Тиолепта® уменьшает позитивную невропатическую симптоматику при диабетической полиневропатии - исследование «ЭТИКА»

И.А.Строков ¹, А.С.Фокина ^1,2

¹кафедра нервных болезней,² кафедра эндокринологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

Число больных сахарным диабетом (СД) во всем мире стремительно увеличивается. По расчетам специалистов, в 2000 г. в мире СД страдали около 170 млн человек, а к 2030 г. предсказывалось увеличение распространенности в мире СД до Збб млн человек [1]. Однако уже к 2012 г. число больных СД достигло 300 млн человек, причем СД 2-го типа стал выявляться у лиц более молодого возраста. Следует также учитывать, что имеется большое число больных СД 2-го типа с неустановленным диагнозом. Увеличение числа и продолжительности жизни больных СД и приводит к значительно более высокому распространению поздних осложнений СД, к которым относятся диабетические невропатии.
Ключевые слова: сахарный диабет, осложнения СД, полиневропатия, тиоктовая кислота

Самым частым вариантом диабетической невропатии, имеющим наибольшее медико-социальное и медикоэкономическое значение, является дистальная симметричная сенсорно-моторная полиневропатия — диабетическая полиневропатия (ДПН) [2]. Согласно определению, принятому на согласительной конференции в Сан-Антонио (США), ДПН — это доказуемая патология, клинически выраженная или субклиническая, которая выявляется при наличии СД и отсутствии других причин невропатии и проявляется поражением соматического и/или автономного отделов нервной системы [3]. Распространенность ДПН широко варьирует в различных странах и этнических группах, что может определяться различием обследованных когорт больных и разнообразием используемых критериев диагностики. Имеются данные генетических исследований, которые позволяют предполагать влияние полиморфизма различных генов на сроки развития и распространенность ДПН в различных странах [4, 5].

По крайней мере 30% популяции больных СД имеют ДПН [6, 7]. Интенсивная терапия инсулином больных СД может уменьшить риск развития сосудистых нарушений и вероятность развития ДПН, но не в состоянии полностью исключить ее возникновение или привести к серьезному регрессу симптоматики [8, 9]. Патогенетическая терапия ДПН определяется современными представлениями о механизмах формирования поздних осложнений СД [10, 11]. Детальный анализ многочисленных исследований, посвященных различным методам фармакологического лечения ДПН, показывает, что наиболее доказана эффективность антиоксидантной терапии а-липоевой кислотой — АЛК [12].

В 2001 г. Майкл Браунли выделил конкретные механизмы нарушения метаболизма глюкозы из-за действия митохондриального супероксида, приводящие к поражению нервных клеток и сосудов микроциркуляторной системы [10]. В настоящее время признано, что в формировании патологического процесса в клеточных структурах ведущую роль играет оксидативный стресс. Найдена ассоциация сроков развития ДПН с полиморфизмом генов митохондриальной и эндотелиальной супероксиддисмутазы и гена PARP, что согласуется с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложнений СД [13, 14]. Антиоксиданты, препараты способные уменьшать оксидативный стресс, действуют на основное звено патогенеза ДПН.

АЛК относится к основным веществам патогенетического действия, которые используются при лечении ДПН. АЛК открыта в 1948 г., в 1951 г. определена ее структурная формула, тогда же начаты клинические исследования эффективности АЛК при различных заболеваниях. АЛК является мощным естественным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность ее терапевтического использования [16]. Вводимая в организм АЛК восстанавливается в основном из R(+)-изоформы до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает терапевтические эффекты, в частности, за счет действия в качестве «ловушки» основного свободного радикала — супероксида.

Экспериментальные исследования на животных с СД показали, что АЛК уменьшает содержание свободных радикалов, в т.ч. супероксида, уменьшает активность перекисного окисления липидов, увеличивает активность супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы, улучшает эндоневральный кровоток и скорость распространения возбуждения (СРВ) по периферическим нервам, увеличивает утилизацию глюкозы в кардиомиоцитах, ингибирует развитие катаракты, предотвращает поражение гломерулярного аппарата почек [21, 22, 23, 24, 25]. В клинических исследованиях с применением АЛК у больных СД отмечено улучшение состояния системы микроциркуляции, уменьшение перекисного окисления липидов, нормализация содержания оксида азота и стресс-белков, улучшение эндотелий-зависимых реакций сосудистой стенки, уменьшение активации фактора транскрипции NF-карра В, улучшение фильтрационной функции почек и утилизации глюкозы [26, 27, 28, 29].

