Опубликовано в:
«Эффективная фармакотерапия в эндокринологии» »» сентябрь 2010

Что мы знаем об эффективности ризедроната при остеопорозе

Н.В. Торопцова
Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва

Остеопороз (ОП) – одно из наиболее распространенных заболеваний среди пожилых людей, для которого характерны снижение минеральной плотности и ухудшение качества кости, следствием чего является повышенная ее хрупкость. Последствия ОП в виде переломов позвонков и трубчатых костей обусловливают значительный подъем заболеваемости, инвалидности и смертности. Риск любого перелома в течение жизни составляет около 40% и эквивалентен риску возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (1). Для женщин риск перелома бедра, наиболее грозного осложнения ОП, составляет 1: 6, в то время как риск, например, рака молочной железы – 1: 9 (2).

В соответствии с международной классификацией болезней ОП относится к 13 классу - «Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани». В связи с использованием передовых, в первую очередь, радиологических методов исследования, разработкой и внедрением новых методов профилактики и лечения, а также активной и целеустремленной просветительской деятельностью Международного фонда остеопороза (IOF) и его 186 национальных обществ в 90 странах мира, в том числе и Российской Ассоциации по Остеопорозу (РАОП), социальная и медицинская значимость заболевания значительно возросли. Официальная регистрация заболеваемости ОП началась в РФ с 1999 г., а за прошедшие 10 лет (1999-2008 гг.) общее число зафиксированных случаев ОП среди взрослых жителей России увеличилось почти в 4 раза (с 31 500 чел. в 1999 г. до 115 530 чел. в 2008 г.). Существенное влияние на частоту выявляемости болезни оказало улучшение технической базы для диагностики, а именно, поставка в медицинские учреждения костных денситометров, что позволило измерять минеральную плотность костной ткани (МПК) и ставить диагноз ОП.

ОП развивается постепенно и клинически нередко выявляется уже после переломов, что послужило основанием называть его «скрытой эпидемией». Следует отметить, что частота ОП повышается с возрастом, поэтому наблюдаемое в последние десятилетия увеличение продолжительности жизни в развитых странах и связанный с ним быстрый рост числа пожилых людей, особенно женщин, ведет к нарастанию частоты этого заболевания, делая его одной из важнейших проблем здравоохранения во всем мире.

В 2005 г. эксперты РАОП, специалисты различных областей медицины, разработали клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению ОП, включая глюкокортикоидный ОП, а в 2009 г. они были переработаны и дополнены (3). Рекомендации ранжированы по единой международной системе уровней доказательности. Несмотря на общие рекомендации, лечение ОП у конкретного больного нередко трудная задача и зависит как от интерпретации врачом состояния больного, так и от готовности пациента к длительной терапии. Оказание медицинской помощи больным ОП проводится на амбулаторном этапе, лечение и наблюдение длительное, в течение нескольких лет, при выявлении вторичных причин возможного развития ОП пациента следует направлять на консультацию к специалисту (ревматологу, эндокринологу и др.).

Лечение ОП включает в себя как нефармакологические способы вмешательства, так и лекарственную терапию.

Медикаментозное лечение ОП представляет непростую задачу, особенно когда в анамнезе уже имеются переломы различной локализации, должно быть длительным, в связи с чем идет постоянный поиск высокоэффективных и недорогих препаратов. В настоящее время спектр лекарственных средств для лечения и профилактики ОП значительно расширился, их применение снижает риск отдельных переломов на 20-70%. Препаратами первого выбора патогенетической терапии являются азотсодержащие бисфосфонаты (БФ), в основе их механизма действия лежит подавление процессов резорбции остеокластами и восстановление процессов метаболизма костной ткани до предменопаузального уровня, что предотвращает микроархитектурные нарушения и потерю костной ткани. Сегодня в нашей стране уже достаточно хорошо известны врачам три препарата этого класса - алендронат, ибандронат и золедроновая кислота. Однако во всем мире, наряду с этими препаратами, широко применяется еще один препарат этого класса, который наряду с алендронатом является «золотым стандартом» лечения ОП - это ризедронат.

