Эффективность и безопасность длительной терапии никорандилом больных стабильной стенокардией

Рябихин Е. А., Можейко М. Е., Красильникова Ю. А.
ГБУЗ ЯО «ЯОКГВВ» – МЦ «Здоровое долголетие», 150047, Ярославль, ул. Угличская, д. 40

Ключевые слова: жесткость сосудов, ИБС, качество жизни, лечение, никорандил
Keywords: vascular stiffness, CAD, quality of life, treatment, nicorandil
Ссылка на эту статью: Рябихин Е. А., Можейко М. Е., Красильникова Ю. А. Эффективность и безопасность длительной терапии никорандилом больных стабильной стенокардией. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2014;77 (3):151–155.

Резюме
Актуальность. Применение антиангинальных средств является необходимым компонентом терапии большинства больных ИБС с высоким ФК. Выбор препаратов этой группы должен включать препараты, доказавшие положительное влияние на прогноз, такие как никорандил. Цель. Определить влияние никорандила на частоту сердечно-сосудистых, цереброваскулярных событий, подтвердить его безопасность при применении в дополнение к стандартной терапии у больных со стенокардией напряжения III ФК. Уточнить влияние никорандила на показатели жесткости артериальной стенки с использованием метода артериографии. Материал и методы. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании препарата никорандил приняли участие 100 пациентов со стабильной стенокардией III ФК, разделенные на две сопоставимые по возрасту и полу группы. Длительность исследования составила 12 месяцев. Результаты. В группе, получавшей никорандил, по сравнению с плацебо достоверно уменьшилось количество приступов стенокардии и потребляемых короткодействующих нитратов, улучшились эластические свойства крупных артерий, снизилось число госпитализаций в связи с возникновением нестабильной стенокардии, улучшилось качество жизни. Заключение. Применение никорандила в добавление к стандартной терапии позволяет не только улучшить качество жизни пациентов с ИБС, но также положительно повлиять на состояние эластичных сосудов и течение заболевания.

Summary
Background. Administration of antianginal drugs is a necessary component of treatment for most IHD patients with a high FC. Selected antianginal drugs should be proven to exert a beneficial effect on prognosis, like nicorandil. Aim. To determine the effect of nicorandil on incidence of cardiovascular and cerebrovascular events; to confirm the safety of nicorandil for using it in addition to a standard therapy in patients with FC III exertional angina; and to specify the effect of nicorandil on arteriographic parameters of arterial wall stiffness. Material and methods. The double-blind, randomized, placebo-controlled study of nicorandil included 100 patients with FC III stable angina, who were divided into two age- and sex-matched groups. Study duration was 12 months. Results. The nicorandil treatment group had significantly less number of angina attacks, reduced intake of short-acting nitrates, improved elasticity of large arteries, decreased number of hospitalizations for unstable angina, and improved quality of life compared to the placebo group. Conclusion. Administration of nicorandil in addition to a standard therapy not only improves the quality of life but also exerts a beneficial effect on the condition of elastic blood vessels and the course of disease in patients with IHD.

Актуальность изучаемой проблемы определяется тем, что ИБС в течение многих лет является главной причиной смертности населения во многих экономически развитых странах [1]. Современные рекомендации призывают к лечению больных со стенокардией препаратами с доказанным или очень вероятным преимуществом в улучшении прогноза в плане профилактики осложнений и смерти [2]. Одним из таких препаратов является никорандил. Его действие основывается на сочетании способности активировать калиевые каналы и оказывать нитратоподобное действие [3]. Доказано его положительное влияние на исходы у больных стабильной ИБС (класс показаний I, уровень доказательности В), в частности, снижение частоты коронарных событий (исследование IONA) [4]. В исследовании JCAD подтвердилось снижение частоты ИМ с зубцом Q у лиц, принимающих никорандил [5], в других исследованиях [6, 7] у пациентов с острым ИМ перед хирургическим вмешательством на коронарных сосудах препарат снижал риск осложнений. Эффекты обусловлены возможностью уменьшать контрактильность кардиомиоцитов после ишемических эпизодов, оказывая прекондиционирующее действие, улучшать функцию эндотелия коронарных сосудов [8]. В России фармацевтической компанией ПИК-ФАРМА, выступившей спонсором данного исследования, вышеуказанный препарат никорандил производится под названием кординик. Исследователями были отмечены клинические преимущества терапии этим препаратом в сравнении с изосорбид-5-мононитратом [9], доказаны возможности его в коррекции коронарного резерва и эндотелиальной дисфункции у больных ИБС [10]. Уточнение влияния отечественного антиангинального препарата на частоту сердечно-сосудистых, цереброваскулярных событий, его безопасность при применении в дополнение к стандартной терапии у больных со стенокардией напряжения высокого ФК является важной задачей. Изучение действия препарата на показатели жесткости артериальной стенки, как одного из маркеров сердечно-сосудистого риска [11, 12], может стать дополнительным подтверждением эффективности данной терапии.

Цель: определить влияние отечественного антиангинального препарата никорандила на частоту сердечно сосудистых, цереброваскулярных событий, подтвердить его безопасность при применении в дополнение к стандартной терапии у больных со стенокардией напряжения III ФК. Уточнить влияние никорандила на показатели жесткости артериальной стенки с использованием метода артериографии.

Материалы и методы

Исследование проводилось как двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое. За период наблюдения в течение 48 недель пациенты совершили 5 визитов к врачу: визит включения, контрольные визиты через 2 недели, 12, 24 и 48 недель. В течение этого времени каждому пациенту в дополнение к его стандартной терапии добавляли исследуемый препарат никорандил или плацебо по 1 таблетке (10 мг) 3 раза в день.

