Антитромботическая терапия при инфакте миокарда

Панченко Елизавета Павловна, д.н.н., профессор Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава РФ, Москва (Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК Минздрава РФ, Москва)

В настоящее время доказано, что причиной развивающегося инфаркта миокарда (ИМ) является тромбоз коронарных артерий, возникающий, как правило, на месте имеющейся атеросклеротической бляшки с поврежденной поверхностью. Поэтому антитромботическая терапия при ИМ должна быть направлена на скорейшее восстановление проходимости пораженной инфарктсвязанной артерии (ИСА), а также на борьбу с ее реокклюзией. Для растворения тромба, окклюзирующего артерию, используют тромболитические препараты, для поддержания проходимости коронарной артерии – различные классы антитромботических средств: препараты, влияющие на функцию тромбоцитов и ингибирующие ключевой фермент свертывания тромбин.

Тромболитические препараты

Первое в мире успешное введение тромболитического препарата (фибринолизина) в коронарную артерию было осуществлено Е.И.Чазовым и соавт. в 1975 г. и показало, что препараты этой группы уменьшают объем поражения миокарда, способствуют более быстрому восстановлению показателей ЭКГ. В дальнейшем была доказана эффективность тромболитических препаратов (стрептокиназа – СК, тканевой активатор плазминогена – ТАП, комплекс стрептокиназы с ацилированным плазминогеном – СКАП) в отношении выживаемости больных с ИМ в сравнении с плацебо. Доказана возможность снизить смертность при ИМ на 20% в условиях обычных отделений кардиореанимации при внутривенном введении СК. Исследования, проведенные позже (в 1990–1993 гг.), продемонстрировали сопоставимое влияние на смертность при ИМ всех вышеперечисленных тромболитиков. В дальнейшем было показано, что ТАП быстрее восстанавливает проходимость ИСА, однако через 3 ч от начала тромболизиса разницы по сравнению с СК не отмечалось.

Тем не менее ускоренное введение ТАП имеет преимущество в отношении показателей смертности за 30 дней наблюдения в особенности у больных моложе 75 лет, с передним ИМ и получивших ТАП в течение 4 ч от появления симптомов ИМ.

В большинстве контролированных клинических исследований показана линейная зависимость между временем от начала лечения и показателями смертности. Именно с этим связано стремление ускорить начало тромболитической терапии (ТЛТ) на 1–2 ч по сравнению с существующими на сегодняшний день рекомендациями. Подсчитано, что тромболизис в течение 1-го часа от начала симптомов ИМ не только способствует уменьшению смертности, но у 40% больных обрывает процесс развития ИМ, а также препятствует развитию необратимого повреждения миокарда, его дисфункции и внезапной смерти, более половины случаев которой приходится на первые часы ИМ. Таким образом, быстрота диагностики ИМ является определяющим фактором. Очень важно начать тромболизис (при отсутствии противопоказаний) в 1-й час от появления симптомов ИМ (так называемый “золотой” час).

ТЛТ входит в перечень стандартных мероприятий при крупноочаговом ИМ. Считается, что при ее использовании в первые 6 ч от начала ИМ она спасает потенциально некротизированный миокард, улучшает функцию левого желудочка и самое главное – снижает смертность от ИМ.

Среди осложнений ТЛТ наиболее серьезными являются внутричерепные кровоизлияния. Их частота при использовании СК составляет примерно 1–6 на 1000, ТАП – 5–10 на 1000 пролеченных больных. Среди других известны кровотечения, иммунные реакции, гипотония. Полагают, что разрыв миокарда также ассоциируется с тромболизисом. Известно, что у 10–15% больных с ИМ тромбы в коронарных артериях устойчивы к действию тромболитика. Проблема резидуального стеноза в ИСА после ТЛТ и связанных с ним ранней постинфарктной стенокардии, реокклюзии ИСА и рецидива ИМ также далека от полного решения. В этой связи обнадеживающим представляется применение транслюминальной баллонной ангиопластики в сочетании с ингибиторами llb/llla рецепторов тромбоцитов, гирудина. Даже на фоне ТЛТ смертность от острого ИМ в течение 1 мес составляет 6,3%, а частота инсультов – 1,5%, что дает основания для поиска новых, более эффективных и дешевых препаратов.

Рекомбинантная стафилокиназа, проурокиназа и “химерные” активаторы плазминогена изучаются в клинических исследованиях; получены первые обнадеживающие результаты.

