Лекарства по наименованию
А   Б   В   Г   Д   Е   Ж   З   И   Й   К   Л   М   Н   О   П   Р   С   Т   У   Ф   Х   Ц   Ч   Ш   Э   Ю   Я   
  

   
Опубликовано в журнале:
Сердце Том 6 №4

Особенные органопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II

Бойцов С. А., ФГУ "РКНПК Росздрава", Москва

Резюме

Произошедшее в последней четверти минувшего века повышение эффективности лечения сердечно-сосудистых заболеваний в значительной степени связано с внедрением в практику препаратов, снижающих активность РААС, ключевым элементом которой является ангиотензин II (АТ II). Учитывая исключительную роль неадекватного повышения уровня функционирования РААС в развитии АГ, ХСН, а также ИБС, разработка и внедрение в практику блокаторов рецепторов АТ II является закономерным явлением. Считается, что эти препараты и иАПФ сравнимы по эффективности в плане снижения АД, оказывают нефропротективное действие у больных сахарным диабетом (СД), обладают способностью тормозить гипертрофию ЛЖ. Снижение рисков сердечно-сосудистых осложнений достигается не только за счет достижения целевого уровня АД, но и благодаря органопротекции. Кроме того, снижение сердечно-сосудистого риска может быть достигнуто и посредством плейотропных метаболических эффектов препаратов. Таким образом, способность препаратов оказывать дополнительные метаболические и органопротективные эффекты может расцениваться, как одно из решающих условий для выбора способа лечения. Блокатор рецепторов АТ II лозартан является одним из первых гипотензивных средств, доказавших свои ангиопротективные свойства (снижение жесткости сосудистой стенки) и урикозурический эффект.

Summary

The increased efficacy of treatment for cardiovascular diseases, which has occurred in the last quarter of previous century, is largely due to practical implementation of drugs reducing the RAAS activity including its key component angiotensin II (AT II). Considering the critical role of enhanced RAAS functioning in the development of AH, CHF and IHD, development and implementation of AT II receptor antagonists is appropriate events. These drugs are considered comparable with ACE inhibitors by their efficacy in BP reduction; they are nephroprotective in patients with diabetes mellitus (DM) and are able to slow down LV hypertrophy. The reduction of risk for cardiovascular complications is due not only to achieving the target BP but also to organ protection. In addition the reduction of cardiovascular risk may also be due to pleiotropic metabolic effects of drugs. Therefore the abilities of drugs to exert additional metabolic and organ-protective effects may be regarded as a decisive consideration in choosing the method of treatment. The AT II receptor antagonist losartan is one of the first antihypertensive medications, which has demonstrated its angioprotective properties (reduced stiffness of vascular wall) and a uricosuric effect.

Произошедшее в последней четверти минувшего века повышение эффективности лечения сердечно-сосудистых заболеваний, которое без преувеличения можно определить, как революционное, в значительной степени связано с внедрением в практику препаратов, снижающих активность РААС. Ключевым элементом РААС является ангиотензин II (АТ II), который был практически одновременно описан в 1940 г. в публикациях Braun-Menendez М. с соавт., а также Page I. H. и Helmer O. M., как циркулирующий в крови гормон с сосудосуживающими свойствами. Выполнявшиеся в течение почти 50 лет работы позволили установить, что АТ II индуцирует вазоконстрикцию, высвобождение альдостерона, задержку натрия и воды и играет важнейшую роль в регуляции уровня АД и водно-солевого обмена [1]. Также к тому времени уже было накоплено много данных о том, что, помимо циркулирующей РААС, во многих тканях существуют локальные РААС [2].

Большинство эффектов РААС реализуется через активацию рецепторов АТ II первого типа (АТ1 рецепторы), представленных в гладкомышечных клетках сосудов, в сердце, легких, головном мозге, печени, почках, надпочечниках и гонадах. АТ1 рецепторы связываются с целым рядом внутриклеточных сигнальных молекул, включая фосфолипазы А2, С и D, аденилатциклазу, потенциал-зависимые кальциевые каналы и большое количество киназ, принимающих участие в фосфорилировании. В зависимости от типа клетки и органа подобная стимуляция приводит к вазоконстрикции, увеличению секреции альдостерона, повышению тонуса симпатической нервной системы, гипертрофии кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов, активации фиброза и апоптоза, патологической цереброваскулярной реконструкции, стимуляции воспаления, активизации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, а также развитию тревожного синдрома. Одним из самых важных последствий активации АТ1 рецепторов является продукция и высвобождение реактивных форм кислорода.

