Лекарства по наименованию
А   Б   В   Г   Д   Е   Ж   З   И   Й   К   Л   М   Н   О   П   Р   С   Т   У   Ф   Х   Ц   Ч   Ш   Э   Ю   Я   
  

  
Опубликовано в журнале:
«КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIIA)» »» №1/2010

ß-Адреноблокаторы при артериальной гипертензии: фокус на бисопролол

К.К. Осадчий, к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии № 2.
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, 119992 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

ß-Adrenoblockers in Arterial Hypertension: Focus on Bisoprolol

K.K. Osadchiy
I.M. Sechenov Moscow Medical Academy, ul. Trubetckay, 8, str. 2 119992 Moscow, Russia

Применение ß-адреноблокаторов в медицине насчитывает уже более 50 лет. Впервые С. Powell и J. Slater применили ß-адреноблокаторы для блокады ß-адренорецепторов еще в 1958 г., всего через 10 лет после открытия R. Ahlquist самих рецепторов, а в 1964 г.
B. Prichard и P. Gillam впервые сообщили о применении пропранолола при артериальной гипертензии (АГ). В последующем были синтезированы новые препараты этого класса, выполнено множество клинических исследований, существенно расширились области применения ß-адреноблокаторов в кардиологии. За исследования ß-адреноблокаторов J.W. Black в 1998 г. был удостоен Нобелевской премии. В последние 20 лет ß-адреноблокаторы рассматриваются в числе основных антигипертензивных препаратов и рекомендованы в качестве средств первого ряда в национальных и международных клинических рекомендациях по лечению АГ [1-5].

Снижение артериального давления (АД) под действием ß-адреноблокаторов реализуется путем уменьшения сердечного выброса, угнетения секреции ренина, образования ангиотензина II и альдостерона за счет блокады ß1-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек, блокады пресинаптических α-адренорецепторов, способствующих выделению норадреналина из симпатических нервных окончаний, снижения вазомоторной активности центральной нервной системы и перестройки барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса [6, 7].

Антигипертензивная эффективность ß-адреноблокаторов изучалась во многих рандомизированных клинических испытаниях (РКИ), результаты которых обобщались в нескольких мета-анализах. Так, мета-анализ 18 исследований ß-адреноблокаторов и диуретиков в малых и больших дозах, включивший 48 220 пациентов со средним сроком наблюдения около 5 лет, показал, что ß-адреноблокаторы, обеспечивая среднее снижение АД на 5-6 мм рт.ст., достоверно уменьшали риск развития инсульта и застойной сердечной недостаточности, тогда как влияние на общую смертность, сердечно-сосудистую смертность и частоту развития ишемической болезни сердца (ИБС) оказалось недостоверным [8]. Именно этот крупный мета-анализ во многом определил отношение к ß-адреноблокаторам как к препаратам первого ряда для лечения АГ, что нашло отражение в международных и национальных рекомендациях [1-5]. Выполненный позднее сравнительный мета-анализ показал, что ß-адреноблокаторы и диуретики оказались так же эффективны, как и антагонисты кальция (5 исследований, 23 454 больных), по влиянию на частоту развития мозговых инсультов, ИБС, хронической сердечной недостаточности (ХСН), сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистую и общую смертность. Аналогичные данные были получены и при сравнении ß-адреноблокаторов и диуретиков с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (3 исследования, 16 161 пациент) [9]. Таким образом, к началу XXI века была накоплена достаточно большая доказательная база по применению ß-адреноблокаторов при АГ, что нашло отражение в согласительном документе экспертов Европейского общества кардиологов по ß-адреноблокаторам [6], в котором антигипертензивная эффективность ß-адреноблокаторов и их влияние на конечные точки при сочетании АГ с некоторыми клиническими ситуациями были оценены как имеющие уровень доказательности «А».

Вместе с тем в последние годы были опубликованы результаты ряда новых РКИ и мета-анализов, которые поставили под сомнение эффективность и целесообразность применения ß-адреноблокаторов при неосложненной АГ и стимулировали острую дискуссию о месте данного класса препаратов в ряду антигипертензивных средств. Хотя при наличии таких дополнительных показаний, как ХСН, перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), стенокардия и наджелудочковые тахиаритмии, позиции ß-адреноблокаторов в лечении АГ остаются незыблемыми, были высказаны мнения о том, что настало время отказываться от применения ß-адреноблокаторов при неосложненной АГ и отнести ß-адреноблокаторы к антигипертензивным препаратам третьего ряда [10]. Подобный подход нашел отражение в рекомендациях по лечению АГ Британского общества гипертензии (2006) [11].