Разрыв бляшки с нарушением целостности покрывающего ее эндотелия, экспонированием таких субэндотелиальных структур, как коллаген, фактор Виллебранда, является пусковым механизмом образования тромбоцитарного тромба и его первого этапа – адгезии тромбоцитов. После прикрепления тромбоцитов к поверхности поврежденного эндотелия происходит их склеивание друг с другом – агрегация тромбоцитов. Агрегацию стимулируют агонисты, циркулирующие в кровотоке, содержащиеся в бляшке и субэндотелии, выделяющиеся из тромбоцитов при адгезии и агрегации (коллаген, тромбин, тромбоксан А2 –ТхА2, фактор активации тромбоцитов, серотонин, АДФ, норадреналин). Сигнал от взаимодействия агониста с рецептором вызывает мобилизацию ионов кальция, что приводит к сокращению тромбоцитов, сопровождающемуся секрецией АДФ, серотонина, ТхА2. Секреция из гранул тромбоцитов биологически активных веществ получила название реакции “освобождения”. В результате этой реакции в процесс агрегации вовлекаются новые тромбоциты, он становится самоподдерживающимся и завершается формированием первичного тромбоцитарного тромба. Агрегация тромбоцитов завершается путем формирования мостиков между адгезивными белками (фибриноген, фактор Виллебранда) и активированными рецепторами lIb/llla тромбоцитов. Этот конечный этап агрегации тромбоцитов одинаков при всех возможных путях стимуляции тромбоцитов. Все вышесказанное делает применение препаратов антитромбоцитарного действия при ИМ патогенетически оправданным.

Ацетилсалициловая кислота – дезагрегант первого поколения, механизм действия которой связан с блокадой циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего в тромбоцитах блокируется синтез ТхА2 – мощного индуктора агрегации тромбоцитов. Эффективность ацетилсалициловой кислоты в лечении больных с острым имфарктом миокарда впервые была доказана в исследовании, целью которого было сравнительное изучение эффективности ацетилсалициловой кислоты в суточной дозе 160 мг, СК (1,5 млн ЕД/ч) или их комбинации в лечении острого ИМ. Терапия ацетилсалициловой кислотой, начатая сразу же после появления подозрения на наличие у больного острого ИМ, на 23% уменьшала показатели смертности, при этом риск развития геморрагических инсультов не увеличивался, а ишемических инсультов снижался. Оптимальным было сочетание ацетилсалициловой кислоты с тромболитиком, снижавшее показатели смертности по сравнению с группой плацебо на 42%. Специальный анализ результатов исследования позволил рассчитать, что немедленное назначение ацетилсалициловой кислоты в дозе 160 мг/сут позволит избежать 25 смертей и 10–15 нефатальных инфарктов или инсультов на каждую тысячу больных с подозрением на острый ИМ.

Ацетилсалициловая кислота эффективна и в отношении профилактики повторных ИМ, что было доказано в ряде исследований, а до опубликования результатов исследования CAPRIE в 1996 г. ацетилсалициловая кислота оставалась практически единственным дезагрегантом, эффективность и относительная безопасность которой при длительном применении были убедительно продемонстрированы у больных с перенесенным ИМ.

Тромбин осуществляет ключевую реакцию свертывания крови – превращение фибриногена, а также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток, что оправдывает изучение эффективности препаратов антитромбинового действия при остром ИМ. Среди них наиболее известен гепарин, который является непрямым ингибитором тромбина, так как для осуществления антикоагулянтного действия ему необходим кофактор – антитромбин III.

Непрямые ингибиторы тромбина

В ряде исследований показано, что добавление гепарина улучшает проходимость ИСА после тромболизиса. Эти данные дали Американской ассоциации кардиологов основание рекомендовать назначение гепарина больным ИМ. Имеются указания, что подкожное введение гепарина вместе с СК предотвращает образование пристеночного тромбоза в левом желудочке. Однако однозначного ответа на вопрос, улучшает ли присоединение гепарина к терапии тромболитиком и АСК показатели смертности от ИМ, пока не получено.

Итак, в отношении дополнительного эффекта от присоединения гепарина к терапии тромболитиком при ИМ однозначного мнения на сегодняшний день нет, прежде всего из-за увеличения риска геморрагических инсультов (особенно у больных артериальной гипертонией и при использовании в качестве тромболитика ТАП). В рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению ИМ указано, что гепарин не способствует более быстрому лизису тромба, но при его назначении улучшается проходимость ИСА. Тем не менее гепарин не предотвращает реокклюзию ИСА после успешного тромболизиса. Если принято решение проводить гепаринотерапию, необходимо контролировать активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ), так как его увеличение до уровня более 90 с коррелирует с увеличением риска кровоизлияний в мозг. Несомненно также и то, что гепарин должен применяться в лечении ИМ при наличии у больного факторов риска тромбозов глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Эффективная терапия нефракционированным гепарином (НФГ) осуществляется посредством его внутривенного введения. Контроль за терапией НФГ осуществляют с помощью показателя АЧТВ. Существует зависимость между клинической эффективностью гепарина и величиной АЧТВ. Терапевтический эффект гепарина достигается при удлинении АЧТВ в 1,5–2,5 раза.