Рецепторы АТ2 представлены также практически во всех органах, но в основном в ткани головного мозга и в надпочечниках. В процессе эмбриогенеза АТ2 рецепторы экспрессируются в развивающихся артериях. Их стимуляция вызывает вазодилатацию и ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток, что способствует сдерживанию роста последних и выполняет функцию своеобразного регулирования толщины стенки сосуда. Эффекты, вызванные стимуляцией АТ2 рецепторов, главным образом обусловлены активацией синтеза оксида азота и повышением продукции хемоаттрактанта моноцитов ХМ1, ингибирующего ERK и Bcl-2 дефосфорилирование. Однако в последние годы получены данные о том, что стимуляция АТ2 рецепторов в определенных ситуациях может сопровождаться активацией факторов роста, фиброза и атерогенеза [3].

Учитывая исключительную роль неадекватного повышения уровня функционирования РААС в развитии АГ, ХСН, а также ИБС, разработка и внедрение в практику в начале 90-х годов прошлого столетия блокаторов рецепторов АТ II является закономерным явлением. Более того, уже активно применявшиеся к тому времени иАПФ, блестяще доказавшие свою протективную роль в плане развития сердечно-сосудистых осложнений, имеют важную особенность, возможно, являющуюся недостатком. Суть этой особенности-недостатка заключается в наличии феномена "ускользания" концентрации АТ II, описанного в 1982 г. Biollaz J с соавт. на примере длительного применения каптоприла. Причиной данного феномена является то, что в тканях человеческого организма более 90 % общего количества АТ II образуется из АТ I не через АПФ-зависимый, а через химазный путь.

Следует также отметить, что при назначении блокаторов рецепторов АТ II и иАПФ степень повышения уровня активности ренина плазмы практически одинакова (+110 %), тогда как на фоне назначения иАПФ концентрация ренина в плазме повышается примерно в полтора раза [4].

Несмотря на то, что история клинического использования блокаторов АТ II относительно невелика, в настоящее время в нашей стране на практике применяется уже 7 препаратов данного класса, при этом доказательная база клинических эффектов сформирована главным образом на основе обобщения опыта использования лозартана, вальсартана и ирбесартана. В последние годы быстро накапливается информация относительно результатов изучения в многоцентровых исследованиях кандесартана, эпросартана и телмисартана.

Достаточно давно сформировались определенные стереотипные представления о месте блокаторов рецепторов АТ II в лечении больных АГ. Считается, что эти препараты в равной степени эффективны с иАПФ в плане снижения АД, оказывают доказанное нефропротективное действие у больных сахарным диабетом (СД), обладают способностью тормозить гипертрофию ЛЖ, для них характерен высокий уровень приверженности больных к лечению. Но до сих пор в нашей стране распространено явно ошибочное мнение, что главным образом данные препараты должны назначаться больным, имеющим побочные эффекты при назначении иАПФ.

В настоящее время по объему продаж блокаторы рецепторов АТ вышли на первое место, занимая примерно треть всего рынка. В нашей стране за последние 5-6 лет тоже произошло значимое увеличение частоты назначения блокаторов АТ II при лечении АГ. Так, по данным исследования АРГУС, в 2001 г. только 0,6 % больных получали препараты данного класса. А в 2006 г., по итогам исследования АРГУС-2, частота назначения блокаторов АТ II увеличилась более чем в 10 раз, однако, в свою очередь, она все же более чем в 10 раз уступает частоте использования иАПФ. В то же время надо отметить, что в реальной клинической практике при использовании иАПФ вероятность недостижения целевого уровня АД даже больше, чем возможность его достижения. На фоне же применения блокаторов АТ II вероятность добиться целевых значений АД существенно выше, чем вероятность неуспеха [5].