Один из первых поводов для сомнений в эффективности ß-адреноблокаторов при АГ дали результаты метаанализа, выполенного F. Messerli и соавт. [12]. В 1998 г. они оценили результаты РКИ ß-адреноблокаторов у пациентов старше 60 лет и обратили внимание на низкую антигипертензивную эффективность ß-адреноблокаторов у пожилых больных. В трех исследованиях атенолол был эффективным у 33-48% больных, метопролол - у 22%, а пиндолол - у 28% больных. При этом отношения шансов (ОШ) развития ИБС, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также смерти составили 1,01, 0,98 и 1,05 соответственно. В результате был сделан вывод о том, что применение ß-адреноблокаторов неэффективно для предотвращения основных осложнений АГ и что эти препараты существенно уступают диуретикам [12]. Необходимо отметить, что у 1701 (83%) больного, включенного в данный мета-анализ, использовался атенолол, a метопролол и пиндолол - лишь у 219 и 120 соответственно. Вероятно, во многом с этим связан вывод о неэффективности ß-адреноблокаторов в указанной группе пациентов. Ранее исследование MRC показало, что атенолол малоэффективен у пожилых больных с АГ, так как оказался неспособным снизить ни частоту коронарных событий, ни общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых причин [13]. Следует отметить, что результаты этого мета-анализа, включавшего только пациентов пожилого возраста, сегодня используются авторами в качестве аргумента в пользу неэффективности ß-адреноблокаторов при АГ вообще [14]. И этот факт вызывает недоумение, поскольку в публикации мета-анализа сами же авторы детально обсуждали возрастные особенности гемодинамики в пожилом возрасте, определяющие недостаточную эффективность ß-адреноблокаторов [12].

Опубликованный в 2004 г. мета-анализ 9 рандомизированных испытаний атенолола вызвал большой резонанс [15]. Было отмечено, что в 4 исследованиях (6825 пациентов) атенолол по сравнению с плацебо не влиял на общую смертность (относительный риск ОР составил 1,01), сердечно-сосудистую смертность (ОР 0,99) и частоту развития ИМ (ОР 0,99), однако несколько снижал частоту развития инсультов (ОР 0,85). При сравнении лечения атенололом с другими режимами терапии (5 исследований, 17 671 пациент) были отмечены повышение общей смертности в группе атенолола (ОР 1,13), тенденция к увеличению частоты развития инсульта и сердечно-сосудистой смертности. Это позволило авторам высказать серьезные сомнения в принципиальной приемлемости атенолола как антигипертензивного препарата и как средства сравнения в многоцентровых контролируемых исследованиях по оценке эффективности антигипертензивной терапии [15].

Такой вывод представляется достаточно обоснованным, вместе с тем нельзя не отметить и несколько существенных особенностей данного мета-анализа. Во-первых, в большинстве исследований, включенных в него, атенолол использовался в невысоких дозах: в 3 из 4 плацебо-контролируемых исследованиях доза составила 50 мг и только в одном - 100 мг. Во-вторых, атенолол применялся 1 раз в сутки, хотя его период полувыведения составляет 6-9 ч. Очевидно, что такой режим не мог обеспечивать устойчивый контроль АД, особенно в ночные и утренние часы. Значение этого факта трудно переоценить, поскольку хорошо известны отрицательное прогностическое значение ночной АГ и связь утреннего подъема АД с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. В-третьих, средний возраст больных, включенных в мета-анализ, составил 70 лет, что не позволяет экстраполировать результаты мета-анализа на всех больных АГ. В-четвертых, обращает внимание значимая гетерогенность результатов исследований при сравнении атенолола с антигипертензивными препаратами других классов в отношении влияния на сердечно-сосудистую смертность и частоту развития ИМ.

