Опубликовано в журнале:
Урология, 2011, №6 , стр.46-50

Комбинированная терапия больных аденомой предстательной железы и гиперактивным мочевым пузырем

В, А. Макашов, Л. А. Ходырева, А. А, Дударова, А. Ю. Альбицкая
Городская клиническая урологическая больница № 47 (главный врач — доктор мед. наук В. А. Максимон)
Департамента здравоохранения Москвы

Автор для связи: В. А. Максимов — гл. уролог Департамента здравоохранения Москвы: тел. (499) 163-42-90

В последние годы отмечается повышенный интерес к терапии учащенного и ургентного мочеиспускания, вызванный значительной распространенностью гиперактивного мочевого пузыря (ГМП). Доказанным фактом считается прогрессивный рост заболеваемости ГМП у мужчин с увеличением возраста. М-холинолитики являются наиболее эффективными в лечении симптомов ГМП, однако у пожилых пациентов на фоне аденомы предстательной железы (АПЖ) и сопутствующих заболеваний существует риск развития острой задержки мочеиспускания и выраженных побочных эффектов. В статье представлен опыт применения комбинированной терапии М-холинолитиком и b-адреноблокатором у 30 пациентов пожилого возраста с АПЖ и ГМП. Полученные результаты свидетельствуют о достаточной эффективности терапии, отсутствии осложнений при своевременном контроле уровня остаточной мочи в течение 3 мес. Комбинированная терапия М-холинолитиком и b-адреноблокатором достоверно снижала частоту дневных мочеиспусканий и улучшала накопительную функцию мочевого пузыря; способствовала повышению качества жизни, снижению количества проблем, связанных с уходом за собой, с подвижностью и привычной повседневной деятельностью. 

Ключевые слова: аденома предстательной железы, гиперактивный мочевой пузырь, комбинированная терапия, толтеродин,

Введение. Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) — клинический синдром с симптомами учащенного и ургентного мочеиспускания с или без ургентного недержания мочи и ноктурии J ], 2]. В его основе лежит гиперактивность детрузора нейрогенного или идиопатического характера [3]. Учащенные позывы на мочеиспускание и ургентное недержание мочи, связанные с гиперактивностью детрузора, наблюдаются у пациентов с аденомой предстательной железы (АПЖ) в 40—70% случаев [4, 5].

Увеличение размеров предстательной железы при развитии АПЖ приводит к гиперактивности детрузора вследствие ишемии |6| и холинергиче-ской денервации детрузора [7], увеличению содержания коллагеновых волоком |8] и изменениям электропроводности и метаболизма его гладкомы-шечных клеток [9].

Международный научный комитет по оценке и лечению симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей у мужчин старше 60 лет в качестве препаратов первой линии рекомендует комбинированную терапию а-адреноблокаторами (а-АБ) и М-холинолитиками [10]. Известно, что терапия а-АБ приводит к уменьшению выраженности симптомов обструктивного мочеиспускания, но при этом гиперактивность мочевого пузыря может сохраняться и ухудшать качество жизни пациентов с АПЖ [11].

На сегодняшний день во многих странах мира толтеродин — один из наиболее часто назначаемых М-холинолитиков при ГМП. Международная программа клинических исследований толтеродина является одной из самых обширных [12—14].

В 1997 г. появились первые сведения о результатах доклинического применения толтеродина. Впервые в эксперименте на морских свинках и крысах была продемонстрирована его избирательность в отношении рецепторов мочевого пузыря [15]. Выраженное влияние толтеродина на функцию мочевого пузыря было подтверждено на здоровых добровольцах. Применение препарата в дозировке от ] до 2 мг приводило к снижению частоты мочеиспусканий, эпизодов неудержания мочи, увеличению объема мочеиспускания [16]. В 200) г. американскими учеными впервые доказана эффективность и безопасность применения толтеродина в педиатрической практике [17]. Толтеродин не приводит к расширению верхних мочевыводящих путей у "обструктивных" мышей, снижает пороговое и максимальное давление, подавляет спонтанную активность детрузора мочевого пузыря [18]. В литературе опубликованы единичные хорошо организованные проспективные исследования применения М-холинолитиков после неудачной монотерапии а-АБ у пациентов с АПЖ и ГМП.

Однако проведенные международные клинические исследования комбинированного использования а-АБ и М-холинолитиков имеют различные критерии включения пациентов и дизайн.

Роль антимускариновых препаратов при лечении симптомов нижних мочевыводящих путей, связанных с АПЖ, еще недостаточно изучена.

В связи с этим мы оценили эффективность и переносимость толтеродина при лечении мужчин с АПЖ, у которых терапия а-АБ была достаточно эффективной.