В России более 15 лет используются много препаратов тиоктовой кислоты: Тиоктацид, Тиогамма, Берлитион, Эспа-Липон. Недавно на российском рынке лекарственных средств появились отечественные препараты а-липоевой кислоты, одним из которых является препарат Тиолепта фирмы ЗАО «Канонфарма продакшн». В связи с тем, что препарат а-липоевой кислоты Тиолепта относительно недавно появился на российском фармакологическом рынке, проведено исследование «Этика», целью которого являлась оценка клинической эффективности и безопасности лечения Тиолептой дистальной симметричной сенсорно-моторной диабетической полиневропатии. Одной из задач исследования было определение длительности клинического эффекта Тиолепты после курса лечения. Исследование клинического эффекта препарата Тиолепта начато в 2011 г. при амбулаторном лечении больных СД 1-го и 2-го типа, у которых имелась ДПН. Выбор амбулаторного приема таблетированной формы Тиолепты обусловлен тем, что наибольшее число больных с СД 1-го и 2-го типа нуждается именно в длительном амбулаторном приеме препарата. Внутривенное капельное введение АЛК с необходимым числом капельниц (однократно в день, не менее 14 инфузий) в поликлинических условиях может быть затруднено.

Пациенты и методы
Для решения поставленной цели 93 врача из 12 городов (Москва, С.-Петербург, Ставрополь, Красноярск, Пермь, Волгоград, Ростов-на-Дону, Краснодар, Екатеринбург, Самара, Нижний Новгород, Новосибирск) проанализировали динамику клинических показателей ДПН в исследовании, в котором приняли участие 205 больных с СД 1-го и 2-го типа (196 больных с СД 2-го типа, 9 — с СД 1-го типа). Средний возраст больных составил 59,3 ± 10,1 года, из них 134 женщины и 71 мужчина, средний индекс массы тела — 30,9 ± 5,42 кг/м², средняя длительность СД — 10,3 ± 5,36 года, средний HbA1c — 7,89 ± 1,28, средняя длительность ДПН — 5,6 ± 3,49 года, среднее систолическое АД — 142,5 ± 18,4 мм рт.ст., среднее диастолическое АД — 87,5 ± 10,4 мм рт.ст. Все больные несколько лет наблюдались у врачей, проводивших наблюдение, — в среднем 7,99 ± 4,21 года. 93,7% больных регулярно получали лечение СД. Большинство больных не курили (89,27%) и никогда не употребляли алкоголь (88,29%). Сопутствующие заболевания: АГ — 73,66% пациентов, ИБС — 30% больных, хронический холецистит и панкреатит — 16,59% больных. Другие поздние осложнения СД: ретинопатия — 8,78%, нефропатия — 2,44% больных.

В исследование включались больные с симптомной ДПН. Разделение на стадии ДПН проводилось по классификации P.J.Dyck [34]. При стадии 2а ДПН у больных имеются жалобы на типичные позитивные невропатические симптомы (боль, жжение, онемение, парестезии) и негативная невропатическая симптоматика (снижение чувствительности и рефлексов), но нет слабости в стопах (больной стоит и ходит на пятках). При стадии 2в ДПН дополнительно выявляется дистальная слабость в ногах, при 3-й стадии ДПН имеются нарушения социальной адаптации и трудоспособности. В исследовании «Этика» стадия 2а ДПН была у 201 пациента, стадия 2в ДПН — 3 больных и 3-я стадия ДПН — у 1 больного.

Основным показателем выраженности сенсорных феноменов при диабетической полиневропатии в исследовании «Этика» служила шкала TSS (Total Symptom Score — общая шкала симптомов) (рис. 1). Шкала предложена немецким специалистом Даном Циглером (Dan Ziegler) для оценки позитивной невропатической симптоматики в исследовании ALADIN [35] и в настоящее время широко используется для количественной оценки динамики сенсорных феноменов у больных при фармакологических исследованиях. По шкале TSS оценивают суммарно в баллах выраженность основных симптомов ДПН — боль, жжение, онемение, парестезии в течение последних 24 часов.