2005 г. принес новые данные о месте ß-адреноблокаторов, в частности атенолола, в современной антигипертензивной терапии. В рандомизированном исследовании ASCOT-BPLA, включавшем 19 257 пациентов с АГ и минимум тремя факторами риска, сравнивались два режима терапии: амлодипином с добавлением при необходимости периндоприла и атенололом с добавлением при необходимости бендрофлуметиазида. Исследование было прекращено досрочно, так как было выявлено существенное преимущество терапии антагонистом кальция и ингибитором АПФ: в группе амлодипина частота развития инсульта была ниже на 23%, общая частота сердечно-сосудистых событий и вмешательств - на 16%, а общая смертность - на 11%. Частота развития нефатального ИМ снизилась недостоверно (на 10%). В то же время в группе атенолола частота возникновения новых случаев сахарного диабета (СД) была достоверно выше (на 30%) [16]. Трактуя результаты данного исследования, не стоит забывать, что преимущество амлодипина, выраженное в относительных показателях, в абсолютных цифрах явно не столь велико. Для того чтобы предотвратить одну смерть, необходимо пролечить амлодипином 650 пациентов. По мнению самих авторов, в общей популяции это число будет в 2 раза больше.

Последующий более крупный мета-анализ [17], проведенный L.H. Lindholm и соавт., включавший 14 контролируемых испытаний (105 951 пациент) показал, что при терапии ß-адреноблокаторами по сравнению с другими препаратами ОР развития инсульта был на 16% выше, а при сравнении с плацебо риск инсульта на фоне лечения ß-адреноблокаторами снизился на 19%, что примерно в 2 раза ниже, чем было показано в предыдущих мета-анализах [17]. При этом в 10 из 14 исследований, включенных в основную часть мета-анализа, использовался атенолол, в остальных 4 исследованиях - пропранолол, окспренолол, метопролола тартрат. Лишь в одном исследовании (HAPPY) применялись метопролола тартрат, метопролола сукцинат и опять же атенолол. В 4 исследованиях, в которых сравнивались ß-адреноблокаторы и диуретики с другими препаратами, также использовались атенолол, метопролола тартрат и пиндолол. Таким образом, ни в одном из исследований, включенных в этот мета-анализ, не применялись современные ß-адреноблокаторы, такие как бисопролол, карведилол, небиволол и т.п. И в этом случае при сравнении всех ß-адреноблокаторов с другими препаратами по влиянию на частоту развития инсульта видна высокая гетерогенность данных, что ставит под сомнение этот факт. В то же время по влиянию на частоту развития ИМ ß-адреноблокаторы не уступили другим препаратам, хотя и эти данные были гетерогенными.
При сравнении же прочих ß-адреноблокаторов (кроме атенолола) с другими препаратами выявлены явные тенденции в пользу ß-адреноблокаторов по влиянию на частоту развития ИМ (ОР 0,86) и общую смертность (ОР 0,89). Тем не менее авторы пришли к заключению, что ß-адреноблокаторы не могут быть использованы в качестве препаратов первого ряда у больных АГ.

Интересно, что недостатки мета-анализа, выполненного L.H. Lindholm и соавт., заставили группу норвежских авторов провести дополнительный статистический анализ этих же данных методом Байеса с целью сравнения эффектов атенолола и прочих ß-адреноблокаторов. В результате было отмечено, что частота развития ИМ на фоне приема других ß-адреноблокаторов на 13% ниже, чем на фоне приема атенолола. В заключение авторы подчеркнули, что выводы мета-анализа, выполненного L.H. Lindholm и соавт., следует рассматривать исключительно по отношению к атенололу, но не к другим ß-адреноблокаторам, а также, что «другие ß-адреноблокаторы должны остаться основой лечения АГ» [18].

Накапливающиеся данные о недостаточной эффективности ß-адреноблокаторов при АГ стимулировали выполнение новых мета-анализов РКИ. Крупный мета-анализ [19] выполнен специалистами Кокрейновского сотрудничества (13 РКИ, 91 561 пациент). ß-Адреноблокаторы сравнивались с плацебо или с отсутствием лечения (4 РКИ, 23 613 пациентов), диуретиками (5 РКИ, 18 241 пациент), антагонистами кальция (4 РКИ, 44 825 пациентов), ингибиторами АПФ (3 РКИ, 10 828 пациентов). По влиянию на общую смертность ß-адреноблокаторы не отличались от плацебо, диуретиков и ингибиторов АПФ, но проигрывали антагонистам кальция (ОР 1,07). На фоне лечения ß-адреноблокаторами ССЗ развивались реже, чем в группе плацебо (ОР 0,88), в основном за счет меньшей частоты развития инсультов (ОР 0,80), при этом эффективность ß-адреноблокаторов не отличалась от таковой диуретиков и ингибиторов АПФ, хотя и была ниже, чем у антагонистов кальция. Однако собственно по снижению числа инсультов ß-адреноблокаторы проиграли ингибиторам АПФ (ОР 1,30). Частота развития ИБС на фоне лечения ß-адреноблокаторами не отличалась от таковой на фоне приема других препаратов.