Сейчас уже можно уверенно сказать, что данный класс препаратов доказал свою высокую клиническую эффективность при лечении АГ. В части мета-анализа BPLTTC 2005, посвященной сравнению эффектов иАПФ и блокаторов рецепторов АТ II у больных АГ, использовались результаты 16 исследований, где изучались иАПФ (AASK, ABCD (H), ABCD (N), ALLHAT, ANBP2, CAPPP, DIAB-HYCAR, EUROPA, HOPE, JMIC-B, PART-2, PEACE, PROGRESS, SCAT, STOP-2, UKPDS-HDS, всего 104 933 больных), и 5 исследований, где изучались блокаторы рецепторов АТ II (IDNT, LIFE, RENAAL, SCOPE, VALUE, всего 32603 больных). Согласно результатам этого мета-анализа, при использовании иАПФ и блокаторов рецепторов АТ II наблюдается равная возможность предупреждения инсультов (р = 0,6) и профилактики ХСН (р = 0,9). По данным BPLTTC 2005, блокаторы рецепторов АТ II достоверно уступают иАПФ в плане профилактики развития осложнений ИБС (р = 0,001). Однако в мета-анализе Tsuyuki T и McDonald MA, включающем 25 исследований с общим числом больных более 68 000, достоверных различий в отношении предупреждения развития инфаркта миокарда в сравнении с другими антигипертензивными средствами обнаружено не было (р = 0,59) [6].

Снижение рисков сердечно-сосудистых осложнений достигается не только за счет достижения целевого уровня АД, но и благодаря органопротекции, являющейся как прямым следствием влияния на гемодинамику, так и результатом тканевых эффектов гипотензивных препаратов, не связанных со снижением АД. Кроме того, снижение сердечно-сосудистого риска может быть достигнуто и посредством таких плейотропных метаболических эффектов препаратов, как, например, позитивное влияние на параметры жирового и углеводного обмена, в значительной мере присущее блокаторам рецепторов АТ II. Так, в настоящее время активно изучается способность телмисартана стимулировать PPARγ-рецепторы и тем самым повышать толерантность к глюкозе [7].

Несмотря на то, что органопротективным свойствам анти-гипертензивных препаратов в последнее время уделяется все больше внимания, следует подчеркнуть, что в рекомендациях по лечению АГ специальным образом эта позиция отражена очень слабо. Так, например, в Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2004 г.), подготовленных на основе Европейских рекомендаций (2003 г.), сказано, что "основная цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Для достижения этой цели требуется не только снижение АД до нормального уровня, но и коррекция всех модифицируемых факторов риска: курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение и лечение сопутствующих заболеваний -СД и т. д.". То есть органопротекция не рассматривается, как самостоятельная цель антигипертензивной терапии. Для всех ныне действующих рекомендаций весьма характерными являются краткость анализа связи поражения органов-мишеней с риском развития сердечно-сосудистых осложнений, весьма малое количество данных о позитивных эффектах органопротекции и практически полное отсутствие информации о возможности обратного развития морфологических изменений в органах-мишенях.

Под органопротекцией традиционно понимается торможение гипертрофии и ремоделирования ЛЖ, предотвращение и торможение прогрессирования микроальбуминурии (МАУ) у больных АГ без СД 2 типа, предотвращение и замедление прогрессии протеинурии и хронической почечной недостаточности у больных АГ с СД 2 типа, а также предотвращение нарушений внутримозговой гемодинамики и связанных с этим дегенеративных процессов в ткани головного мозга. Когда же понятие органопротекции распространяют на сосудистое русло, обычно имеют в виду торможение прогрессии атеросклероза. Безусловно, атеросклероз артериальных сосудов в значительной степени ускоряется при наличии АГ и сам в свою очередь способствует ее развитию. Однако надо иметь в виду, что АГ не является облигатным условием прогрессии атеросклероза, а ее развитие в пожилом возрасте связано не столько с атеросклеротическим поражением артерий, сколько с инволютивными склеродегенеративными изменениями эластических сосудов и, конечно, с наличием дисфункции эндотелия и гипертрофии гладкомышечных клеток резистивных сосудов.

