Опубликовано в журнале:
«ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ», 2010, № 4, с. 63-66Подходы к терапии неврологических проявлений сахарного диабета
Е.Р. Баранцевич, О.В. Посохина
Кафедра неврологии и мануальной терапии факультета последипломного образования Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. ПавловаApproaches to the therapy of neurological presentations in diabetes mellitus
E.P. Barantsevich, O.V. PosokhinaВ исследование включены пациенты в возрасте от 30 до 70 лет с верифицированным диагнозом: компенсированный сахарный диабет 1-го или 2-го типа, диабетическая полиневропатия (ДПН) или синдром умеренных когнитивных расстройств (УКР). Пациенты с ДПН были разделены на 2 группы: 30 больных основной группы получали антиоксидантный препарат тиолепту в таблетках по 600 мг 1 раз в день в течение 60 дней, 30 больных контрольной группы получали только базисную (сахарснижающую) терапию. 20 пациентов с УКР в дополнение к базисной терапии (сахарснижающие, антигипертензивные, антиагрегантные препараты) получали комбинированный ноотропный и вазоактивный препарат винпотропил по 2 капсулы 3 раза в день в течение 2 мес. К концу лечения выраженность ДПН была меньше в основной группе пациентов, получавших тиолепту: нормализация индекса по шкале NDS у 50% больных (в контрольной группе — только у 30%); исчезновение неврологической симптоматики по шкале TSS у 30% больных (в контрольной группе неврологическая симптоматика сохранялась). При электронейромиографическом исследовании отмечена статистически незначимая (р>0,05) тенденция к более выраженному увеличению скорости проведения импульса по чувствительным и двигательным нервам, а также амплитуд моторных и сенсорных ответов в основной группе. У больных с УКР к концу лечения отмечена положительная динамика в частоте жалоб и неврологическом статусе; при нейропсихологическом исследовании выявлено достоверное (р<0,05) улучшение по шкалам MMSE и отсроченного воспроизведения в тесте «Заучивание 10 слов». Нежелательных явлений, потребовавших отмены препарата, в ходе лечения тиолептой и винпотропилом зарегистрировано не было.
Ключевые слова: диабетическая невропатия, тиолепта, винпотропил.
A study included patients, aged from 30 to 70 years, with a verified diagnosis of compensated diabetes mellitus type 1 or type 2, diabetic polyneuropathy (DPN) or the syndrome of moderate cognitive disorders (MCD). Patients with DPN were stratified into two groups: 30 patients of the main group received the antioxidant drug tiolepta in tablets (600 mg) once a day during 60 days; 30 patients of the control group received only basic (sugar-reducing) therapy. Twenty patients with MCD were treated with the combined nootropic and vasoactive drug vinpotropil in dose 2 capsules, 3 times a day during 2 months in addition to the basic therapy (sugar-reducing, antihypertensive, antiaggregate drugs). To the end of treatment, the severity of DPN was lower in the main group treated with tiolepta that reflected in the normalization of NDS scores in 50% of patients compared to 30% in the controls and in the disappearance of neurological symptoms on the TSS in 30% of patients while these symptoms were present in the control group. The electroneuromyographic study showed the statistically non-significant trend (p>0,05) to the higher velocity of impulse conduction along the sensory and motor nerves as well as higher amplitudes of motor and sensory responses in the main group. To the end of the treatment, positive dynamics in the number of complaints and neurological status was found in patients with MCD. The neuropsychological study revealed the significant (p<0,05) improvement on the MMSE scale and in the delayed recall of words (the ten words test). Adverse effects that led to discontinuation of treatment were not found for both drugs.
Key words: diabetic polyneuropathy, tiolepta, vinpotropil.
Неврологические осложнения сахарного диабета (СД) остаются одной из актуальных проблем современной медицины. В последние годы растет число больных СД, у многих развивается стойкая утрата трудоспособности, резко снижается качество жизни. У большинства больных СД развивается поражение как центральной, так и периферической нервной системы; частота развития различных форм невропатии при СД составляет 65—80% [8].