Подводя итоги этого мета-анализа, авторы указывают, что 75% пациентов получали атенолол, и в настоящее время неизвестно, существует ли разница в эффективности ß-адреноблокаторов у молодых и пожилых больных АГ, а также в эффективности различных ß-адреноблокаторов [19].

Таким образом, имеющиеся обобщенные данные по эффективности ß-адреноблокаторов при АГ никак нельзя считать полными и однородными. В большинстве РКИ, включенных в мета-анализы, использовался атенолол, реже ß-адреноблокаторы первого поколения, часто неселективные, с наличием внутренней симпатомиметической активности (ВСА), в основном применяемые у пожилых пациентов. Поэтому вывод о неэффективности всего класса ß-адреноблокаторов при АГ представляется по меньшей мере преждевременным и недостаточно обоснованным. Очевидно, что данные, полученные в отношении атенолола, никак нельзя распространять на весь класс ß-адреноблокаторов, а также на различные группы пациентов с АГ.

ß-Адреноблокаторы представляют собой весьма гетерогенную в фармакологическом отношении группу препаратов, единственным общим свойством которых является способность к конкурентной обратимой блокаде ß-адренорецепторов 1-го и/или 2-го типа. Фармакодинамические эффекты ß-адреноблокаторов обусловлены блокадой естественной адренергической стимуляции этих рецепторов.

Выделяют ß1-селективные (кардиоселективные) препараты, блокирующие преимущественно ß1-адренорецепторы, и неселективные ß-адреноблокаторы, блокирующие ß1- и ß2-адренорецепторы примерно в равной степени (табл. 1).

Таблица 1. Индекс кардиоселективности ß адреноблокаторов

Препарат Отношение ß1/ß2
Пропранолол    1,8:1
Метопролол 1:20
Атенолол 1:35
Бетаксолол 1:35
Бисопролол 1:75
Небиволол 1:300

ß1-Селективные ß-адреноблокаторы имеют ряд существенных преимуществ перед неселективными: они в значительно меньшей степени повышают периферическое сосудистое сопротивление, в большей степени уменьшают выраженность вазоконстрикторной реакции на катехоламины, и, следовательно, более эффективны у курильщиков, реже вызывают гипогликемию у больных СД, реже вызывают синдром отмены. ß1-Селективные ß-адреноблокаторы более безопасны у больных с обструктивными заболеваниями легких, в меньшей степени изменяют липидный состав крови. Высказывается мнение, что антигипертензивное действие селективных ß-адреноблокаторов несколько выше, чем неселективных. Однако по мере увеличения дозировки ß1-селективность уменьшается.

В настоящий момент среди доступных ß-адреноблокаторов наибольшей ß1-селективностью обладают бисопролол и небиволол.

ß-Адреноблокаторы различаются и по наличию ВСА, т.е. способности наряду с блокадой одновременно стимулировать ß-адренорецепторы, а также по наличию дополнительных свойств, прежде всего вазодилатирующих (карведилол, небиволол). Важное значение имеет растворимость ß-адреноблокаторов в жирах и воде. По липофильности все ß-адреноблокаторы можно разделить на гидрофильные (атенолол, надолол, соталол), липофильные (метопролол, бетаксолол, пропранолол и др.) и амфофильные (бисопролол).

Липофильные ß-адреноблокаторы характеризуются высокой биодоступностью и быстротой всасывания, относительно короткими периодами полувыведения, способностью проникать в центральную нервную систему (ЦНС). Необходимо учитывать, что липофильные ß-адреноблокаторы могут накапливаться при поражениях печени, отрицательно взаимодействовать с рядом препаратов, обусловливать бoльшую частоту побочных влияний на ЦНС. В то же время такие ß-адреноблокаторы более эффективны. В двух метаанализах было показано, что у больных, перенесших ИМ, только липофильные ß-адреноблокаторы без ВСА оказывают кардиопротективное действие [20, 21].