Гепарины с низкой молекулярной массой (ГНММ) являются частью молекулы гепарина и занимают примерно 1/3 от ее размера. Уменьшение размеров молекулы за счет деполимеризации приводит к изменению антикоагулянтных свойств, биодоступности, фармакокинетики и действия на тромбоциты. ГНММ в отличие от НФГ обладает активностью преимущественно против фактора Ха, у обычного гепарина соотношение активностей антитромбин/анти-Ха-фактор равно 1/1, у ГНММ – примерно 1/4. ГНММ менее “жадно”, чем НФГ, связываются с белками плазмы, что обеспечивает лучшую биодоступность небольших доз и быструю всасываемость из подкожных депо. ГНММ не связываются с эндотелиальными клетками, что обеспечивает больший период полужизни в плазме, имеют меньшую аффинность к фактору Виллебранда, что способствует уменьшению их влияния на тромбоциты и снижению частоты геморрагических осложнений. Контроль терапии ГНММ можно осуществлять с помощью определения активности против фактора Ха, однако это не является обязательным. Дозу ГНММ обычно рассчитывают с учетом массы тела больного.

Прямые ингибиторы тромбина

Остающийся после тромболизиса пристеночный тромб с экспонированным на его поверхности тромбином продолжает стимулировать фибринообразование, агрегацию тромбоцитов. Образующийся при ТЛТ плазмин обладает прокоагулянтной активностью, активируя V фактор и тем самым усиливая тромбинообразование через протромбиназный комплекс. Кроме того, известно, что и СК, и ТАП активируют тромбоциты, а антитела к СК стимулируют агрегацию тромбоцитов. Проблема ретромбоза остается краеугольным камнем тромболизиса. Применение гепарина улучшает лишь показатели 90-минутной проходимости ИСА, при этом увеличивается частота геморрагических осложнений. Гепарин слабо инактивирует связанный с фибрином тромбин и фактор Ха. Последний, находясь в составе протромбиназного комплекса, защищен от действия комплекса гепарин–антитромбомин III. Кроме того, естественный ингибитор гепарина – IV тромбоцитарный фактор, выделяющийся при реакции “освобождения” тромбоцитов, ингибирует гепарин в месте тромбообразования, а фибрин-мономер ингибирует активность комплекса гепарин–антитромбомин III. Все это заставило активно изучать эффективность других ингибиторов тромбина – гирудина, гирулога, являющихся по механизму действия прямыми ингибиторами тромбина.

Гирудин представляет собой белок, состоящий из 65 аминокислот. Гирудин селективно и практически необратимо ингибирует тромбин, связываясь с фибринсвязывающим участком и активным центром тромбина. Взаимодействие с субстратсвязывающим центром определяет специфичность гирудина в отношении тромбина. Отличие гирудина от других ингибиторов сериновых протеаз заключается в возможности необратимо блокировать тромбин сразу в двух местах, при этом ему не нужен антитромбин III. Гирудин из-за небольшого размера молекулы может ингибировать тромбин, связанный с тромбом, и тем самым ограничивать дальнейший рост тромба. Гирудин не действует на другие коагуляционные и фибринолитические ферменты (факторы Ха и IХа , ПрСа, плазмин, ТАП). Комплекс гирудин–тромбин циркулирует в крови 4–6 ч, после чего выводится органами ретикулоэндотелиальной системы. Циркулирующий свободный гирудин выводится почками. Для клинического применения гирудин получен рекомбинантным способом.

Рекомбинантный гирудин отличается от природного тем, что в его молекуле в позиции Туг-63 отсутствует сульфатная группа, поэтому его называют десульфатогирудином или дезирудином. Период полужизни дезирудина в организме здоровых добровольцев составляет 50–65 мин, а время полужизни его влияния на АЧТВ около 2 ч. Период полужизни гирудина увеличивается с возрастом, а также у больных атеросклерозом и с почечной недостаточностью. Специфического антидота у гирудина нет.

Сравнительное изучение эффективности гирудина и гепарина в качестве дополнительной терапии к тромболизису при остром ИМ проведено в исследовании ТIМI 9В. Вопреки ожиданиям, суммарная частота смертей, рецидивов ИМ, развития тяжелой сердечной недостаточности или кардиогенного шока в группах гирудина и гепарина в качестве дополнения к ТЛТ за 30 дней наблюдения была одинаковой и составила соответственно 11,9 и 12,9%. Частота больших геморрагических осложнений в группах также не различалась, составляла соответственно 5,3 и 4,6%.