Рисунок 1. Шкала TSS (Total Symptom Score) — общая шкала симптомов ДПН

Частота симптома	Интенсивность симптома
	отсутствие	легкая	средняя	сильная
Редко	0	1,0	2,0	3,0
Часто	0	1,33	2,33	3,33
Постоянно	0	1,66	2,66	3,66

Статистическая обработка данных исследования проведена с использованием программного обеспечения SPSS18.0 и Microsoft Access 2010. Описательная статистика непрерывных количественных данных представлена в виде среднего значения (М) и стандартного отклонения (±SD). Нормальным принималось распределение, у которого критерий отличия Колмогорова — Смирнова от теоретически нормального распределения был более 0,05. Аналитическая статистика выполнялась с использованием дисперсионного анализа ANOVA, t-теста Стьюдента для количественных данных с нормальным распределением или критерия суммы рангов/знаков Уилкоксона, Манна — Уитни для количественных данных с распределением, отличным от нормального. Разность значений переменных между визитами рассчитывалась путем вычитания значения предыдущего визита от значения последующего визита по каждому пациенту. Положительная разность свидетельствовала об увеличении значений переменной в динамике визитов, отрицательная разность — о снижении значений переменной в динамике визитов.

Схема лечения и наблюдения за больными в процессе исследования «Этика» приведена на рисунке 2. Перед назначением лечения все больные проходили тестирование клинического состояния (визит №1). В дальнейшем больные в течение 4 недель получали препарат Тиолепта в дозе 600 мг ежедневно утром через 30—40 минут после завтрака.

Рисунок 2 . Схема терапии

После лечения (4 недели) проводилось повторное тестирование состояния больных (визит №2). В дальнейшем больные продолжали наблюдаться и проходили тестирование состояния через 30 дней (визит №3) после начала лечения и через 90 дней после начала лечения (90 дней). Все результаты тестирования на визитах №2, 3, 4 сравнивались с данными визита №1. Сопоставление данных на визитах №1 и 2 позволило оценить эффективность препарата Тиолепта, а сопоставление данных визита №1 и визитов №3 и 4 позволило оценить продолжительность действия 4-недельного курса лечения.

Результаты исследования
Исходная сумма баллов по шкале TSS составила 9,64 ± 0,74 балла, что является показателем того, что в исследование включались больные с выраженной позитивной невропатической симптоматикой. Полученные в исследовании результаты свидетельствуют о том, что через 4 недели лечения отмечается достоверное снижение общего счета невропатических симптомов (р < 0,001). На рисунке 3 представлено изменение суммы баллов по шкале TSS в процессе тестирования больных на всех визитах в исследовании «Этика».

Рисунок 3. Динамика суммы баллов по шкале TSS

Для оценки длительности сохранения эффекта 4-недельного лечения препаратом Тиолепта тестирование по шкале TSS проведено через 30 и 90 дней после прекращения лечения. Показано, что прекращение лечения препаратом Тиолепта не сопровождалось возобновлением интенсивности позитивной невропатической симптоматики, и даже отмечена тенденция к дальнейшему уменьшению выраженности сенсорных феноменов в течение 3 месяцев после прекращения лечения.

При анализе динамики отдельных позитивных невропатических симптомов можно отметить, что все основные сенсорные феномены (боль, жжение, онемение и парестезии) достоверно уменьшались на фоне лечения препаратом Тиолепта и это улучшение сохранялось в течение всего периода наблюдения больного (табл. 1). Это свидетельствует о том, что 4-недельный курс лечения Тиолептой достоверно эффективен к концу курса лечения и улучшение состояния больных сохраняется в дальнейшем, по крайней мере в период до 3 месяцев.

Таблица 1

Динамика позитивной невропатической симптоматики в исследовании «Этика» — шкала ТSS

	После лечения	1 месяц п/лечения	3 месяца п/лечения	Р
Оценка по шкале TSS	-2,48 ± 1,72 -2,81/-2,15	-3,41 ± 1,85 -3,83/-3,00	-3,50 ± 1,87 -3,97/-3,04	< 0,001
«Стреляющая боль»	-0,71 ± 0,61 -0,83/-0,б1	-0,96 ± 0,71 -1,11/-0,82	-1,02 ± 0,70 -1,17/-0,87	< 0,001
Жжение	-0,65 ± 0,68 -0,75/-0,54	-0,88 ± 0,71 -1,00/-0,77	-0,79 ± 0,72 -0,92/-0,67	< 0,001
Парестезия	-0,60 ± 0,64 -0,69/-0,50	-0,81 ± 0,75 -0,93/-0,69	-0,94 ± 0,76 -1,06/-0,82	< 0,001
Онемение	-0,64 ± 0,68 -0,74/-0,55	-0,96 ± 0,70 -1,07/-0,86	-1,01 ± 0,79 -1,13/-0,88	< 0,001

В исследовании «Этика» врачам и пациентам было предложено через 4 недели приема Тиолепты оценить эффективность терапии (рис. 4). Врачи и пациенты в большинстве случаев оценили эффективность лечения как хорошую.