Гидрофильные ß-адреноблокаторы хуже абсорбируются, имеют бoльшие периоды полувыведения, экскретируются почками. Поэтому при поражении почек возможно накопление этих препаратов. Не исключается, что более низкая эффективность гидрофильных ß-адреноблокаторов (атенолола) связана с тем, что, проникая в ЦНС в значительно меньших концентрациях, гидрофильный атенолол не увеличивает тонус блуждающего нерва, с чем, отчасти, связывают антифибрилляторную активность ß-адреноблокаторов [22].

Особое место среди ß-адреноблокаторов занимает бисопролол. Будучи амфофильным, т.е. растворяющимся как в жирах, так и в воде, этот препарат выводится из организма 2 путями - с помощью почечной экскреции и печеночного метаболизма. Это обеспечивае большую безопасность применения у больных с сопутствующими поражениями печени и почек, пожилых больных, а также низкую вероятность лекарственного взаимодействия (с циметидином, барбитуратами, фенитоином, рифампицином и др.). В то же время сохраняются высокая биодоступность и фармакодинамические преимущества липофильных ß-адреноблокаторов.

Основные фармакокинетические свойства ß-адреноблокаторов представлены в табл. 2.

Таблица 2. Основные свойства ß адреноблокаторов

Препарат   ß1−Селективность      ВСА  α−Блокада  Липофильность  Биодоступность,%  Т½, ч  Путь элиминации: печень/почки, %  Дополнительные свойства 
Атенолол +2 0 0 -1 40-60 6-9 10/90  
Ацебутолол +1 +1 0 +2 20-60 3-4 60/40  
Бетаксолол +2 0 0 +3 80-90 14-22 85/15  
Бисопролол +3 0 0 +2 85-90 9-12 50/50  
Карведилол +1 0 +1 +3 22-24 6-7 100/0 Вазодилатация
Лабеталол 0 +1(ß2) +2 +3 11-86 3-6 100/0 Вазодилатация
Метопролол +2 0 0 +3 50 3-4 100/0  
Надолол 0 0 0 –1 30-50 14-24 0/100  
Небиволол 0 0 +2 12-96 10-44 60/40 Вазодилатация
Окспренолол 0 +2 (ß1=ß2) 0 +3 30-60 2-3 100/0  
Пиндолол 0 +2(ß2) 0 +2 90-95 3-4 60/40 Вазодилатация
Пропранолол 0 0 0 +3 36 2-5 100/0  
Соталол 0 0 0 –1 90-100 7-18 10/90  
Тимолол 0 0 0 +3 50-70 4-5 80/20  
Целипролол +1 +2(ß2) +1 +1 30-70 5-6 40/60 Вазодилатация
Эсмолол +2 0 0 +1   0,15    
Примечание. ВСА – внутренняя симпатомиметическая активность.

Таким образом, четко видно, что ß-адреноблокаторы весьма различны по своим фармакокинетическим характеристикам и фармакодинамическим свойствам, и это позволяет полагать, что более современные ß1-селективные липофильные ß-адреноблокаторы могут быть гораздо эффективнее атенолола. В частности, бисопролол не только не уступает по своему антигипертензивному действию другим ß-адреноблокаторам, но по ряду показателей превосходит их. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET было показано, что бисопролол сопоставим с метопрололом по степени снижения АД в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень систолического АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС) при физической нагрузке. Таким образом, бисопролол оказался предпочтительнее метопролола при лечении АГ, особенно у пациентов с гиперсимпатикотонией [23]. В исследовании BIMS сравнивалась антигипертензивная эффективность бисопролола и атенолола у курильщиков. Бисопролол и атенолол оказались эффективными в 80 и 52% случаев соответственно [24].

Антигипертензивное действие бисопролола не уступает таковому у антагонистов кальция (нифедипина) и ингибиторов АПФ (эналаприла) [25, 26]. Важно отметить, что в сравнительном рандомизированном исследовании, продолжавшемся 6 мес, бисопролол в дозе 10-20 мг/сут вызывал достоверное уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка на 11%, что было сопоставимо с эффектом ингибитора АПФ (эналаприл в дозе 20-40 мг/сут) [27].