Можно утверждать, что поражения нервной системы являются не поздними, а ранними осложнениями СД, так как различные варианты диабетической полиневропатии (ДПН) можно диагностировать у пациентов с недавно выявленным СД. Практически у всех больных СД имеются субклинические проявления полиневропатии, которые выявляются с помощью нейрофизиологических методов исследования — электронейромиографии (ЭНМГ). Фактически можно говорить не об осложнениях, а о неврологических проявлениях СД.
В соответствии с современными представлениями гипергликемия приводит к оксидантному стрессу, который можно считать одним из основных звеньев патогенеза диабетических поражений нервной системы. Оксидантный стресс инициируется процессами неферментативного гликирования, которые приводят к характерному синдрому пероксидации. Поражения нервной системы при СД (как инсулинзависимом, так и инсулиннезависимом) являются результатом сложных многоуровневых метаболически-сосудистых нарушений, однако инициирующим механизмом, запускающим эту систему, можно считать оксидативный стресс.
Среди неврологических проявлений СД наиболее часто отмечают поражения периферической нервной системы, в первую очередь, дистальную симметричную полиневропатию [1]. Гораздо меньше внимания уделяется поражениям центральной нервной системы. Морфологические данные указывают на то, что у молодых пациентов СД 1-го типа без сопутствующей патологии сердечнососудистой системы в мозговой ткани имеются признаки дегенеративных изменений, развиваются различного размера очаги ишемического размягчения [4]. Клинически у таких пациентов чаще всего выявляются когнитивные нарушения нейродинамического типа [3].
Важным условием лечения и профилактики невропатии при СД является поддержание максимально приближенных к нормальным значений гликемии [3, 4]. Однако существующие в настоящее время методы лечения СД не позволяют добиться и поддерживать состояние компенсации у большинства пациентов, а также полностью предотвратить развитие хронических осложнений. Длительное поддержание нормогликемии приводит к замедлению прогрессирующего поражения нервных волокон, но не обеспечивает быструю ликвидацию проявлений невропатии. Для профилактики развития тяжелых форм невропатии в дополнение к оптимизации сахарснижающей терапии целесообразно подключать и специфическую, патогенетическую терапию.
Данные об эффективности антиоксидантов при ДПН получены при применении α-липоевой кислоты (тиоктовой кислоты) в виде раствора для внутривенных вливаний у больных СД 2-го типа.
Тиоктовая кислота — это этилендиаминовая соль α-липоевой кислоты, которая представляет собой просте-тическую группу мультиферментных комплексов и является катализатором энергетического метаболизма клетки, коэнзимом в отношении ключевых ферментов цикла лимонной кислоты (пируватдегидрогеназы, кетоглутаратдегидрогеназы). Она активирует митохондриальные ферменты, повышает окисление глюкозы, тормозит глюконеогенез и кетогенез, способствует снижению содержания глюкозы в крови, помогает преодолевать инсулинорезистентность. Нормализация клеточного метаболизма при оксидантном стрессе у тиоктовой кислоты обеспечивается в результате непосредственной инактивации свободных радикалов за счет их связывания SH-группами препарата. В данном исследовании для терапии ДПН при СД была выбрана новая форма α-липоевой кислоты (АЛК) — отечественный препарат тиолепта.
Изменения в ткани головного мозга при СД являются одним из вариантов развития хронической ишемии мозга, для лечения которой используются препараты метаболического и сосудистого действия [2]. Во избежание вынужденной полипрагмазии и повышения комплаентности терапии, препаратами выбора в данном случае являются комбинированные лекарственные средства, сочетающие в себе преимущества нескольких групп. Поэтому для терапии когнитивных нарушений, возникающих при СД, в данном исследовании выбран винпотропил — ноотропный препарат с сосудистым компонентом, эффективность которого обусловлена синергизмом действия входящих в его состав веществ — 400 мг пирацетама и 5 мг винпоцетина. Винпотропил оказывает положительное влияние на обменные процессы мозга, повышает концентрацию ангиотензинпревращающего фермента в мозговой ткани, усиливает синтез рибонуклеиновой кислоты и фосфолипидов, стимулирует гликолитические процессы, усиливает утилизацию глюкозы. Препарат не вызывает эффект обкрадывания и усиливает кровоснабжение прежде всего в ишемизированных участках мозга. Улучшение микроциркуляции в головном мозге происходит за счет уменьшения агрегации тромбоцитов, снижения вязкости крови, увеличения пластичности эритроцитов. Винпотропил показан для лечения недостаточности мозгового кровообращения (восстановительный период ишемического и геморрагического инсультов, энцефалопатий различного генеза), а также при заболеваниях, сопровождающихся нарушением когнитивных функций.