Рисунок 4. Оценка эффективности терапии Тиолептой в исследовании «Этика» врачами и пациентами

При оценке безопасности приема препарата Тиолепта больные и врачи были единодушны, отметив хорошую переносимость препарата. Только отдельные больные (11%) отметили побочные эффекты в виде тошноты и головокружений, которые, однако, не были выражены, регрессировали в течение 3 недель лечения и не заставили ни одного больного прекратить лечение (рис. 5).

Рисунок 5. Оценка переносимости терапии Тиолептой в исследовании «Этика» врачами и пациентами

Обсуждение
Диабетическая полиневропатия — заболевание, которое характеризуется прогрессирующей гибелью нервных волокон периферических нервов, нарушениями чувствительности различных модальностей, формированием язв стопы, снижением трудоспособности, ухудшением качества жизни и увеличением смертности у больных сахарным диабетом [2, 37]. Современные возможности контроля СД, позволяющие добиваться у большинства больных целевых цифр гликемии натощак и после еды, выводят на первый план при ведении больных поздние осложнения сахарного диабета, в т.ч. ДПН [6].

Патогенез ДПН определяется метаболическими нарушениями в нервных и эпителиальных клетках, которые возникают из-за гипергликемии и приводят к нарушению функции микроциркуляторных сосудов и волокон периферических нервов. Взаимосвязь метаболических и сосудистых факторов неоднократно рассматривалась в литературе [36, 38]. Считается, что оксидативный стресс, причиной развития которого при СД является образование большого числа свободных радикалов на фоне недостаточной активности собственной антиоксидантной системы (антиоксидантных ферментов) организма человека, выступает запускающим фактором для нарушения обмена глюкозы [36].

Лечение ДПН в первую очередь базируется на хорошем контроле СД. Интенсивная терапия инсулином больных СД может уменьшить риск развития сосудистых нарушений и вероятность развития ДПН, но не в состоянии полностью исключить ее возникновение или привести к серьезному регрессу симптоматики ДПН [8, 9, 39]. Таким образом, не вызывает сомнения, что хороший контроль СД является приоритетным в профилактике развития и обеспечении максимальной эффективности патогенетической терапии ДПН.

Результаты исследования «Этика» показали, что препарат Тиолепта высокоэффективен при ДПН, он достоверно уменьшает позитивную невропатическую симптоматику. После прекращения приема препарата его эффект сохраняется на срок не менее 3 месяцев. Препарат хорошо переносится и имеет высокую степень безопасности.

Патогенетическое лечение ДПН основано на современных представлениях о механизмах ее возникновения и прогрессирования. Наибольший интерес в качестве патогенетической терапии ДПН представляют антиоксиданты — препараты, способные уменьшать оксидативный стресс, действующие на основное звено патогенеза и осуществляющие, таким образом, профилактику и лечение поздних осложнений СД. Среди разнообразных препаратов, обладающих антиоксидантным эффектом, наиболее широко используется а-липоевая кислота в силу наличия многочисленных экспериментальных и клинических подтверждений ее эффективности при лечении ДПН. Возможность АЛК уменьшать позитивную и негативную невропатическую симптоматику у больных с ДПН доказана в контролируемых исследованиях [40].

Клиническая фармакокинетика АЛК (при внутривенном введении и при приеме внутрь, отдельно для R(+)-AЛK и S(—)-АЛК, на пустой желудок и после еды) была детально изучена у здоровых добровольцев и больных СД [19]. Фармакокинетические характеристики АЛК при внутривенном введении не отличались у здоровых людей и больных СД, и имелась линейная зависимость между концентрацией АЛК в плазме и дозой вводимого внутривенно препарата от 200 до 1 200 мг. При приеме таблеток у здоровых людей линейная зависимость концентрации АЛК в плазме от дозы препарата находилась в границах 50—600 мг. АЛК при приеме в виде таблеток быстро абсорбируется и достигает максимальной концентрации через 40—90 минут, причем концентрация АЛК в плазме может иметь двойной пик. Биодоступность АЛК при приеме в виде таблеток варьирует, по данным разных авторов, от 27 до 55%, и АЛК быстро элиминирует из плазмы. Из плазмы АЛК поступает в ткани, в т.ч. периферические нервы, где аккумулируется, особенно после многократных приемов препарата.