Как отмечалось, эффективность ß-адреноблокаторов ниже у пациентов пожилого возраста, чем у молодых [12]. Недавно выполненный мета-анализ 21 РКИ (145 811 пациентов) подтвердил эти данные [28]. В плацебо-контролируемых исследованиях ß-адреноблокаторы снижали частоту развития основных сердечно-сосудистых событий у молодых (ОР 0,86), но не у пожилых (ОР 0,89). В сравнительных исследованиях у молодых эффективность ß-адреноблокаторов оказалась такой же, как антигипертензивных препаратов, у молодых, но не у пожилых. Различие было обусловлено в основном большей частотой развития инсультов (ОР 1,18). Эти данные еще раз указывают на необходимость учета возраста больных при назначении ß-адреноблокаторов для лечения АГ. ß-Адреноблокаторы менее эффективны у пациентов старше 60 лет. В то же время показано, что антигипертензивная эффективность бисопролола не зависела от возраста и составила 95% в группе пациентов моложе 60 лет и 91% у больных старше 60 лет [29].

Существенным аргументом против применения ß-адреноблокаторов при АГ служит возможность развития СД de novo, иными словами, продиабетогенное действие ß-адреноблокаторов. Это имеет особое значение для больных АГ в сочетании с нарушениями углеводного обмена и/или метаболическим синдромом. Недавно способность антигипертензивных препаратов различных классов влиять на число новых случаев СД у больных АГ была оценена в мета-анализе 22 РКИ, включавших 143 153 пациентов [30]. В качестве референтного препарата использовались диуретики, для которых отношение шансов (ОШ) было принято за 1,0. По влиянию на число новых случаев СД классы антигипертензивных препаратов и плацебо расположились в следующем порядке: блокаторы рецептора ангиотензина II (ОШ 0,57), ингибиторы АПФ (ОШ 0,67), антагонисты кальция (ОШ 0,75), плацебо (ОШ 0,77), ß-адреноблокаторы (ОШ 0,90). Таким образом, по сравнению с плацебо блокаторы рецептора ангиотензина II, ингибиторы АПФ и антагонисты все же достоверно снижают число новых случаев СД, тогда как диуретики и ß-адреноблокаторы - увеличивают. Позднее мета-анализ 12 исследований (94 492 пациента) показал, что при неосложненной АГ применение ß-адреноблокаторов приводит к 22% повышению риска развития СД [31]. Причем в большинстве обобщенных исследований использовался атенолол, а многофакторный анализ показал, что важными предикторами развития СД de novo являются также повышенный индекс массы тела, пожилой возраст, длительность приема ß-адреноблокаторов и недостаточная эффективность антигипертензивного лечения с помощью ß-адреноблокаторов [31].

Кроме того, возникает вопрос об эффективности ß-адреноблокаторов у больных АГ с сопутствующим СД. Недавно был опубликован мета-анализ 8 исследований (130 270 больных АГ и СД), в котором оценивалось влияние ß-адреноблокаторов на частоту развития сердечно-сосудистых событий по сравнению с другой антигипертензивной терапией. Оказалось, что ß-адреноблокаторы не проигрывают другим препаратам по влиянию на частоту развития ИМ (ОР 1,08; р=0,6), мозгового инсульта (ОР 1,13; р=0,1), сердечно-сосудистую смертность (ОР 1,15; р=0,3) и общую смертность (ОР 1,16; р=0,2). Лишь при сравнении с препаратами, блокирующими ренин-ангиотензиновую систему, было выявлено отрицательное влияние ß-адреноблокаторов на сердечно-сосудистую смертность (ОР 1,39; р=0,01) [32]. На наш взгляд, последнее в большей степени подчеркивает необходимость назначения больным СД прежде всего ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, дополнительные эффекты и высокая эффективность которых при СД хорошо известны, в отличие от отрицательных эффектов ß-адреноблокаторов. Кроме того, хорошо известно, что для достижения целевых уровней АД у больных СД требуется исключительно комбинированная антигипертензивная терапия, подчас многокомпонентная.

По-видимому, в настоящее время нет оснований отказываться от применения ß-адреноблокаторов у больных АГ и СД в составе комбинаций.

