Ацетилсалициловая кислота как антитробоцитарный препарат

Г.А. Барышникова, "Кремлевская медицина. Клинический вестник" 2, 1999г

Ровно 100 лет назад 1 февраля 1899 г. впервые была рекомендована для клинического применения ацетилсалициловая кислота, которая на долгие годы стала эталонным нестероидным противовоспалительным препаратом, с успехом применяющимся как противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее средство. В 60-е годы было выявлено еще одно чрезвычайно важное действие ацетилсалициловой кислоты (АСК) - способность тормозить агрегацию тромбоцитов. В основе антиагрегантного действия АСК лежит необратимое связывание фермента циклооксигеназы тромбоцитов с последующим уменьшением синтеза из арахидоновой кислоты индукторов агрегации тромбоцитов: простагландинов (Pg) G2, H2 и тромбоксана А2 (ТхА2), являющегося, как известно, мощным вазоконстриктором и проагрегантом. Кроме того, АСК блокирует реакцию освобождения тромбоцитов, в результате которой выделяется большое количество субстанций, также способных вызывать агрегацию тромбоцитов, таких, как АДФ, серотонин, фактор активации тромбоцитов и др.

Причем, если первоначально способность угнетать функцию тромбоцитов была установлена для больших доз АСК (1-1,5 г/сут), то позже было показано, что в отличие от обезболивающего и жаропонижающего действия, требующего применения сравнительно больших доз, угнетающее действие на функцию тромбоцитов проявляется уже при приеме 30-50 мг/сут. В этих дозах АСК эффективно ингибирует тромбообразование на поврежденном эндотелии сосудистой стенки, предотвращая рост тромбоцитарного тромба. Причем, поскольку АСК подавляет циклооксигеназу необратимо, антиагрегантный эффект сохраняется на протяжении жизненного цикла тромбоцита, т.е. 5-7 дней. Способность необратимо блокировать циклооксигеназу тромбоцитов выгодно отличает АСК от ряда других антитромбоцитарных препаратов, продолжительность действия которых не превышает нескольких часов.

Нестабильная стенокардия.

В нескольких больших проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях была доказана высокая эффективность АСК у больных с нестабильной стенокардией (НС). По данным исследования Госпиталя ветеранов (США), в которое было включено 1 266 больных, через 3 месяца приема АСК риск смерти и инфаркта миокарда (ИМ) снизился на 41% по сравнению с больными, получавшими плацебо. В Канадском многоцентровом исследовании у 555 больных с НС сравнили эффективность АСК (1 300 мг/сут), сульфинпиразона (800 мг/сут), их комбинации и плацебо. При терапии АСК было отмечено снижение риска смерти и развития ИМ на 51%, тогда как сульфинпиразон не повлиял существенно на течение и исходы НС. Еще более впечатляющими оказались результаты другого Канадского исследования, согласно которым при назначении АСК (650 мг/сут) риск развития ИМ снизился на 72%. Важно отметить, что в исследовании RISK (Research on Instability in Coronary artery disease, 1991) при назначении АСК в дозе 75 мг/сут больным НС риск развития ИМ и смерти за 3-12 месяцев наблюдения уменьшился на 48-64%, т.е. в 2,5-3 раза. Однако в данном исследовании различия в летальности по сравнению с группой больных, получавших плацебо, стали проявляться с 5-го дня приема препарата. Это связали с низкой начальной дозой АСК и сделали вывод о необходимости приема в первые несколько дней от развития клиники нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда АСК в дозе 325 мг/сут.

Острый инфаркт миокарда.

Эффективность АСК у больных острым инфарктом миокарда была изучена в многоцентровом (417 центров!) рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании ISIS-2 (1988), в которое было включено 17 187 больных. В данном исследовании изучалась сравнительная эффективность АСК (160 мг/сут), стрептокиназы (1,5 млн ЕД в течение 1 часа) и их комбинации. Больные, которым не назначалась ни АСК, ни стрептокиназа, составили контрольную группу. Эффективность АСК оказалась сопоставимой с эффективностью стрептокиназы (смертность в течение 35 дней наблюдения снизилась по сравнению с контрольной группой соответственно на 25% и 23%), в то время как эффективность комбинации указанных препаратов оказалась особенно высока - смертность снизилась на 42%. На фоне приема АСК по сравнению с контрольной группой значительно уменьшилась вероятность рецидива ИМ и нефатального ишемического внутрибольничного инсульта (без увеличения риска геморрагического инсульта).