Инволютивные склеродегенеративные изменения и атеросклеротическое поражение эластических сосудов являются главными причинами повышения жесткости сосудистого русла, что, в свою очередь, приводит к увеличению скорости прямой и отраженной от периферии пульсовых волн. Преждевременное (не в диастолу, а уже в систолу) возвращение отраженной пульсовой волны, как известно, приводит к увеличению систолического АД и соответственно к снижению диастолического АД. Следствием этого является увеличение пульсового АД, которое по современным представлениям является главным гемодинамическим предиктором развития всех сердечно-сосудистых осложнений. Увеличенное пульсовое АД приводит к гипертрофии ЛЖ и усилению гемодинамической нагрузки на стенки кондуитных и резистивных сосудов. При этом уменьшение диастолического АД ухудшает кровоснабжение миокарда, а увеличенный перепад АД снижает эффективность кровоснабжения головного мозга и внутренних органов, а также не способствует сохранению стабильного кровотока на уровне микроциркуляции.

Следует также иметь в виду, что дегенеративные изменения эластических сосудов могут иметь неравномерный характер в разных бассейнах, в силу чего могут нарушаться обычные пропорции величин АД в различных регионах сосудистого русла (например, в плечевой артерии и аорте).

В связи с этими фактами в последние несколько лет особое внимание стало уделяться возможности антигипертензивных средств способствовать снижению жесткости эластических сосудов. И блокаторы рецепторов АТ II (в частности, лозартан) оказались одним из первых классов препаратов, доказавших в рандомизированных исследованиях наличие таких свойств. Речь идет об исследовании LIFE, в котором изучались гипотензивные и органопротективные свойства лозартана и атенолола.

Как известно, в этом исследовании было обнаружено, что при равной степени снижения АД (30,2/16,6 и 29,1/16,8 мм рт. ст. соответственно для лозартана и атенолола) в группе больных, получавших блокатор рецепторов АТ II, на 13 % (р = 0,021) реже имела место вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти (первичная конечная точка), а также на 24,9 % (р = 0,001) - инсульта. Организаторы исследования в качестве главного объяснения этого феномена приводят такие аргументы, как наличие у блокатора рецепторов АТ II специфических протективных тканевых эффектов, не связанных с уровнем АД, а также с большей степенью регресса гипертрофии ЛЖ на фоне приема лозартана (р<0,0001 для индекса Соколова-Лайона и для Корнельского произведения) [8]. Безусловно, это высоковероятное обоснование, тем более, что, как известно, гипертрофия ЛЖ является независимым серьезным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [9]. Правда, можно предположить, что более выраженный регресс массы миокарда ЛЖ в значительной степени и есть отражение эффектов, не связанных со снижением АД.

Но не менее существенным выглядит еще одно объяснение более высокой степени клинической эффективности лозартана, в том числе и в плане способности уменьшать степень гипертрофии ЛЖ. В субисследовании, проведенном в рамках исследования LIFE, с помощью усовершенствованного метода сфигмографии было показано, что лозартан снижает систолическое АД в аорте на 40 мм рт. ст., а атенолол на 28 мм рт. ст. Также впечатляющей выглядит разница и в степени снижения пульсового АД в аорте - 28 мм рт. ст. и 11 мм рт. ст. соответственно [10]. Автор статьи объясняет этот эффект большей способностью лозартана уменьшать величину отраженной от периферии пульсовой волны, как один из основных критериев жесткости сосудистой стенки. То есть речь идет о способности блокаторов рецепторов АТ II, лозартана, в частности, улучшать упруго-эластические свойства сосудов - иными словами, выступать в качестве истинного органопротектора сосудистой стенки.

Как указывалось выше, под нефропротекцией понимается торможение развития и прогрессии МАУ, протеинурии и хронической почечной недостаточности. При этом в первую очередь имеется в виду уменьшение степени повреждения клубочков почек. Однако, как известно, их канальцевый аппарат играет чрезвычайно важную роль в регуляции водно-солевого обмена, а значит, уровня АД, а следовательно, и в формировании факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. Одним из значимых факторов повреждения канальцевого аппарата почек является мочевая кислота (МК), поэтому способность препаратов влиять на ее содержание в крови представляется весьма перспективным с точки зрения их органопротективных свойств.