Эффективность применения ризедроната у больных ОП была доказана в ходе проведения нескольких рандомизированных клинических двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (РКИ). Так, в двух 3-х летних РКИ у 3684 женщин в постменопаузе с установленным остеопорозом и переломами позвонков в анамнезе ризедронат назначался ежедневно в дозах 2,5 мг или 5,0 мг одновременно с 1000 мг кальция и 500 ME витамина D. Уже через год лечения частота новых переломов позвонков снизилась при приеме 5,0 мг на 61-65%, а через 3 года это снижение также оставалось на достаточно высоком уровне - 41-49% по сравнению с контролем (p<0,001). Частота периферических переломов в течение 3-х лет терапии также уменьшилась на 33-39% (4, 5). Прием ризедроната уже в течение первых 6 месяцев привел к достоверному повышению МПК в поясничном отделе позвоночника, а через 3 года лечения прирост минеральной плотности составил +5,9% в позвоночнике, +6,4% - в области большого вертела бедренной кости, +3,1 - в шейке бедра, +2,1% - в дистальном отделе предплечья по сравнению с приростом МПК в контрольной группе (p<0,001).

На биопсийном материале при гистологическом исследовании не было выявлено нарушения процессов минерализации кости, а также повреждения костного мозга при приеме 5,0 мг ризедроната. Основываясь на гистоморфометрическом анализе, было показано, что прием данного препарата снижал костный обмен почти на 50% по сравнению с таковым при приеме плацебо. Прием ризедроната приводил к положительному балансу на уровне единицы ремоделирования, в результате чего отмечалось увеличение толщины кортикального слоя (+20%), в то время как в группе плацебо была отрицательная динамика (-11%) через 3 года лечения (5).

Переносимость препарата была удовлетворительная, при этом следует отметить, что частота нежелательных явлений (НЯ), связанных с поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), была схожей во всех трех группах наблюдения. Большинство НЯ были легкой или средней степени тяжести, притом, что у 35% включенных в исследование больных в анамнезе были зафиксированы заболевания ЖКТ (5). Не было отмечено увеличения количества данных НЯ у больных, получавших в качестве сопутствующего лечения нестероидные противовоспалительные препараты и аспиринсодержащие препараты. При гастродуоденальной эндоскопии у больных, получавших в течение 3-х лет ежедневно ризедронат, изменения в пищеводе, желудке и 12-перстной кишке были схожими с таковыми при приеме плацебо (6).

В опубликованном в 2008 г. систематическом обзоре (7) проведена оценка эффективности ризедроната на снижение риска переломов на основе пяти мета-анализов, объединивших в целом десять РКИ, и четырнадцати РКИ, не вошедших ни в один из этих мета-анализов. Объединенный анализ данных мета-анализов показал снижение риска переломов позвонков у женщин в постменопаузе через год лечения 2,5 мг/сут. и 5 мг/сут. ризедроната по сравнению с плацебо на 47% (95% ДИ 23%; 63%) и 62% (95% ДИ 44%; 75%) соответственно. В шести исследованиях, не включенных в мета-анализы, переломы были первичной точкой оценки. Значительное снижение риска переломов позвонков и периферических переломов при лечении ризедронатом по сравнению с плацебо показано в четырех из этих исследований, проведенных на популяции с высоким риском переломов (8-11). В одном РКИ, проведенном на молодых военнослужащих, не выявлено снижение риска стресс-переломов при профилактическом приеме ризедроната по сравнению с плацебо (12).

Кроме того, опубликовано 3 РКИ по сравнению различных доз ризедроната. Риск переломов не различался между группами. Однако переломы в этих исследованиях оценивались как нежелательные явления (вторичная точка оценки), а размер выборок не позволил определить различий между группами. В исследованиях, оценивавших переломы как первичную точку, но не сравнивавших различные дозы ризедроната в рамках одного исследования, показано снижение риска всех переломов, периферических переломов и переломов бедра при приеме 2,5 мг/сут. и снижение риска переломов позвонков на дозах 5,0 мг/сут. и 35 мг/нед. по сравнению с плацебо (7).