Вторичная профилактика после перенесенного инфаркта миокарда.

По данным многочисленных исследований, назначение АСК в течение длительного времени после перенесенного ИМ снижает смертность на 31%, частоту нефатального ИМ - на 31%, частоту нефатального инсульта - на 42%. В целом риск развития смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых осложнений при назначении АСК уменьшился на 25%.

Стабильная стенокардия напряжения.

По данным P.Ridker и соавт. (1991), при приеме АСК в дозе 325 мг через день в течение 6 лет у больных со стабильной стенокардией без ИМ и инсульта в анамнезе риск развития ИМ снизился на 87%.

Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.

Не получено окончательного ответа на вопрос о том, следует ли назначать АСК с целью первичной профилактики ИБС, поскольку данные, полученные в широкомасштабных исследованиях врачей в США (22 000 здоровых мужчин) и Великобритании (более 5 000 мужчин), оказались противоречивыми. Если в Американском исследовании были получены данные о достоверном снижении частоты развития нефатального ИМ (на 44%), то в Британском частота нефатального ИМ под воздействием АСК практически не изменилась. Важно отметить, что в обоих исследованиях увеличилась, хотя и недостоверно, частота развития нефатального инсульта. В связи с этим было принято решение ограничить применение АСК с целью первичной профилактики ИБС случаями высокого риска развития ИМ (сочетание нескольких факторов риска развития ИБС, например курение, гиперлипидемия, исключая неконтролируемую артериальную гипертонию) у здоровых лиц старше 50 лет при отсутствии противопоказаний. Интересно отметить, что в Американском исследовании доза АСК составила 325 мг через день, в Британском - 500 мг/сут, что некоторыми авторами было расценено, как доказательство большей антитромбоцитарной активности меньших доз АСК, продемонстрированной ранее в эксперименте.

По данным недавно завершившегося исследования HOT (Hypertension Optimal Treatment), в тех случаях, когда больные помимо эффективной гипотензивной терапии получали АСК в дозе 75 мг/сут, риск развития фатальных и нефатальных ИМ снижался на 36%, летальность от коронарных осложнений снижалась на 15%. Частота развития инсультов при этом не возрастала.

Проходимость шунтов после аортокоронарного шунтирования.

В длительных (6-12 месяцев) контролируемых исследованиях доказана эффективность в плане предотвращения окклюзий аортокоронарных шунтов комбинации АСК с дипиридамолом. Важно отметить, что эффект АСК в виде монотерапии не отличался от эффекта комбинации АСК с дипиридамолом. По данным завершившегося в 1994 г. исследования Antipllateled Trialist"s Colaboration, АСК, будучи назначенной в дозе 100-150 мг/сут до операции или в первые сутки после операции АКШ, на 50% снижает частоту развития тромбозов шунтов, не увеличивая при этом послеоперационную кровопотерю. При более позднем начале терапии (через 3 дня после аортокоронарного шунтирования) ни АСК, ни непрямые антикоагулянты не предупреждали окклюзии венозных шунтов. При назначении АСК после проведения баллонной ангиопластики и операций на периферических артериях также отмечено снижение риска окклюзий коронарных и периферических артерий.

Ишемический инсульт.

Около 85% от всех инсультов являются ишемическими, причем в подавляющем большинстве случаев по своей природе являются тромбоэмболическими. Реже тромбы образуются в левых отделах сердца: в левом предсердии при митральном стенозе, в левом желудочке после перенесенного трансмурального ИМ с развитием аневризмы либо на клапанах сердца при эндокардите или после протезирования клапанов. Чаще тромбы образуются в пораженных атеросклерозом сонных или крупных внутримозговых артериях с последующей окклюзией дистальных мозговых артерий. Профилактическая эффективность АСК в виде монотерапии или в комбинации (с дипиридамолом или сульфинпиразоном) после перенесенного ишемического инсульта либо динамического нарушения мозгового кровообращения изучалась в 10 контролируемых исследованиях. При длительном (в течение 2-3 лет) приеме антиагрегантов отмечено снижение риска повторного нарушения мозгового кровообращения, развития инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых осложнений на 25%. Сходные результаты были получены и в других исследованиях (Swedish Aspirin Low-Dose Trial и Dutch TIA Trial). В 1991 г. были опубликованы результаты крупного исследования, проведенного в Великобритании. В этом исследовании дозы АСК 300 мг/сут и 1200 мг/сут оказались одинаково эффективными: через 4 года частота сердечно-сосудистых осложнений и смертность оказались в группе больных, леченных АСК, на 18% ниже. В другом исследовании оказались сопоставимыми по эффективности дозы АСК 30 мг/сут и 283 мг/сут, хотя при использовании АСК в дозе 30 мг/сут для достижения максимального антитромбоцитарного эффекта требовалось несколько дней.