Значимость МК в повышении вероятности развития сердечно-сосудистой патологии и ее осложнений обсуждается не менее чем в течение полувека. Независимую роль МК как фактора риска весьма трудно продемонстрировать из-за ее тесной взаимосвязи с другими факторами риска. Ж. Д. Кобалава и В. В. Толкачева [11], используя результаты большого числа исследований, провели анализ прогностической значимости уровня МК в развитии сердечно-сосудистых заболеваний по критериям A. Hill [12]. Ниже представлено резюме данного анализа:

  • сила ассоциации - связь между уровнем МК и частотой сердечно-сосудистой заболеваемости может быть охарактеризована как слабая или отсутствующая;
  • дозозависимость взаимоотношений - между уровнем МК и вероятностью развития ИБС, сердечно-сосудистой и общей смертности у мужчин, а также вероятностью развития АГ и СД 2 типа имеется J-образная зависимость;
  • специфичность - имеет слабый характер;
  • временные взаимоотношения - прогностическое влияние концентрации МК в крови не подтверждается. Несмотря на, казалось бы, скорее, отрицательный характер результатов данного анализа, обращает на себя внимание, что между уровнем МК и вероятностью развития ИБС, сердечно-сосудистой и общей смертности у мужчин, а также вероятностью развития АГ и СД 2 типа имеется J-образная зависимость. По крайней мере, правая (возрастающая) часть кривой имеет под собой патофизиологическое обоснование. Патофизиологическое обоснование (биологическая правдоподобность) также является одним из прогностических критериев A. Hill.

    Как известно, одним из важнейших факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений является АГ. Хотя имеется не так много фактов, прямо демонстрирующих способность гиперурикемии вызывать АГ [13], внутрипочечное отложение МК с последующим тубулоинтерстициальным повреждением является вполне вероятным [11, 14]. При этом следует учитывать, что тубулоинтерстициальная дегенерация любого генеза (поствоспалительного, инволютивного, на фоне нарушений уродинамики, лекарственного, а также уратного повреждения) с последующим нарушением натрийуреза играет чрезвычайно важную роль в развитии АГ у лиц старше 50-55 лет. Скорее всего, именно эти обстоятельства объясняют высокую эффективность диуретиков у данной категории больных, что нашло свое отражение в Североамериканских рекомендациях по АГ 2003 г. (JNC-7) и Британских рекомендациях 2006 г. (NCC-CC 2006). Кроме того, повышение уровня МК выше нормы или приближение к верхнему ее пределу является частым компонентом метаболического синдрома у лиц старше 35-40 лет. Нельзя исключить, что данный патофизиологический феномен также способствует нарушению полноценного натрийуреза и, по-видимому, может расцениваться, как элемент патогенеза АГ в рамках метаболического синдрома (что, кстати, подтверждается эффективностью диуретиков и у данной категории больных).

    Указанные выше обстоятельства позволяют полагать, что снижение концентрации МК в крови у больных АГ может иметь благоприятный эффект в плане снижения вероятности повреждения тубулоинтерстиция почек, что, по сути дела, может быть протекцией в отношении их мозгового слоя. Наибольшие надежды в этом отношении связывают с блокатором АТ II лозартаном, обладающим уникальной способностью вызывать урикозурию и снижать содержание МК в сыворотке крови.

    В эксперименте было показано, что лозартан обладает способностью блокировать переносчик уратов через мембраны в проксимальном отделе почечных канальцев. Клинически урикозурический и гипоурикемичекий эффекты лозартана описаны весьма убедительно [15], в том числе и в отношении ситуаций, когда повышение концентрации МК происходило на фоне применения гидрохлортиазида [16]. Последний факт весьма важен, поскольку тиазидные диуретики являются важнейшим элементом комбинированной терапии АГ (в том числе и в комбинации с лозартаном) у абсолютного большинства больных, а это в основном пожилые люди. Примечательно, что в исследовании ELITE у пожилых больных с сердечной недостаточностью лозартан снижал уровень МК на 10 % от исходного уровня [11].