Материалы и методы. Проанализированы данные обследования, лечения и динамического наблюдения за 30 больными с диагнозом АПЖ. ГМП в возрасте от 52 до 79 лет (средний возраст 61 ± 4,7 года). В связи с недостаточной эффективностью предыдущей терапии (более I мес) селективными а-АБ пациентам дополнительно был назначен М-холинолитик толтеродин (уротол; "Zentiva", Чешская Республика) по 2 мг 2 раз в день в течение 3 мес.

Самостоятельно прекратили прием препарата и выбыли из исследования 3 (10%) пациента в связи с развившимися ожидаемыми побочными эффектами: сухость во рту, запоры.

Среди сопутствующих заболеваний наблюдались артериальная гипертензия — у 24 (88,9%) больных, компенсированный сахарный диабет 2-го типа — у 2 (7,4%), травма головы и позвоночника в анамнезе — у 7 (25,9%) пациентов.

План обследования предусматривал опрос, анкетирование, физикальный осмотр, ультразвуковое исследование органов мочеполовой системы, определение объема мочевого пузыря и остаточной мочи, урофлоуметрию с определением максимальной скорости мочеиспускания (Q_mujt), микроскопию секрета простаты, бактериологическое исследование мочи, исследование венозной крови на простатспецифический антиген (ПСА) (табл. 1).

Симптомы накопления и опорожнения мочевого пузыря оценивали с помощью опросника 1PSS (Международная шкала оценки симптомов со стороны предстательной железы), качество жизни пациентов вследствие нарушения мочеиспускания — по шкале QoL и EQ-5D.

Опросник EQ-5D является неспецифичным по нозологиям, позволяет оценить влияние заболеваний на подвижность больного; возможность ухода за собой, осуществления повседневной деятельности, а также возникновения боли и дискомфорта, симптомов тревоги—депрессии. В каждой из рубрик пациент отмечал одну из трех степеней влияния заболевания на качество жизни: максимальную, среднюю или отсутствие влияния. При анализе данных наибольшее внимание мы уделяли категориям "боль/дискомфорт", "привычная повседневная деятельность" и "тревога/депрессия". Данная шкала позволяет в цифровом выражении оценить динамику самооценки состояния здоровья пациента.

Дневник мочеиспусканий пациенты заполняли в течение 3 дней, указывая объем выпитой и выделенной жидкости, частоту мочеиспусканий, эпизоды неудержания мочи.

Критерии включения: оценка по шкале 1PSS 12 баллов и более, по шкале QoL 3 балла и более, количество мочеиспусканий в сутки 8 раз и более, наличие ночной поллакиурии 2 раза и более и неудержание мочи хотя бы 1 эпизод в сутки; отсутствие воспалительных изменений в мочеполовых органах и расширения верхних мочевыводящих путей, уровень ПСА менее 4 нг/мл, Q_m!iX более 10 мл/е, количество остаточной мочи до 100 мл; толщина стенки мочевого пузыря, измеряемая в трех проекциях, 5 мм и более.

Критерии исключения: глаукома, миастения, язвенный колит, мегаколон, декомпенсированный сахарный диабет, запоры, оперативные вмешательства на предстательной железе, острая и хроническая задержка мочеиспускания, выраженная инфравезикальная обструкция, невропатии, онкологические заболевания.

Результаты и обсуждение. В настоящее время дорогостоящие инвазивиые методы диагностики ГМП (комплексное уродинамическое исследование) необязательны для проведения эффективного лечения 119, 20]. Признаки ГМП у пациентов в основном можно оценивать с помощью дневника мочеиспусканий.

В нашем исследовании частота дневных мочеиспусканий уменьшилась с 8 до 6,9 (р < 0,005). Также отмечалась тенденция к снижению эпизодов ночной поллакиурии — с 2,1 до 1,1 и симптомов неудержания мочи с 1,5 до 1,3 (р < 0,1 > 0,05). Таким образом, при приеме толтеродина в составе комбинированной терапии в течение 3 мес достоверно изменялась только частота дневных мочеиспусканий. Отсутствие значительного изменения частоты ночной поллакиурии связано, возможно, с более сложными этиопатогенетическими причинами иоктурии |211, которые требуют дальнейшего изучения.

Учитывая длительный анамнез заболевания и возраст пациентов, зафиксированное изменение частоты мочеиспусканий и неудержания мочи были значимы для этой группы и оценивались как клиническое улучшение.