Эффективность ризедроната по снижению риска переломов у женщин в постменопаузе с остеопенией (МПК по Т-критерию от -1 до -2,5SD) и без предшествующих деформаций позвонков была показана при проведении ретроспективного анализа 4-х РКИ. Было обнаружено, что прием 5,0 мг ризедроната в течение 3-х лет уменьшал риск любых переломов (позвонков и периферических) на 73% (ОР = 0,27, 95% ДИ 0,090,83, p = 0,023), а при раздельном анализе это снижение составляло для переломов позвонков - 56% (р = 0,249), для периферических переломов - 99% (ОР = 0,09, 95% ДИ 0,01-0,71, p = 0,022) (13).

Изучение последействия ризедроната в течение года после прекращения приема препарата хотя и продемонстрировало снижение МПК в позвоночнике и шейке бедренной кости у пациенток, однако минеральная плотность в этих регионах оставалась достоверно выше этих показателей при включении в исследование и выше, чем в контрольной группе (p < 0,001). Также было отмечено увеличение уровней маркеров костного обмена до показателей в контрольной группе, выявленных через год после отмены плацебо. Однако, несмотря на эти «негативные» данные, риск переломов позвонков оставался низким и был на 46% ниже в группе, получавшей в течение 3-х лет ризедронат, по сравнению с группой плацебо (ОР = 0,54, 95% ДИ 0,34-0,86, p=0,009) (14).

Рисунок 1. Влияние ризедроната на риск переломов позвонков: результаты 7-летнего исследования

На сегодняшний день имеются данные длительного приема ризедроната (5 и 7 лет) в ходе продления 3-х летнего РКИ. Так, 265 женщин принимали ризедронат (n=135) или плацебо (n=130) в течение 5 лет, при этом конечными точками исследования были не только динамика МПК и маркеров костного обмена, но и переломы (15). Риск переломов позвонков в группе получавшей исследуемый препарат был значимо снижен на 59% (95% ДИ 19-79%, p = 0, 01), в то же время снижение риска периферических переломов составило 41%, однако из-за небольшого количества произошедших переломов этот показатель не достиг уровня статистической достоверности. Через 5 лет на фоне лечения был отмечен дальнейший прирост МПК в позвоночнике, который составил 9,3%, в области шейки бедра - +2,2%, а большого вертела - +5,7%, в то время как в группе плацебо отмечалась потеря костной массы. Ризедронат привел к снижению уровня маркеров костной резорбции уже через 3 месяца лечения, и это снижение было стабильным в течение всего 5-летнего периода лечения. Кроме того, через 6 месяцев терапии было зафиксировано и снижение маркеров костеобразования в группе лечения и составило 18,4% к 5 году наблюдения. Во второй фазе продления (6-7 год) принимали участие всего 164 женщины, а закончили его 136 человек, при этом все пациенты получали ризедронат, включая группу плацебо. В течение этого периода отмечался дальнейший подъем МПК (например, в позвоночнике он составил 11,5%), маркеры костного обмена оставались на предменопаузальном уровне, а частота переломов позвонков не отличалась от таковой в первой фазе продления (6%), что демонстрирует отсутствие снижения эффективности в отношении риска переломов по сравнению с 4-5 годом наблюдения. В тоже время отмечалось достоверное снижение риска переломов позвонков и во второй группе, которая стала принимать ризедронат только через 5 лет наблюдения (p=0,007) (рисунок 1) (16).

Несколько плацебо-контролируемых РКИ посвящено эффективности ризедроната при глюкокортикоидном остеопорозе. В наиболее крупном из них (509 больных) продемонстрировано снижение риска переломов позвонков через 12 мес. на 58% и 70% при приеме 2,5 мг/сут. и 5 мг/сут. соответственно по сравнению с плацебо (17).