    Можно было бы предположить, что урикозурический эффект, напротив, может способствовать повреждению почечной ткани, но нефропротективная эффективность лозартана была весьма убедительно доказана в исследовании RENAAL, в которое были включены 1513 больных СД 2 типа и нефропатией при уровне креатинина 1,3-3 мг/дл. Лозартан в дозе 50-100 мг в сутки в сравнении с плацебо на 25 % (р = 0,006) снижал скорость удвоения концентрации креатинина в крови, на 28 % (р = 0,002) - вероятность развития конечной стадии хронической почечной недостаточности и на 35 % уменьшал уровень протеинурии (р<0,001).

    Таким образом, поскольку современная антигипертензивная терапия в силу высокой и примерно равной гипотензивной эффективности основных классов препаратов, применяемых для лечения АГ, в большинстве случаев может приводить к достижению целевого уровня АД, способность препаратов оказывать дополнительные метаболические и органопротективные эффекты может расцениваться, как одно из решающих условий для выбора способа лечения. Блокатор рецепторов АТ II лозартан является одним из первых гипотензивных средств, доказавших свои ангиопротективные свойства (снижение жесткости сосудистой стенки) и урикозурический эффект. Возможно, поэтому оказывается дополнительное нефропротективное действие (за счет снижения степени повреждения канальцевого аппарата кристаллами МК на фоне уменьшения ее концентрации в крови).

    СПИС0К ЛИТЕРАТУР Ы
    1. Page IH. Hypertension mechanisms. New York: Grune & Stratton, Inc. 1987; 1102 p.
    2. Millan MA, Aguilera G. Angiotensin II receptors in testes. Endocrinology. 1988;122 (5):1984 1990.
    3. Levy BI. Can angiotensin II type 2 receptors have deleterious effects in cardiovascular disease? Implications for therapeutic blockade of the renninangiotensin system. Circulation. 2004;109 (1):8-13.
    4. Brookes L. Aliskiren: A new approach to blocking the renin-angiotensin system. http://www.medscape.com/ /viewarticle/552097
    5. Кобалава Ж. Д., Котовская Ю. В., Старостина Е. Г., Виллевальде С. В. от имени исследователей АРГУС-2. Проблемы взаимодействия врача и пациента и контроль артериальной гипертонии в России. Основные результаты Российской научно-практической программы АРГУС-2. Кардиология. 2007;47 (3):38-47.
    6. Tsuyuki T, McDonald MA. Angiotensin receptor blockers do not increase risk of myocardial infarction. Circulation 2006;114 (8):855-860.
    7. Kurtz T. Identification of angiotensin receptor antagonists with PPARy-modulating activity: implication for treatment of metabolic syndrome (abstract 3WS 16-6). Atheroscler. 2003;(Suppl 4):186.
    8. Dahlof B, Devereux R, Kjeldsen S et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;359 (9311):995-1003.
    9. Brown DW, Giles WH, Croft JB. Left ventricular hypertrophy as a predictor of coronary heart disease mortality and the effect of hypertension. Am Heart J. 2000;140 (6):848-856.
    10. Nichols W. Clinical measurement of arterial stiffness obtained from noninvasive pressure waveforms. Am J Hypertens. 2005;18 (1 Pt 2):3S-10S.
    11. Кобалава Ж. Д., Толкачева В. В. Мочевая кислота - ключевое связующее звено кардиоренального континуума? Часть I. Клиническая фармакология и терапия. 2 003;12:15-19.
    12. Hill A.The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med. 1965;58:295-300.
    13. Mazzali M, Hughes J, Kim Y et al. Hyperuricemia causes hypertension and renal disease via a novel crystal-independent mechanism [Abstract]. J Am Soc Nephrol. 2000; 11: 377A.
    14. Johnson R, Kivlighn S, Kim YG et al. Reappraisal of the pathogenesis and consequences of hyperuricemia in hypertension? cardiovascular disease and renal disease. Am J Kidney Dis. 1999;33 (2):225-234.
    15. Kamper A, Nielsen A. Uricosuric effect of losartan in patients with renal transplants. Transplantation. 2001;72 (4):671-674.
    16. Many A, Hubel C, Roberts J. Hyperuricemia and xanthine oxidase in preeclampsia, revisited. Am J Obstet Gynecol. 1996;174 (1 Pt 1):288-291.



    • Апрель 2008 г.