При рассмотрении отдельных ß-адреноблокаторов и РКИ оказывается, что разные препараты обладают разным продиабетогенным потенциалом. В частности, показано, что у больных АГ и СД 2-го типа после приема бисопролола и небиволола не наблюдалось изменения уровня глюкозы в крови, тогда как лечение с помощью атенолола приводило к достоверному повышению этого показателя [33]. В одном из исследований у больных АГ с нарушенной толерантностью к глюкозе чувствительность к инсулину значительно снизилась на фоне приема атенолола (р<0,01), в то время как не изменилась в группе получающих небиволол по сравнению с плацебо [34]. В исследовании GEMINI было отмечено повышение уровня гликированного гемоглобина в крови у пациентов, принимавших метопролол, и отсутствие такового у принимавших карведилол [35]. Это подчеркивает существенные различия между отдельными ß-адреноблокаторами. В частности, показано, что бисопролол практически не влияет на уровень глюкозы в крови у больных СД, при этом не требуется коррекции доз гипогликемизирующих средств [36, 37].

Метаболическая нейтральность и безопасность бисопролола позволяют использовать его при лечении пациентов с АГ на фоне метаболического синдрома. Это нашло отражение в Национальных рекомендациях по диагностике и лечению АГ 3-го пересмотра, где указано, что бисопролол может быть рекомендован для лечения больных АГ с метаболическим синдромом [5].

Побочные эффекты ß-адреноблокаторов хорошо известны, однако необходимо помнить, что многие из них обусловлены блокадой ß2-адренорецепторов (например бронхиальная обструкция), что отчетливо проявляется при использовании неселективного ß-адреноблокатора пропранолола.

Применение высокоселективных ß-адреноблокаторов, таких как бисопролол, сопряжено с меньшим количеством побочных действий. Такие нежелательные явления, как нарушение углеводного и липидного обмена, также в основном присущи неселективному пропранололу, который по-прежнему достаточно часто используется в нашей стране. В то же время при проведении открытых плацебо-контролируемых исследований с бисопрололом не было выявлено каких-либо ухудшений таких показателей, как уровень гликированного гемоглобина, уровень глюкозы в крови натощак, а также изменений липидного состава крови. Отмечено также, что качество жизни и эректильная функция на фоне приема бисопролола не только не ухудшаются, но даже имеют тенденцию к улучшению [38].

Бисопролол широко представлен на отечественном фармацевтическом рынке. Одной из дженерических форм бисопролола является отечественный препарат арител, выпускаемый компанией «Канонфарма продакшн» в соответствии с требованиями стандарта GMP. Биоэквивалентность этого препарата оригинальному препарату бисопролола была подтверждена в сравнительном рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием 18 здоровых добровольцев. Результаты исследования (табл. 3) свидетельствуют о полной биоэквивалентности дженерического бисопролола оригинальному [39].

Таблица 3. Сравнение фармакокинетических параметров дженерического и оригинального бисопролола

Сравнительный фармакокинетический показатель    Среднее значение (95% ДИ) 
Относительная биодоступность (AUC0-24),% 101 (от 84 до 110)
Максимальная концентрация (Сmax),% 97 (от 89 до 105)
Скорость всасывания (Сmax/AUC0-24) 113 (от 83 до 113)
Примечание. AUC - площадь под фармакокинетической кривой; ДИ - доверительный интервал.

Таким образом, бисопролол (арител) является высокоселективным эффективным ß1-адреноблокатором, имеющим уникальные гидролипофильные свойства, длительный период полувыведения и связанный с этим удобный однократный режим дозирования, хороший профиль переносимости. Благоприятный профиль побочных эффектов и данные о высокой эффективности препарата в разных возрастных группах позволяют рекомендовать его для широкого использования при лечении больных АГ.