Целью данного исследования было изучение эффективности и безопасности применения препаратов тиолеп-та и винпотропил при диабетических поражениях периферической и центральной нервной системы
Материал и методы
В исследование включались пациенты (мужчины и женщины) в возрасте от 30 до 70 лет, находящиеся на стационарном и амбулаторном лечении с верифицированным диагнозом: компенсированный сахарный диабет 1-го или 2-го типа, ДПН (у пациентов, получавших тиолепту) или синдром умеренных когнитивных расстройств — УКР (у получавших винпотропил). Из исследования исключались пациенты с декомпенсированным СД, полиневропатией другой этиологии, другими сопутствующими соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации, онкологическими и психическими заболеваниями, алкоголизмом и наркоманией, а также беременные и кормящие женщины.
В качестве базовой терапии у всех больных применялись сахарснижающие препараты (инсулин, диабетон) в дозах, обеспечивающих эугликемию.
Для оценки эффективности препарата тиолепта в исследовании приняли участие 2 группы пациентов: 30 больных основной группы дополнительно к базовой терапии принимали тиолепту ежедневно в суточной дозе 600 мг (2 таблетки по 300 мг однократно в 9.00 за 30 мин до первого приема пищи в течение 60 дней); 30 больных контрольной группы получали только базовую терапию.
До исследования, на 30-й день исследования (промежуточный контроль эффективности) и после его завершения (окончательный контроль эффективности) у больных основной и контрольной групп проводилась оценка неврологической симптоматики по шкалам неврологических симптомов и расстройств (NDS) и интенсивности неврологических симптомов (TSS).
Кроме того, 10 пациентам основной группы и 10 пациентам группы контроля до исследования и после его завершения было проведено ЭНМГ-исследование. Оно проводилось на нейрофизиологической системе Viking IV («Nicolet», США) по стандартным протоколам. При исследовании сенсорных нервов проводилась антидромная стимуляция n. suralis и ортодромная стимуляция n. tibialis и n. medianus. Оценивались скорости проведения импульса по нервным волокнам и амплитуды сесорных и моторных ответов. Исследование проводилось с двух сторон.
В исследовании эффективности винпотропила участвовали 20 пациентов с СД 2-го типа в возрасте от 41 до 59 лет, принимавшие винпотропил по 2 капсулы 3 раза в день в течение 2 мес. Исследование было открытым и несравнительным. Большинство пациентов получали, помимо винпотропила, также ацетилсалициловую кислоту, антиангинальные и антигипертензивные препараты.
Критерием эффективности лечения была динамика когнитивных функций на фоне терапии; для нейропсихологического обследования применялись краткая шкала оценки психического статуса MMSE и тест «Заучивание 10 слов». Также оценивались в динамике выраженность субъективных жалоб, таких как головная боль, головокружение, шум в голове, утомляемость, нарушение сна, снижение памяти по формализованной шкале, а также неврологический статус больных.
Безопасность и переносимость лечения тиолептой и винпо-тропилом оценивались в соответствии с частотой и тяжестью нежелательных явлений, которые фиксировались на фоне приема препаратов.
Результаты и обсуждение
Группа больных ДПН
Отмечена положительная динамика клинических проявлений ДПН по шкале NDS у пациентов как основной, так и контрольной групп. При окончательной оценки эффективности на 60-й день лечения положительная динамика была более выражена у пациентов основной группы: нормализация индекса NDS у 50% пациентов, тогда как в контрольной группе только у 30% (табл. 1).
