индекса Мотрисайти. При более длительном наблюдении (более 6 мес после прекращения лечения) результаты тестирования возвращались к исходным.

При сравнении результатов исследования ферментов крови характерным было наибольшее увеличение уровня ферментемии при миодистрофиях с прогредиентным течением (табл. 4).

Анализ полученных результатов показал относительно быструю редукцию ферментемии у больных, получавших мексидол. В группе сравнения ферментемия снижалась менее значимо. В конце контрольного срока вновь отмечалось повышение уровней КФК и ЛДГ.

Таблица 4. Динамика показателей ферментемии у больных НМЗ (M±m)

Нозологическая форма	n	ЛДГ (24-460 ЕД)				КФК (30-140 ЕД)
		до лечения	сроки после лечения, мес			до лечения	сроки после лечения, мес
			2	6	12		2	6	12
Конечностно-поясная форма прогрессирующей мышечной дистрофии	8	690±64	582±47	391±79	424±48	283±64	156±37	215±41	237±35
Лице-лопаточно-перонеальная прогрессирующая мышечная дистрофия	11	596±53	388±62	285±51	463±78	321±52	187±42	212±39	261±53
Дистальная миопатия	2	496±52	373±37	246±41	358±63	96±32	73±28	55±21	81±24
Врожденная миопатия	6	76±14	59±22	48±13	72±22	52±14	46±15	45±24	67±28
Митохондриальная миопатия	4	391±35	357±53	289±37	422±42	87±31	53±32	62±22	78±25
Спинальная мышечная атрофия	2	386±42	244±38	218±42	453±77	143±37	96±27	112±26	136±24
Наследственная мотосенсорная невропатия	12	147±33	125±35	182±36	126±12	85±14	59±26	95±35	104±27
Всего	45	397±42	304±42	237±48	331±49	152±35	96±30	113±30	138±31
Группа сравнения	15	483±48	458±46	485±62	494±58	185±44	144±41	175±57	203±43

В результате исследования состояния и динамики показателей антиоксидантной системы и ПОЛ в эритроцитах больных с церебральной ишемией выявлены снижение содержания восстановленного глутатиона и сульфгидрильных групп, статистически более значимое увеличение среднего содержания глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глутатионредуктазы, что свидетельствует о значимой нагрузке на антиоксидантную систему. Глутатион-зависимый антиоксидантный фермент глутатионпероксидаза осуществляет утилизацию АФК и продуктов ПОЛ, имеет большое сродство к Н₂О и играет ведущую роль в метаболизме ее физиологических концентраций. Кроме того, глутатионпероксидазная реакция - основной путь образования окисленной формы глутатиона, имеющей высокую биологическую активность. Активность ПОЛ, определенная по уровню МДА, была повышена у пациентов с тяжелым течением миодистрофического процесса.

После лечения мексидолом средние значения маркеров антиоксидантной системы и ПОЛ значимо отличались от данных группы сравнения (табл. 5), что подтверждает эффективность мексидола, который не только привел к клинико-неврологическому улучшению, но и увеличил активность антигипоксической и антиоксидантной систем организма.

Таблица 5. Динамика показателей антиоксидантной системы и ПОЛ после лечения мексидолом и в контрольной группе (M±m)

Показатель	Основная группа		Группа сравнения
	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
Восстановительный глутатион, мкмоль/г Hb	5.13±0.24	3.63±0.44	5.24±0.32	3.22±0.43
Сульфгидрильные группы, мкмоль/г Hb	4.54±0.51	3.11±0.48	4.45±0.46	3.18±0.28
МДА, нмоль/г Нв	9.72±1.23	6.77±0.45*	9.76±0.82	8.35±0.31
Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, мкмоль/минхг Hb	3.57±0.43	7.45±0.64*	3.24±0.41	5.33±0.55
Глутатионредуктаза, мкмоль/минхг Hb	172.3±41.5*	346.3±35.2*	162.8±31.5	219.0±25.4
Глутатионпероксидаза, мкмоль/минхг Hb	0.364±0.027	0.282±0.023	0.372±0.031	0.244± 0.028
Каталаза, мкмоль/минхг Hb	17.24±1.49	17.50±1.23*	16.59±1.28	16.60±1.19

Примечание. *p<0.05 по сравнению с группой сравнения.