J. JoIIeys и соавт. [22] показали, что на качество жизни мужчин наибольшее влияние оказывают симптомы накопления и ургентности, а не симптомы опорожнения мочевого пузыря. Это в первую очередь необходимо учитывать при лечении данной группы пациентов. Анализ полученных результатов показал, что исчезновение эпизодов неудер-жаиия мочи в большей степени повышает качество жизни пациентов (см. рисунок, а).

Анализ ответов по опроснику EQ-5D показал, что количество проблем, связанных с уходом за собой и с подвижностью и привычной повседневной деятельностью, достоверно изменилось на фоне проводимой терапии. В категориях "тревога/депрессия", "боль/дискомфорт" мы отметили только тенденцию к снижению показателей (см. рисунок, б).

При динамическом наблюдении в течение 3 мес достоверных изменений показателя Q_max и объема остаточной мочи у пациентов, принимавших комбинированную консервативную терапию, выявлено не было (табл. 2).

Изменения суммы баллов по шкалам IPSS, QoL (й) и качества жизни пациентов (по опроснику EQ-5D; б — на фоне комбинированного лечения.

Данные об эффективности и переносимости толтеродина опубликованы в нескольких зарубежных исследованиях [23]. Наши результаты демонстрируют достоверную клиническую эффективность и хорошую переносимость терапии толтеродином по 2 мг 2 раза в день в сочетании с а-АБ. По всей видимости, причиной недостаточной эффективности а-АБ у пациентов может быть наличие идеопатического ГМП и отсутствие инфравезикальной обструкции, обусловленной АПЖ [24]. а-АБ не оказывают прямого влияния на сократимость детрузора, поэтому дополнительный прием толтеродина у этих мужчин увеличивает накопительную емкость детрузора и снижает его гиперактивность [25]. При динамическом контроле ни у одного пациента не отмечено расширение верхних мочевыводящих путей и развития острой задержки мочеиспускания, которые наблюдались в аналогичных исследованиях с частотой от 1 до 3%. В исследовании [26] на фоне комбинированной терапии а-АБ и М-холинолитиками зафиксированы единичные случаи нарастания объема остаточной мочи, что потребовало прекращения терапии. Авторы предполагали, что данный эффект связан с дозировкой М-холинолитика, который может приводить к развитию медикаментозно-индуцированной декомпенсации детрузора. В то же время прием минимальных доз сопровождается клиническим эффектом и меньшей частотой побочных эффектов [27]. 2 (7,4%) пациентам была уменьшена дозировка препарата до 2 мг 1 раз в сутки в связи с выраженной сухостью во рту и сонливостью.

Толтеродин обладает более низкой липофильностью, чем оксибутинин, что уменьшает вероятность его проникновения через гематоэнцефалический барьер и снижает частоту когнитивных нарушений у пациентов пожилого возраста [28].

Выраженных побочных эффектов в нашем исследовании не зарегистрировано: сухость во рту отмечали 12 (44,4%) пациентов, запоры — 3 (11,1%),
головокружение и головную боль — 2 (7,4%), нарушение аккомодации — 1 (3,7%) пациент.