Учитывая высокую летальность и инвалидизацию при ишемических инсультах, у лиц с высоким риском их развития, в частности при транзиторных ишемических атаках, обосновано применение АСК с профилактической целью.

Атеросклероз артерий нижних конечностей.

При облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей (перемежающаяся хромота) многие авторы рекомендуют назначать небольшие дозы АСК с целью снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, имеются данные о том, что при назначении антиагрегантов замедляется прогрессирование периферического атеросклероза.

Мерцательная аритмия.

У больных с постоянной формой мерцательной аритмии назначение АСК в дозе 75 мг/сут привело к снижению риска развития ишемического инсульта на 18%, при увеличении дозы АСК до 325 мг/сут снижение риска развития ишемического инсульта составило 44%. Поскольку эффективность непрямых антикоагулянтов в плане предотвращения тромбоэмболических эпизодов оказалась выше эффективности АСК, при наличии у больных с мерцательной аритмией тромбоэмболических эпизодов в анамнезе предпочтительно назначение этим больным непрямых антикоагулянтов. Однако у больных моложе 65 лет, не страдающих сахарным диабетом, без тромбоэмболических осложнений и эпизодов дисциркуляции мозгового кровообращения в анамнезе, а также у лиц с противопоказаниями к применению непрямых антикоагулянтов может быть с успехом применен АСК в дозе 325 мг/сут.

Беременность.

Широко известен факт, что нестероидные противовоспалительные препараты и АСК в дозах, достаточных для оказания обезболивающего и противовоспалительного эффекта, в том числе при назначении незадолго до родов, способны на 7-10 дней задерживать наступление родов и вызывать геморрагические осложнения у новорожденного. Однако сравнительно недавно было показано, что в основе развития преэклампсии (тяжелого осложнения беременности) лежит дисбаланс между ТхА2 и простациклином. Простациклин оказывает вазодилатирующее и антиагрегантное действие, снижает сократимость матки и улучшает плацентарный кровоток. ТхА2 действует диаметрально противоположным образом. При преэклампсии обнаруживается снижение синтеза простациклина наряду с избыточным образованием ТхА2. Избыток ТхА2 вызывает спазм сосудов, оказывает проагрегантное действие с развитием синдрома диссеминированной внутрисосудистой коагуляции и в итоге с развитием преэклампсии, основными симптомами которой являются головная боль, расстройства зрения, протеинурия, отеки, тяжелая артериальная гипертония. При этом, как правило, развивается маточно-плацентарная ишемия с нарушением внутриутробного развития и даже гибелью плода. Клинические наблюдения свидетельствуют, что назначение небольших (50-100 мг/сут) доз АСК в конце первого триместра беременности устраняет дисбаланс между ТхА2 и простациклином, снижая риск развития преэклампсии. В связи с этим ряд авторов считают необходимым назначение небольших доз АСК в указанные сроки всем женщинам с повышенным риском развития преэклампсии. Факторами риска развития преэклампсии являются артериальная гипертония (существовавшая ранее или возникшая в первом триместре беременности), первая беременность у женщины старше 32 лет, преэклампсия или эклампсия в анамнезе и др.

Таким образом, АСК должна назначаться во всех случаях острого ИМ и НС; при отсутствии противопоказаний при хронических формах ИБС (стабильная стенокардия, безболевая ишемия миокарда), после операции аортокоронарного шунтирования или баллонной ангиопластики, после ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки, при стенозирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей, риске развития преэклампсии у беременных. В последние годы сфера применения низких доз АСК была расширена за счет такого заболевания, как антифосфолипидный синдром, связанный с наличием антифосфолипидных антител. К важнейшим клиническим проявлениям антифосфолипидного синдрома относят развитие венозных и артериальных тромбозов различной локализации, привычные выкидыши, тромбоцитопению. Для профилактики рецидивирующих тромбозов при этом заболевании используется АСК в малых дозах в течение длительного времени. Во всех этих случаях препаратом выбора является АСК в кишечнорастворимой форме, уменьшающей риск побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Какова должна быть доза АСК?