В 2008 г. опубликован систематический обзор Кокрановской электронной библиотеки, оценивший эффективность ризедроната 5 мг/сут. по сравнению с плацебо у женщин в постменопаузе. В мета-анализ включено 7 РКИ (14049 женщин). При первичной профилактике не было выявлено влияния ризедроната на риск переломов позвонков и периферических переломов. При вторичной профилактике показано снижение относительного риска переломов позвонков на 39% (ОР = 0,61, 95% ДИ 0,50; 0,76) со снижением абсолютного риска на 5%. Отмечено значимое снижение относительного риска периферических переломов на 20% (ОР = 0,80, 95% ДИ 0,72; 0,90) со снижением абсолютного риска на 2%, а риска перелома бедра - на 26% (ОР = 0,74, 95% ДИ 0,59; 0,94) со снижением абсолютного риска на 1%. При объединении исследований по первичной и вторичной профилактике снижение риска переломов оставалось значимым как для переломов позвонков (ОР = 0,63, 95% ДИ 0,51; 0,77), так и для периферических переломов (ОР = 0,80, 95% ДИ 0,72; 0,90). Ни в одном из проанализированных исследований не было определено значимых различий по нежелательным явлениям между группами. Однако по данным наблюдения возможен риск повреждений верхних отделов ЖКТ и в крайне малом числе случаев -остеонекроза челюсти (18).

И еще одна работа по изучению эффективности ризедроната в отношении периферических переломов, и в частности, переломов бедра, была проведена в ходе наблюдательного исследования в течение первого года лечения в реальной клинической практике. Одновременно изучалась по тем же параметрам и эффективность хорошо известного в нашей стране препарата алендроната (19). Для этого были сформированы 2 когорты женщин 65 лет и старше, одна из них составила 12215 человек, принимавших 35 мг ризедроната 1 раз в неделю, вторая (21615 пациенток) - 70 мг алендроната по той же схеме. Частота периферических переломов была на 18% ниже среди лиц, получавших ризедронат (2,0%), по сравнению с принимавшими алендронат (2,3%), а переломов бедра - ниже на 43% (0,4% и 0,6% соответственно). Авторы не исключают влияние возможных систематических ошибок, которые встречаются при проведении такого рода работ, например, в данном случае изначально когорты различались по ряду входящих характеристик, которые могли в последующем привести к различиям в частоте переломов. Поэтому была проведена дополнительная статистическая обработка полученного материала, исключены из анализа пациентки с факторами риска, которые могли повлиять на частоту переломов. В конечном итоге результаты исследования не претерпели значимых изменений, а выводы этой работы остались прежними.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют об эффективности ризедроната в лечении остеопороза, снижении риска переломов и вполне удовлетворительной переносимости.

Ризедронат необходимо принимать натощак сразу после подъема с постели, таблетку нужно запивать 1 стаканом чистой воды, а после приема следует находиться в вертикальном положении (сидя или стоя), в течение как минимум 30 минут. БФ могут вызывать побочные эффекты, связанные с поражением ЖКТ, а так же головную боль, боли в мышцах и костях, снижение уровня кальция и фосфора в сыворотке крови, в редких случаях - сыпь и эритему. Соблюдение рекомендаций по приему препарата значительно снижает риск возникновения желудочно-кишечных НЯ. Противопоказания к их назначению: гиперчувствительность к препарату, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30мл/мин.), гипокальциемия, беременность и грудное вскармливание, детский возраст. Следует помнить, что прием препаратов, влияющих на патогенез ОП, в частности БФ, должен проходить на фоне достаточного поступления кальция и витамина D с пищей или в виде лекарственных средств.

Оригинальный ризедронат зарегистрирован в России еще в 2001 г., однако в аптечной сети его нет. В 2010 г. зарегистрирован генерический ризедронат производства фирмы «Зентива» (Чешская Республика), 35 мг 1 раз/нед. Проведенные исследования по сопоставимости действия этих двух препаратов in vitro и in vivo показали их биоэквивалентность в отношении фармакокинетики и биодоступности. Таким образом, сегодня в нашей стране расширена линейка препаратов, с успехом применяющихся во всем мире для лечения ОП.

• Ризедронат необходимо принимать натощак сразу после подъема с постели, таблетку нужно запивать 1 стаканом чистой воды, а после приема следует находиться в вертикальном положении (сидя или стоя), в течение как минимум 30 минут. Результаты разных исследований свидетельствуют об эффективности ризедроната в лечении остеопороза, снижении риска переломов и вполне удовлетворительной переносимости
• Оригинальный ризедронат зарегистрирован в России еще в 2001 г., однако в аптечной сети его нет. В 2010 г. зарегистрирован генерический ризедронат производства фирмы «Зентива» (Чешская Республика), 35 мг 1 раз/нед. Проведенные исследования по сопоставимости действия этих двух препаратов in vitro и in vivo показали их биоэквивалентность в отношении фармакокинетики и биодоступности. Таким образом, сегодня в нашей стране расширена линейка препаратов, с успехом применяющихся во всем мире для лечения ОП.