При электрофизиологическом исследовании наиболее значимые изменения наблюдались в группе денервационных амиатрофий (рис. 2).

Рис. 2. Скорость проведения импульса по нервам конечностей у больных наследственными мотосенсорными невропатиями.
Светлые столбики - до, темные - после лечения мексидолом.

Данные ЭМГ подтверждали характер НМЗ (миодистрофия, амиотрофия). Достоверных изменений характеристик ЭМГ (амплитуда/частота) не наблюдали, хотя у части больных после лечения мексидолом отмечено статистически недостоверное улучшение параметров мышечного ответа.

Проведенное исследование показало, что мексидол оказывает позитивное влияние на состояние больных НМЗ, проявляющееся в улучшении клинико-неврологического статуса, качества жизни, регрессе наблюдаемых при миопатиях двигательных нарушений. Положительный клинический эффект мексидола отмечен у 58% больных миопатиями и невропатиями, улучшение двигательной сферы - у 8 (36%), чувствительных нарушений - у 9 (41%).

Важным результатом проведенной работы является также положительная динамика показателей скорости проведения возбуждения по периферическим нервам и достоверное ее повышение по некоторым из них, объективно подтверждающее улучшение функций периферических нервов. Показатели ЭМГ и ЭНМГ улучшились у 17 больных (44.8%).

Наиболее заметный эффект мексидола выявлен при врожденных и митохондриальных миопатиях. Такой регресс продолжался после 2-месячного курса лечения до 4-6 мес. Можно предположить, что для достижения стойкого положительного эффекта требуются более длительные курсы лечения (4-6 мес) или повторные курсы лечения в течение года (2-3 курса длительностью 2 мес).

Положительные сдвиги на фоне лечения обусловлены, на наш взгляд, в первую очередь улучшением показателей антиоксидантной системы и ПОЛ, повышением энергетического потенциала нервных клеток. Можно также предположить усиление процессов ремиелинизации и улучшение микроциркуляции. Играя, главным образом, трофотропную роль, мексидол не вызывает истощающих последствий, а напротив, уменьшает слабость и утомляемость. При этом улучшаются адаптационно-компенсаторные возможности организма и повышается устойчивость к хронической ишемии и физическим нагрузкам. Восстанавливающее влияние мексидола на функции двигательной сферы делает его перспективным средством терапии мио- и невропатий.

Следует подчеркнуть отсутствие каких-либо побочных эффектов как на протяжении всего курса лечения, так и после его завершения, что свидетельствует о безопасности мексидола и значительно расширяет возможности его применения.

ЛИТЕРАТУРА
1. Бадалян Л.О., Темин П.А., Мухин К.Ю., Басок А.Б. // Журн. невропатол. и психиатр. 1986. Т. 86, Вып. 11. С. 1713-1719.
2. Воронина Т.А. Мексидол. Отечественный препарат нового поколения, основные эффекты, механизм действия, применение. М., 2003.
3. Гехпг Б.М., Ильина Н.А. Нервно-мышечные болезни. М., 1982.
4. Гехт В.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И., Санадзе A.3. Электромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний. Таганрог, 1997.
5. Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В. Молекулярная неврология. Ч. I. СПб., 2000.
6. ЛобзинB.C.// Молекулярная диагностика наследственных болезней и медико-генетическое консультирование. М., 1995. Т. 2. С. 118-125.
7. Наследственные болезни нервной системы. Руководство для врачей / Под ред. Ю.Е.Вельтищева, П.А.Темина. М., 1998.
8. Румянцева С.А. // Реамберин: реальность и перспективы. СПб., 2002. С. 74-98.
9. Суслина З.А., Смирнова И.И., Танашян М.М. и др. // Леч. нервн. бол. 2002. Т. 3, № 3. С. 28-34.
10. Федин А.И. // Атмосфера. Нервн. бол. 2002. № 1. С. 15-18.
11. Anderson W.F. // Nature. 1998. Vol. 392, Suppl. P. 25-30