Как уже отмечалось, АСК, блокируя циклооксигеназу тромбоцитов, приводит к снижению синтеза ТхА2, вызывающего агрегацию тромбоцитов. Одновременно АСК уменьшает продукцию в сосудистой стенке Pg12 (простациклина), оказывающего сосудорасширяющее и антиагрегантное действие. Однако циклооксигеназа тромбоцитов и эндотелия обладает разной чувствительностью к АСК. Показано, что в дозе 50-100 мг АСК эффективно подавляет синтез ТхА2 в тромбоцитах, в меньшей степени влияя на образование в эндотелии простациклина. Кроме того, если образование ТхА2 блокируется на длительный период (5-7 дней), т.е. антиагрегантный эффект АСК сохраняется на протяжении жизненного цикла тромбоцита, то действие АСК на синтез простациклина менее продолжительно, поскольку клетки эндотелия способны ресинтезировать фермент циклооксигеназу.

Доза АСК в различных исследованиях составляла от 30 до 1500 мг, причем, по данным мета-анализа 49 исследований, низкие дозы АСК (ниже 325 мг/сут) оказались не менее эффективными в плане предотвращения сердечно-сосудистых осложнений, чем высокие дозы (900-1500 мг/сут), но естественно, при применении меньших доз АСК уменьшается раздражающее действие на желудочно-кишечный тракт, снижается вероятность развития геморрагических осложнений.

АСК в какой лекарственной форме предпочесть при длительном приеме в качестве антиагреганта?

Учитывая, что наиболее частыми побочными явлениями, вынуждающими больных отказываться от приема АСК, являются желудочно-кишечные расстройства, понятен интерес клиницистов к лекарственным формам АСК, при применении которых побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта сведены к минимуму.

Применительно к повреждающему действию АСК на слизистую желудочно-кишечного тракта можно говорить о местном и системном действии. Системный эффект не зависит от пути введения АСК и неотъемлем от основного фармакологического действия - ингибирования циклооксигеназы с последующим ингибированием синтеза простагландинов Е2 и F2a, обеспечивающих защиту слизистой желудка. Местный эффект заключается в прямом повреждающем действии АСК на слизистую желудка, особенно при осаждении на ней нерастворившихся крупиц АСК. Местного повреждающего действия на слизистую желудка лишены кишечнорастворимые формы АСК.

Следует помнить, однако, что при использовании АСК в кишечнорастворимой форме, достижение пика концентрации запаздывает на 2 часа. Это становится существенным только при развитии острого коронарного тромбоза с развитием ИМ или нестабильной стенокардии. В этих ситуациях, чтобы добиться быстрого и выраженного антитромбоцитарного эффекта, можно однократно принять АСК в быстрорастворимой шипучей форме либо разжевать 2 таблетки АСК в кишечнорастворимой форме. При необходимости же длительного регулярного приема важна не столько скорость наступления эффекта, сколько снижение частоты и выраженности желудочно-кишечных побочных явлений.

Литература

1. Борисова Е.О. Ацетилсалициловая кислота как она есть. // Аптека и больница. - лето 1996.
2. Ивлева А.Я. Превентивная фармакотерапия коронарной болезни сердца. - М., 1998.
3. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: Медпрактика, 1996.
4. Панченко Е.П. // Клин. фарм. и тер. - 1997. - Т. 6, № 2. - C. 68-71.
5. Преображенский Д.В., Афанасьев А.Я. АСК в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. - М.: Эвтаназия, 1993.
6. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Клиническое применение антитромботических препаратов. - М.: Эвтаназия, 1997.
7. Федоткина Ю.А., Лагута П.С., Титаева Е.В., Панченко Е.П. Антиагрегационный эффект малых доз кишечнорастворимой формы ацетилсалициловой кислоты у больных атеросклерозом. // Клин.фарм. и тер. - 1998. - Т. 7, № 3. - С. 51-52.
8. Antiplatelet Trialist" Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I: Prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categorius of patients. // Br.Med.J. - 1994.- Vol. 308. - P. 81-106.
9. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. The RISK Group. // Lancet. - 1990. - Vol. 336. - P. 827-830.
10. The SALT Collaborative Group. Swedish Aspirin Low dose Trial (Salt) of 75 mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascular ishemic events. // Ibid. - 1991. - Vol. 338. - P. 1345-1349.