Исследование биодоступности при приеме таблеток АЛК у здоровых людей в зависимости от применения на пустой желудок (через 12 часов после еды) и сразу после завтрака показало, что пища может значительно снижать максимальную концентрацию АЛК в плазме, площадь под кривой «концентрация — время» и значительно увеличивать время до пика концентрации [20]. Исследование влияния пищи на биодоступность АЛК у больных СД, у которых опорожнение желудка может быть замедленным, позволило сформулировать окончательные рекомендации по приему таблеток АЛК их следует принимать сразу после сна за 30—45 минут до приема пищи. Патология печени, которая часто наблюдается у больных СД 2-го типа, не влияет на фармакокинетику АЛК. Только небольшое количество АЛК неизмененной выводится почками, а в основном она подвергается Р-окислительной деградации и выводится с мочой в виде различных метаболитов.

Первым исследованием эффективности внутривенного введения АЛК, выполненным с соблюдением требований доказательной медицины (рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое), можно считать проведенное в Германии Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy (ALADIN) [35]. У 328 амбулаторных пациентов с СД 2-го типа проведена оценка эффективности и безопасности внутривенного введения АЛК Больные были разделены на 4 группы, получавшие АЛК в дозе 100 мг, 600 мг или 1 200 мг соответственно, и группу плацебо (14 инфузий в течение 3 недель). Основным критерием оценки ДПН служила шкала TSS (Total Symptom Score). Счет по шкале TSS при использовании АЛК в дозах 600 и 1 200 мг АЛК достоверно снижался через 3 недели по сравнению с группой, получавшей 100 мг препарата или плацебо (р < 0,002). В исследовании ALADIN предложены адекватные критерии оценки ДПН, которые затем использовались в дальнейших работах, особенно это относится к принятию TSS как основного показателя эффективности АЛК Показана дозозависимая эффективность АЛК, причем доза 600 мг признана оптимальной, т.к. доза 1 200 мг не увеличивала эффективность лечения и сопровождалась гастроинтестинальными побочными эффектами. Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование «Сидней» проводилось в России с той же целью, что и исследование ALADIN [41]. Обследовали с тестированием шкал TSS (ежедневно) и NIS (до и после лечения) 120 больных СД 1-го и 2-го типа с симптомной ДПН, которые получали внутривенно АЛК в дозе 600 мг или плацебо (0,04 мг рибофлавина) в течение 3 недель. Показана достоверная эффективность АЛК при внутривенном введении в отношении позитивной и негативной невропатической симптоматики.

В Oral Pilot (ORPIL) Study изучали эффективность приема в течение 3 недель таблеток АЛК, назначаемых 3 раза в день (суммарная дневная доза 1 800 мг) в группе из 12 больных СД 2-го типа с ДПН, в сравнении с эффектом плацебо в аналогичной группе из 12 пациентов [40]. Баллы по шкале TSS в достоверно большей степени уменьшались в группе АЛК (р = 0,021). Различий в частоте побочных эффектов между группами не отмечалось. Основным недостатком работы можно считать небольшое число обследованных больных, что затрудняет статистическую обработку. В мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании «Сидней-2» принимал участие 181 пациент из России и Израиля, который получал АЛК один раз в день 600 мг (45 больных), 1 200 мг (47 больных) и 1 800 мг (46 больных) или плацебо (43 больных) в течение 5 недель после получения в течение 1 недели плацебо (смотрели стабильность баллов по шкале TSS) [31]. Общая сумма баллов по шкале TSS уменьшилась в 1-й группе на 4,9 балла (51%), на 4,5 баллов (48%) — во 2-й группе и 4,7 баллов (52%) — в 3-й группе. В группе плацебо отмечено снижение суммы баллов на 2,9 балла (32%), что достоверно меньше (р < 0,05) по отношению ко всем группам лечения. Полученные данные свидетельствуют, что улучшение при приеме таблеток АЛК недозозависимое, и доза 600 мг АЛК в день была оптимальной с точки зрения соотношения риск/улучшение.

Основным показателем выраженности диабетической полиневропатии в исследовании «Этика» также служила шкала TSS (Total Symptom Score — общая шкала невропатических нарушений). Шкала TSS являлась ключевым показателем состояния больных в общеизвестных доказательных исследованиях эффективности различных препаратов при диабетической полиневропатии. Эта шкала использовалась для оценки эффективности а-липоевой кислоты при инфузионной терапии в исследовании «Сидней-1» [30], в исследовании эффективности таблетированной формы а-липоевой кислоты [31], при исследовании эффективности Актовегина [32] и Бенфотиамина [33]. Полученные в исследовании «Этика» результаты подтвердили высокую эффективность Тиолепты в уменьшении позитивной неврологической симптоматики, тестируемой с помощью шкалы TSS, у больных с ДПН.