Список использованной литературы

  1. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206-1252.
  2. 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003;21:1011-1053.
  3. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Кардиоваск тер и проф 2004 (приложение):1-19.
  4. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007;25:1105–1187.
  5. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. М 2008.
  6. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on ß-adrenergic receptor blockers. Eur Heart J 2004;25:1341-1362.
  7. Cruickshank J.M., Prichard B.N.C. Beta-adrenoreceptors. In: Cruickshank J.M., Prichard B.N.C., editors. Beta-blockers in clinical practice. London: Churchill Livingstone. 1996:9–86.
  8. Psaty B.M., Smith N.S, Siscovick D.S. et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: a systematic review and meta-analysis. JAMA 1997;277:739–45.
  9. Blood Pressure Lowering Treatment Trialistsi Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists and other blood pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000;355:1955–1964.
  10. Kaplan N.M., Opie L.H. Controversies in Cardiology 2. Controversies in hypertension. Lancet 2006;367:168–176.
  11. Hypertension. Management of hypertension in adults in primary care. NICE clinical guideline 34. http://guidance.nice.org.uk/CG34/QuickRefGuide/ pdf/English
  12. Messerli F., Grossman E., Golbourt U. Are beta-blockers efficacious as firstline therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. JAMA 1998;279:1903–1907.
  13. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. BMJ 1985;291:97–104.
  14. Bangalore S., Messerli F.H., Kostis J.B., Pepine C.J. Cardiovascular protection using beta-blockers: A critical review of the evidence. J Am Coll Cardiol 2007;50:563–572.
  15. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;364:1684–1689.
  16. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as rquired, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906.
  17. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Should ß blockers remain the first choicein the treatment of primary hypertension? A meta-analisis. Lancet 2005;366:1545-1253.
  18. Aursnes I., Osnes J.B., Tvete I.F. et al. Does atenolol differ from other ß-adrenergic blocker? BMC Clin Pharmacol 2007;7:4.
  19. Wiysonge C., Bradley H., Mayosi B. et al. Beta-blockers for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2007;CD002003.
  20. Yusuf S., Peto R., Lewis J. et al. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335–371.
  21. Freemantle N., Cleland J., Young P. et al. Beta blockade after myocardial infarction. Systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999:1730 –1737.
  22. Еblad B., Bjuro T., Bjorkman J.-A. et al. Role of central nervous ß-adrenoceptors in the prevention of ventricular fibrillation through augmentation of cardiac vagal tone. J Am Coll Cardiol 1991;17:1A-65.
  23. Haasis R., Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of trearment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET). Eur Heart J 1987;8:103–113.
  24. Buhtel F.R., Berglund G., Anderson O.K. et al. Smoking status and cardioselective beta-blockade antihypertensive therapy: the Bisoprolol International Multicentre Study (BIMS). J Hypertens 1986;4:144–146.
  25. Amabile G., Serradimigni A. Comparison of bisoprolol with nifedipine for treatment of essential hypertension in the elderly: comparative double-blind trial. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl. M): 65–69.
  26. Breed J., Ciampricotti R., Tromp G. et al. Quality of life perception during antihypertensive treatment: a comparative study of bisoprolol and enalapril. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20:750–755.
  27. Gosse P., Roudaut R., Herrero G., Dallocchio M. Beta-blockers vs angiotensinconverting enzyme inhibitors in hypertension: effects of left ventricular hypertrophy. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16 (suppl. 5):145-150.
  28. Khan N. McAlister F. Re-examining the efficacy of ß-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis. CMAJ 2006;174:1737-1742.
  29. Neutel J., Smith D., Rum C. et al. Comparison of bisoprolol with atenolol for systemic hypertension in four population groups (young, old, black and nonblack) using ambulatory blood pressure monitoring. Bisoprolol Investigators Group. Am J Cardiol 1993;72:41–46.
  30. Elliott W.J., Meyer P.M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007;369:201–207.
  31. Bangalore S., Parkar S., Grossman E., Messerli F.H. A meta-analysis of 94,492 patients with hypertension treated with beta blockers to determine the risk of new-onset diabetes mellitus. Am J Cardiol 2007;100:1254–1262.
  32. Balamuthusamy S., Molnar J., Adigopula S., Arora R. Comparative analysis of beta-blockers with other antihypertensive agents on cardiovascular outcomes in hypertensive patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Am J Ther 2009;16:133–142.
  33. Czuriga I., Riecansky I., Bodnar J. et al. Comparizion of the new cardioselective beta-blocker nebivolol with bisoprolol in hypertension: the Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS). Cardiovasc. Drug Ther 2003;17:257–263.
  34. Poirier L., Cleroux J., Nadeau A. et al. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients. J Hypertens 2001;19:1429–1435.
  35. Bakris G.l., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2227-2236.
  36. Остроумова О.Д. Возможности применения высокоселективных ß-адреноблокаторов у больных с сопутствующими заболеваниями. Рус мед журн 2004;12:721-25.
  37. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Батурина А.М., Зыкова А.А. ß-Адреноблокаторы в лечении артериальной гипертонии у больных с сахарным диабетом: противопоказание или препараты выбора? РМЖ 2002;10:446-449.
  38. Broekman C., Haensel S. et al. Bisoprolol and hypertension: effects on sexual functioning in men. Y Sex Marital Ther 1992;18:325-331.



Январь 2012 г.