Список использованной литературы

1. Kanis J.A. Diagnosis of osteoporosis and assessment of fracture risk. Lancet. 2002. 359:1929-1936.
2. Cumming S.R., Melton LJ. Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures. Lancet. 2002. 359: 1761-1767.
3. Клинические рекомендации «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение». (под ред. проф. Л.И. Беневоленской и проф. О.М. Лесняк). ГЭОТАР-Медиа. Москва. 2009. 272 с.
4. Harris S.T., Watts N.B., Genant H.K. et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and non-vertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. A randomized control trial. JAMA. 1999. 282: 1344-1352.
5. Reginster J.Y., Minne H.W., Sorensen O.H. and VERT Study Group. «Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis». Osteoporos Int. 2000.11.83-91.
6. Lanza F.L., Rack M.F., Li L. et al. «Placebocontrolled, randomized, evaluator-blinded endoscopy study of risedronate vs. aspirin in healthy postmenopausal women». 2001.2. S227.
7. MacLean C., Newberry S., Maglione M. et al. Systematic review: comparative effectiveness of treatments to prevent fractures in men and women with low bone density or osteoporosis. Ann Intern Med. 2008. 148 (3): 197-213.
8. Sato Y., Kanoko T., Satoh K., et al. The prevention of hip fracture with risedronate and ergocalciferol plus calcium supplementation in elderly women with Alzheimer disease: a randomized controlled trial. Arch Intern Med. 2005. 165 (15): 1737-42.
9. Sato Y., Iwamoto J., Kanoko T. et al. Rise-dronate therapy for prevention of hip fracture after stroke in elderly women. Neurology 2005. 64 (5): 811-6.
10. Palomba S., Orio F.Jr., Manguso F. et al. Efficacy of risedronate administration in osteoporotic postmenopausal women affected by inflammatory bowel disease. Osteoporos Int. 2005. 16 (9): 1141-9.
11. Sato Y., Iwamoto J., Kanoko T. et al. Rise-dronate sodium therapy for prevention of hip fracture in men 65 years or older after stroke. Arch Intern Med. 2005. 165 (15): 1743-8.
12. Milgrom C., Finestone A., Novack V. et al. The effect of prophylactic treatment with risedronate on stress fracture incidence among infantry recruits. Bone. 2004. 35 (2): 418-24.
13. Siris E.S., Simon J.A., Barton I.P. et al. Effects of risedronate on fracture risk in postmenopausal women with osteopenia. Osteoporos Int. 2008. 19: 681-686.
14. Watts N.B., Chines A., Olszynski W.P. et al. Fracture risk remains reduced one year after discontinuation of risedronate. Osteoporos Int. 2008. 19: 365-372.
15. Sorensen O.H., Crawford G.M., Mulder H. et al. Long-term efficacy of risedronate: a 5-year placebo-controlled clinical experience. Bone. 2003. 32 (2): 120-126.
16. Mellstom D.D., Sorensen O.H., Goemaere S. et al. Seven years of treatment with rise-dronate in women with postmenopausal osteoporosis . Calcif Tissue Int 2004. 75: 462-468.
17. Wallach S., Cohen S., Reid D.M. et al. Effects of risedronate treatment on bone density and vertebral fracture in patients on corticosteroid therapy. Calcif Tissue Int. 2000. 67 (4): 277-85.
18. Wells G., Cranney A., Peterson J., Boucher M., Shea B., Robinson V., Coyle D., Tugwell P. Risedronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2008. Jan. 23. (1): CD004523
19. Silverman S.L., Watts N.B., Delmas P.D. et al. Effectivness of bisphosphonates on nonvertebral and hip fractures in the first year of therapy: the risedronate and alendronate (REAL) cohort study. Osteoporos Int. 2007. 18: 25-34.