Побочные эффекты АЛК обычно не являются тяжелыми, и их частота дозозависима. В исследовании «Сидней-2» побочные явления: тошнота, диарея и головокружение (наиболее часто — тошнота) — отмечены при дозе АЛК 600 мг в 13% случаев, при дозе 1 200 мг — в 21% случаев и при дозе 1 800 мг — в 48%. Применение больших доз АЛК (1 200—1 800 мг) в виде таблеток, судя по результатам исследования «Сидней-2», не привело к более существенному улучшению состояния больных с ДПН, в то время как число нежелательных побочных эффектов значительно увеличилось. В исследовании «Этика» побочные эффекты отмечены у 11% больных, которые не были тяжелыми, но ни один больной не прекратил из-за побочных эффектов участие в исследовании.

Наблюдение за больными, получившими полный курс инфузий АЛК в течение 3 недель, выявило, что уменьшение позитивной невропатической симптоматики (боль, жжение, онемение, парестезии) достоверно сохраняется в течение 6 месяцев [38]. Результаты исследования «Этика» показали, что прием Тиолепты в течение 4 недель уменьшил позитивные невропатические симптомы на срок до 3 месяцев.

На основании полученных в исследовании «Этика» данных можно сделать несколько важных выводов. Препарат высокоэффективен при ДПН, он достоверно уменьшает позитивную невропатическую симптоматику. После прекращения приема препарата его эффект сохраняется на срок не менее 3 месяцев. Препарат хорошо переносится и имеет высокую степень безопасности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Wild S., Roglic G., Green A. et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004; 27:1047-1053.
2. Котов C.B., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. М., МИА, 2011, 438 с.
3. Consensus statement. Report and recommendation of the San Antonio conference on diabetic neuropathy. Diabetes 1988; 11:592—597.
4. Зотова E.B., Савостьянов КВ., Чистяков Д.А. и др. Поиск ассоциации полиморфных маркеров генов, кодирующих ферменты антиоксидантной защиты с диабетической полинейропатией у больных сахарным диабетом типа 1. Молекулярная биология 2004; 2:244—249.
5. Nikitin A.G., Chudakova D.A., Strokov I.A. et al. Leu54Phe and Val762Ala polymorphisms in the poly(ADP-ribose)polymerase-1 gene are associated with diabetic polyneuropathy in Russian type 1 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract 2008; 79 (3): 446—452.
6. Аметов A.C., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия: настоящее и будущее //Российские медицинские вести. 2001. Т.6, №1. С. 35-40.
7. Shaw J.E., Zimmer P.Z., Greis F.A. et al. Epidemiology of diabetic neuropathy. Edds Gries F.A., Cameron N.E., Low P.A., Ziegler D., Thieme, 2003:64-82.
8. The DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy // Ann Intern Med — 1995 - Vol. 122 - P.561—568.
9. The Diabetes Control and Complication Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and pro gression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N Engl J Med -1993 - Vol.329 - P.977-986.
10. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature — 2001 — Vol.414 — P.813—820.
11. Cameron N.F., Cotter M.A. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy // Diabetes — 1997 — Vol.46 (Suppl.2) — P.S31—S—37.
12. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy // Treat Endocrinol, 2004, Vol,3, P.1—17.
13. Зотова E.B., Чистяков Д.А., Савостьянов К.В. и другие. Изучение ассоциации полиморфных маркеров А1а(-9) Val гена SOD2 и Arg213Gly гена SOD3 с диабетической полинейропатией у больных сахарным диабетом типа 1 // Молекулярная биология. 2003. №3. С. 345-348.
14. Strokov I.A., Bursa T.R, Drepa O.I. et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based case-control study // Acta Diabetol — 2003 — Vol.40 — p.375— 379.
15. Reed L.J. Multienzyme complex // Acc Chem Res,1974, Vol.7, P.40—46.
16. Packer L., Witt E.H., Tritschler H. Alfa-lipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic Biol Med - 1995 - Vol. 19 - P.227-250.
17. Скляр И.А., Воробьева O.B., Шаряпова РБ. и др. Тиоктацид в лечении алкогольной полиневропатии // Лечение нервных болезней. 2001. Т.2, №2. С. 39-41.