Сравнительная эффективность и безопасность двух доз синтетического пептида гирулога и гепарина изучалась у больных с острым ИМ, получавших СК и гепарин в двойном слепом исследовании HERO. Гирулог является 20-аминокислотным пептидом и представляет собой комбинацию фрагмента С-конца гирудина, взаимодействующего с анионсвязывающим участком тромбина, и фрагмента N-конца, взаимодействующего с каталитическим участком тромбина. Исследование показало, что применение гирулога может улучшить показатели проходимости ИСА после тромболизиса СК без увеличения риска геморрагических осложнений, причем гирулог обладает большей эффективностью, чем гепарин. Однако размеры исследования не позволили сделать вывод о влиянии гирулога на клинические исходы у больных с острым ИМ.

Идеальный прямой ингибитор тромбина, должен давать мощный антитромботический эффект при умеренном удлинении АЧТВ, уменьшать рост пристеночного тромба после повреждения артериальной стенки, препятствовать отложению фибрина и тромбоцитов, быть эффективным при различных напряжениях сдвига потока, блокировать рост тромба на ранних стадиях его образования, способствовать эндогенному лизису тромба, характеризоваться быстрым началом действия, стабильным содержанием в крови, терапия должна легко контролироваться, не вызывать геморрагических осложнений, аллергии и не влиять на формулу крови. И гирудин, и гирулог частично отвечают этим требованиям, тем не менее короткий курс ни одного из них не влияет на тромботические исходы окклюзии коронароных артерий при длительном наблюдении. Необходимо дальнейшее изучение этих препаратов на большем материале и с более длительным курсом лечения.

Оральные антикоагулянты

Роль оральных антикоагулянтов в лечении ИМ остается противоречивой: они эффективны, но далеко не безопасны. Назначение оральных антикоагулянтов в большей степени целесообразно у больных с обширным передним ИМ, с внутрисердечным тромбом, эпизодами тромбоэмболических осложнений по большому и малому кругу кровообращения, при наличии мерцательной аритмии, у больных с признаками ТГВ. При этом следует поддерживать международное нормализованное отношение (МНО) на уровне от 2,0 до 3,0. Стоит подчеркнуть важность расчета показателя MHO, так как это позволяет избежать ошибок при оценке уровня антикоагуляции, связанных с использованием различных тромбопластинов.

Литература

1. Чазов Е.И., Матвеева Л.С., Мазаев А.В. и др. Внутрикоронарное назначение фибринолизина при остром инфаркте миокарда. Тер. арх. 1976; 48 (4): 8.
2. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell’lnfarto Miocardica (GISSI): Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1986; 1: 397–402.
3. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell’infarto Miocardica (GISSI): Long-term effects of intravenous thrombolysis in acute myocardial infarction: final report of the GISSI study. Lancet 1987; 2: 871.
4. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both or neither among 17, 187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988; 2: 349–60.
5. Wilcox R.G., van der Lippe G., Olsson C.G. et al. for the ASSET (Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis) Study Group. Trial of tissue plasminogen activator for mortality reduction in acute myocardial infarction: Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis (ASSET). Lancet 1988; 2: 525.
6. Wilcox R.G, von der Lippe G., Olsson C.G. et al. For the Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis. Effects of alteplase in acute myocardial infarction: 6-month results from the ASSET study: the Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis. Lancet 1990; 335: 1175.
7. AIMS Trial Study Group. Effect of intravenous APSAK on mortality after acute myocardial infarction: preliminary report of a placebo-controlled clinical trial:AIMS Trial study group. Lancet 1988; 1: 545.
8. AIMS Trial Study Group. Long-term effects of intravenous anistreptase in acute myocardial infarction: final report of the AIMS study. AIMS Trial Study Group. Lancet 1990; 335: 427.
9. Gruppo Italiano per lo Studio Della Sopravvivenza NelL’Infarto Miocardico. GISSI-2: A factorial randomized trial of alteplase versus streptokinase and heparin versus no heparin among 12,490 patients with acute myocardial infarction. Lancet 1990; 336: 65–71.
10. The International Study Group. In-hospital mortality and clinical course of 20,891 patients with suspected acute myocardial infarction randomized between alteplase and streptokinase with or without heparin. Lancet 1990;336: 71–5.
11. ISIS-3: a randomized comparison of streptokinase vs tissue plasminogen activator vs anistreptase and of of aspirin plus heparin vs aspirin alone among 41299 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet l992; 339: 753–69.
12. The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolitic strategies for acute myocardial infarction. N.Engl.J.Med., 1993; 329: 673–82.
13. Peto R. Aspirin after myocardial infarction. Lancet 1980, 1: 1172–3.
14. Antiplatelet trialist’s collaboration: collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy -I: Prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy invarious categories of patients. Br. Mod. J. 1994; 308: 81–106.
15. A randomized, blind, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996, 348: 1329–3933