Заключение. Анализ данных показал, что применение толтеродина в комбинации с а-АБ у мужчин с АПЖ и ГМП улучшает его накопительную функцию, снижает частоту мочеиспускания и значительно повышает качество жизни пациентов. Причины недостаточной эффективности монотерапии а-АБ у пациентов с АПЖ и ГМП до конца не изучены. В связи с этим необходимо продолжить исследования, в которых будут четко определены критерии отбора пациентов в зависимости от объема остаточной мочи и предстательной железы, от максимальной скорости мочеиспускания; риск развития ретенции верхних мочевыводящих путей, а также оптимальные дозы препаратов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Abrams P., Cardozo L., Fall М. The standartisation of terminology of lower urinary tract function. Neurourol. and Urodyn. 2002; 21: 167-178.
2. Гаджиева Ж. К. Нарушения мочеиспускания: Руководство / Под ред. Ю. Г. Аляева. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
3. Мазо Е. Б., Кривобородов Г. Г. Медикаментозное лечение гиперактивного мочевого пузыря. М.: Вече; 2003.
4. Нутап М. J., Groutz A., Blaivas J. G. Detrusor instability in men : correlation of lower urinary tract symptoms with urody-namic findings. J. Urol. (Baltimore) 2001; 166: 550-553.
5. Knutson Т., Schafer W., Fall M. et al. Can urodynamic assessment of outflow obstruction predict outcome from waiting? A four year follow up study. Scand. J. Urol. Nephrol. 2001; 35: 463-469.
6. Greenland I. E., Brading A. F. The effect of bladder outflow obstruction on detrusor blood flow changes during the voiding cycle in conscious pigs. J. Urol. (Baltimore) 2001; 165: 245—249.
7. Harrison S. C, Hunnam G. R., Farrman P. et al. Bladder instability and denervation in patients with bladder outflow obstruction. Br. J. Urol. 1987; 60: 519-524.
8. Mirone V., Imbimbo C, Sessa G. et al. Correlation between detrusor collagen content and urinary symptoms in patients with prostatic obstruction. J. Urol. (Baltimore) 2004; 172: 1386— 1392.
9. Seki N., Karim О. M., Mostwin J. L. Changes in electrical properties of guinea f pig smooth muscle membrane by experimental bladder outflow obstruction. J. Urol. (Baltimore) 1992; 148: 1957-1961.
10. McConnell J., Abrams P. et al. 6-th International consultation on development in prostate cancer and prostate diseases. Recommendations of the international scientific committee: evaluation and treatment of lower urinary tract symptoms in old men.In: Male lower urinary tract dysfunction evaluation and management. 2006. 21-si edition: 387-401.
11. Masitmari M, Sato K. Itoh N. Clinical efficacy of naflopidil for benign prostatic hyperplasia ihc effect on storage .svmpioins. ,lpn. .1. Urol. 2004; 7: 335-344.
12. Kenton K., Lowenstein L., Brit baker L. Tolierodine causes measurable restoration of urethral sensation in women with urge urinary incontinence. Ncurourol. and Uioclvn. 2010; 29 (4): 555— 557.
13. Khullar V., Cardozo I., Dmochowski R. Mixed incontinence: curren evidence and future perspectives. Ncurourol. and Uro-dyn. 2010: 29 (4): 618-622.
14. Khullar V., Hill S., Laval K. U. et al. Treatment of urge-predominant mixed urinary incontinence with lolierodine extended release: a randomized, placebo-controlled (rial. Urology 2004; 64 (2): 269-274.
15. Nilvebrant /.., Andersson К. E., Gil/berg P. G. cl al. Tolterodine-a new bladder-selective antimuscannic agent. Eur. .1. Pharmacol. 1997; 327 (2-3): 195-207.
16. Nilvebrant L., Mullen В., Larsson G. To It с iodine-a new bladder selective muscarinic receptor antagonist: picdintcal pharmacological and clinical data. Life Sci. 1997; 60 (13-14): 11291136.
17. Mund'mg M., Wessells H.. Thomberry B. cl al. Use of (ollerodinc in children with dysfunctional voiding: an initial report. J. Urol. (Baltimore) 2001; 165 (3): 926-934.
18. Sob- R. el al. Br. J. Urol. Int. 2010; 106 (2): 2X7—293.
19. Peters T. J., Donovan J., Kay H. E. el al. The International Continence Society Benign Prostatic Hyperplasia Study: the bolh-ersomeness of urinary symptoms. J. Urol. (Baltimore) 1997: 157: 885-0889.
20. Lee J. K, Kim H. W. el ai. Comparison of doxazosin with or without lolierodine in men with symptomatic bladder outlet obstruction and an overactive bladder. Br. J. Urol. Int. 2004; 94: 817-820.
21. Weiss J. P., Blaivas J. G. Nocturia. Curr. Urol. Rep. 2003: 4: 36.
22. Jolleys J. V., Donovan J. /., Nanchahal K. cl al. Urinary symptoms in the community: how bothersome arc they? Br. J. Urol. 1994; 74: 551-555.
23. Appe/I R. A., Abrams P. et al. Treatment of overactive bladder: long-term lolerabililv and efficacy of lolierodine. Wld J. Urol. 2001; 19: 141-147
24. Steven A., Kaplan ei al. Toiterodinc extended release alienuates lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia, J. Urol. (Baltimore) 2008: 74 (5): SS2-S87.
25. Capp/e C. R., Smith D. The pathophysiological changes in the bladder obstructed by benign prostatic hyperplasia. Br. J. Urol. 1994; 73; I 17-- 122.
26. Kyi Sung Lee, Myuhg-Soo Choo cl al. Combination treatment with propivcrinc hydrochloride plus doxazosin controlled release gastrointestinal therapeutic system formulation for overactive bladder and coexisting benign prostatic obstruction: a prospective, randomized, controlled muHiccnler study. J. Urol. (Baltimore) 2005; 174: 1334-1338.
27. Nishizawa O., Yamaguchi 0. cl al. Trial of combination treatment with an alpa-blockcr plus anticholinergic for liPH with OAB. Neurogeii, Bladder Soc. 2009; 20: 288-294.
28. Голубицина E. II., Велиев E. И. Современные подходы к фармакотерапии гиперактииного моченого пузыря. Эффект, фармакотер. в урод. 2010; 2; 4—9.