Таблица 1. Оценка по шкале неврологических симптомов и расстройств NDS
Группа пациентов Время исследования Оценка невропатии, абс. (%) норма умеренная выраженная Основная до лечения 8 (26,7) 16 (53,3) 6 (20) 30-й день 10 (33,3) 15 (50) 5 (16,7) 60-й день 15 (50) 12 (40) 3 (10,0) Контрольная до лечения 8 (26,7) 15 (50) 7 (23,3) 30-й день 8 (26,7) 16 (53,3) 6 (20,0) 60-й день 9 (30) 17 (56,7) 4 (13,3) При оценке интенсивности неврологических симптомов по шкале TSS у 30% пациентов основной группы отмечалось исчезновение неврологической симптоматики к концу лечения, тогда как у пациентов контрольной группы неврологическая симптоматика в той или иной степени сохранялась (табл. 2).
Таблица 2. Оценка интенсивности выраженности неврологических симптомов TSS
Группа пациентов Время исследования Интенсивность симптомов, абс. (%) симптомы отсутствуют легкая средняя тяжелая Основная до лечения 0 10 (33,3) 11 (36,7) 9 (30,0) 30-й день 2 (6,7) 9 (30,0) 12 (40,0) 7 (23,3) 60-й день 9 (30) 14 (36,7) 5 (16,6) 2 (6,7) Контрольная до лечения 0 11 (36,7) 9 (30,0) 10 (33,3) 30-й день 0 12 (40,0) 10 (33,3) 8 (26,7) 60-й день 0 12 (40,0) 11 (36,7) 7 (23,3) При исследовании скоростей проведения импульса по нервным волокнам регистрировалось их снижение как по чувствительным, так и по двигательным нервам. В большей степени изменения касались показателей по чувствительным нервам и на ногах. На фоне лечения в обеих группах отмечалось увеличение скоростей проведения, хотя достоверного улучшения показателей не наблюдалось ни в одной из групп, тенденция к улучшению была более выражена в основной группе, где средние показатели в динамике были выше (табл. 3).
Таблица 3. Динамика показателей скоростей проведения (м/с) по двигательным и чувствительным нервам
Группа пациентов Время исследования Сторона Чувствительные нервы Двигательные нервы n.suralis n.medianus n.tibialis n.medianus Основная до лечения справа 35,1 (9,5) 45,4 (6,7) 37,9 (3,2) 52,3 (4,4) слева 34,4 (9,7) 44,5 (7,9) 37,7 (3,0) 52,8 (4,5) 60-й день справа 38,3 (7,1) 48,2 (4,7) 41,7 (3,3) 54 (4,1) слева 38,5 (8,1) 48,6 (4,6) 42 (3,9) 53,8 (4,1) Контрольная до лечения справа 35,6 (8,9) 45,3 (6,0) 37,8 (3,1) 52,4 (4,5) слева 35,9 (9,0) 45,1 (7,0) 37,6 (2,9) 52,9 (4,2) 60-й день справа 37,2 (7,8) 46,0 (5,1) 38,5 (3,3) 53,0 (3,8) слева 36,2 (8,1) 45,8 (4,9) 38,5 (3,1) 53,2 (3,4) Сниженные амплитуды как сенсорных, так и моторных ответов регистрировались в обеих группах. Достоверно значимого улучшения показателей на фоне терапии не наблюдалось ни в одной из групп, но, так же как и при оценке скоростей проведения, средние значения амплитуд в основной группе были выше (табл. 4).
Таблица 4. Динамика показателей амплитуд (мкВ) моторных и сенсорных ответов
Группа пациентов Время исследования Сторона Чувствительные нервы Двигательные нервы n.suralis n.medianus n.tibialis n.medianus Основная до лечения справа 8,57±5,8 10,5±4,0 6,5±82,7 9,3±2,6 слева 8,9±6,2 10,6±4,4 5,86±72,7 9,0±1,6 60-й день справа 14,0±5,2 13,6±4,1 9,1±2,7 10,6±2,0 слева 14,3±6,6 14,8±4,6 7,5±2,6 10,7±2,4 Контрольная до лечения справа 7,9±6,0 11,2±3,8 6,3±2,9 9,5±2,4 слева 8,7±5,9 10,7±4,1 6,2±3,0 10,0±2,5 60-й день справа 9,2±4,5 11,4±3,5 6,0±3,1 10,0±2,2 слева 9,4±5,1 11,0±3,3 6,3±3,5 9,9±3,5 Факт отсутствия достоверного улучшения нейрофизиологических показателей, можно объяснить малой выборкой пациентов и небольшим сроком испытания. Репаративные процессы в нервных волокнах занимают достаточно длительное время и зависят от стадии заболевания. В исследовании большая часть пациентов имела умеренную полиневропатию, когда изменения в нервной ткани уже переходят из стадии функциональных, обратимых в стадию органических, т.е. необратимых изменений. Улучшение показателей, пусть и статистически недостоверные, свидетельствуют о частичном восстановлении функции, как миелина, так и аксонов.
Все пациенты, включенные в исследование, получили полный курс лечения. Значимых побочных явлений при приеме тиолепты не выявлено. У 3 (10%) больных на 3-й день приема препарата появились легкие диспептические явления, которые не потребовали его отмены и полностью исчезли к 7—10-му дню лечения.
Группа больных с УКР
На фоне лечения винпотропилом у пациентов наблюдался выраженный регресс жалоб, особенно значимый по таким показателям, как снижение памяти (выявлено у 70% больных до лечения и у 45% — после лечения), раздражительность (50 и 20%), шум в голове (55 и 15%), эмоциональная лабильность (75 и 35% соответственно).
Наиболее значимое улучшение показателей неврологического статуса после проведенной терапии винпотропилом имелось в отношении расстройств чувствительности (выявлено у 75% больных до лечения и у 35% — после лечения), нарушении координации движений (55 и 25%), тремора пальцев рук и головы (60 и 40% соответственно).
Для выявления изменений когнитивных функций проведено тестирование по шкале MMSE и тесту «Заучивание 10 слов». Исходно показатели MMSE у всех пациентов были в пределах нормальных значений. После проведенного лечения отмечено достоверное улучшение показателей: средние значения составили 26,90±1,16 балла до лечения и 27,80±1,18 балла после лечения (p<0,05).
По тесту «Заучивание 10 слов» после лечения винпотропилом достоверного улучшения показателей непосредственного воспроизведения не выявлено, но отмечалось достоверное улучшение показателей отсроченного воспроизведения (табл. 5).
Таблица 5. Динамика показателей по тесту «Заучивание 10 слов»
Сроки обследования Воспроизведение Показатель, баллы До лечения непосредственное 63,3±2,0 отсроченное 56,8±1,2 После лечения непосредственное 64,12±0,9 отсроченное 57,9±1,4*
Примечание. * — достоверность различий показателя до и после лечения на уровне р<0,05.Винпотропил показал хороший уровень безопасности и переносимости. Нежелательные явления при его приеме носили обратимый характер. На фоне терапии винпотропилом на 3—5-й день отмечались — головокружение (у 2 пациентов), тошнота (3), повышенная сонливость (2), которые купировались самостоятельно к 8—9-му дню лечения и не потребовали его прекращения.
Полученные данные позволяют сделать вывод, что тиолепта и винпотропил являются эффективными и безопасными препаратами в комплексной терапии неврологических проявлений сахарного диабета.
ЛИТЕРАТУРА
1. Браун М.Ж., Грин Д.А. Диабетическая невропатия: патофизиология и лечение: В кн.: Заболевания периферической нервной системы. Под ред. А.К. Эсбери, Р.У. Джиллиата. М 1987; 163—194.
2. Дамулин И.В. Дисциркуляторная энцефалопатия в пожилом и старческом возрасте: Дис. … д-ра мед. наук. М 1997.
3. Захаров В.В., Сосина В.Б. Когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом. Неврол журн 2009; 14: 4: 54—58.
4. Biessels G.J., van der Heide L.P., Kamal F. et al. Ageing and diabetes implications for brain function. Eur J Pharmacol 2002; 441: 1—14.
5. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977—896.
6. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group: Effect of intensive diabetes treatment on nerve conduction in the diabetes control and complications trial. Ann Neurol 1995; 38: 869—880.
7. Growdon J.S., Corkin S., Huff J., Rosen T.J. Piracetam combined with lecitin in treatment of AD. Neurobiol Aging 1986; 7: 269—276.
8. King H., Aubert R.E., Herman W.H. Global Burden of Diabetes, 1995—2025. Prevalence, Numerical Estimates and Projections. Diab Care 1998; 21: 1414—1431.
| Декабрь 2011 г. |