Критерии включения: пациенты, подписавшие информированное согласие, в возрасте старше 40 лет, с диагнозом стабильная стенокардия напряжения III ФК, установленным не позднее, чем за 6 месяцев до включения в исследование, среднее число приступов стенокардии в неделю не меньше трех.

Критерии исключения: прием никорандила в последние три месяца, повышенная чувствительность к препарату по результатам опроса пациента, нестабильная стенокардия, кардиохирургическое вмешательство в последние 6 месяцев, ИМ в последние 3 месяца, инсульт в последние 6 месяцев, тяжелые нарушения сердечного ритма и проводимости, госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии в последние 6 месяцев, ХСН IIБ и III стадии согласно классификации Стражеско Н. Ф. и Василенко В. Х., женщины в период беременности и лактации, участие в других исследованиях в течение последних 6 месяцев. Выраженные нарушения функции почек и печени. Подозрение на расслоение аорты. Онкологические заболевания. Сахарный диабет, требующий приема препаратов сульфонилмочевины (глибенкламида). Прием препаратов, которые могут повлиять на результаты исследования: глибенкламид, амиодарон, ипидакрин; метаболические препараты – триметазидин, мельдоний, левокарнитин, ацетил-левокарнитин; ивабрадин; «открыватели» калиевых каналов.

Все пациенты в качестве базовой терапии получали: иАПФ или сартаны, ?-АБ, ACa²⁺, статины, антиагреганты, при необходимости короткодействующие нитраты. Ряду пациентов, имеющих показания для реваскуляризации миокарда, была рекомендована коронароангиография (КАГ). В случае отказа от оперативного лечения или выявления незначительного или пограничного стеноза коронарных артерий помимо главного ствола левой коронарной артерии пациенты были включены в исследование. Эффективность терапии определялась на основе анализа оценок эффективности терапии врачами и самими пациентами, анализа влияния терапии на ФК стабильной стенокардии, среднее число приступов стенокардии в неделю и среднее потребление короткодействующих нитратов в неделю, качество жизни пациента и оценку им своего состояния.

Прибор ТензиоКлиник типа TL1 вместе с программой ТензиоМедд, применялся для измерения АД и жесткости артерий. Прибор определяет параметры АД осциллометрическим методом. Эластические свойства артерий исследовались методом сфигмографии, оценивались скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) и индекс аугментации на аорте. В артериографе реализован метод, не требующий регистрации ЭКГ, основанный на идентификации в записи сфигмограммы, отраженной от бифуркации аорты пульсовой волны. Длина пути отраженной волны отличается от длины пути прямой на удвоенную длину аорты (за длину аорты принимается расстояние между югулярной выемкой и симфизом). За время распространения пульсовой волны принимают время запаздывания отраженной волны. Индекс аугментации (Augmentation index, Aix, %) характеризует соотношение амплитуды прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих пульсовой волны. Определяется соотношением:

Aix = ((В – А) / ПАД) × 100 %,

где А и В – амплитуды, соответственно прямой и отраженной составляющих, ПАД – пульсовое АД. В норме отраженная компонента всегда меньше прямой, индекс аугментации – отрицательный. В случае высокой ригидности артерий отраженная компонента может превышать прямую, величина Aix становится положительной.

Для уточнения динамики качества жизни использовался Сиэтловский опросник для больных стенокардией. Переносимость определялась на основе анализа жалоб пациентов за время терапии.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программного обеспечения SAS, версия 6.12, предусматривающего возможность параметрического и непараметрического анализа. Оценка динамики показателей на фоне лечения проводилась с применением парного непараметрического метода анализа по Вилкоксону. Различия считались достверными при p<0,05. Результаты представлены в виде М±std.

В исследовании приняли участие 100 пациентов, разделенных на две сопоставимые по возрасту и полу группы. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов

Показатель	Число пациентов (n=100)
	Группа плацебо, n (%)	Группа никорандила, n (%)
Всего	51 (100)	49 (100)
Мужчины	14 (27,5)	15 (30,6)
Женщины	37 (72,5)	34 (69,4)
Возраст, лет	71,6±8,5	72,6±7,9
ИМТ, кг / м²      • Норма      • Избыточная масса тела          • ожирение 1 степени          • ожирение 2 степени          • ожирение 3 степени	30,9±4,9 4 (7,8) 6 (11,8) 16 (31,4) 19 (37,2) 6 (11,8)	30,5±5,1 4 (8,2) 3 (6,1) 18 (36,7) 21 (42,9) 3 (6,1)
Курящие	2 (3,9)	3 (6,1)
Артериальная гипертензия в анамнезе	51 (100)	49 (100)
Недостаточность кровообращения IIA стадия	51 (100)	49 (100)
Предшествующий ИМ	18 (35,3)	19 (38,8)
Мозговой инсульт	7 (13,7)	8 (16,3)
СД 2 типа	7 (13,7)	14 (28,6)
Стабильная стенокардия III ФК	51 (100)	49 (100)
Число приступов стенокардии за неделю	25,4±8,9	27,6±10,0
Число потребляемых таблеток нитроглицерина / спрея в неделю	10,2±6,4	11,0±5,8

Результаты и обсуждение

На фоне проводимой терапии в обеих группах достоверно снизилось количество приступов стенокардии и количество использования короткодействующих нитратов. Динамика эффективности терапии в группах представлена в таблице 2.

Уже к 3-му месяцу терапии было выявлено достоверное различие в группах по частоте приступов стенокардии и числу потребления таблеток нитроглицерина. В группе плацебо отмечалось бoльшее количество приступов стенокардии – 19,3±7,2 против 10,6±7,1 в группе никорандила (р<0,0001) и количеству приемов нитроглицерина – соответственно 8,2±5,6 против 5,4±3,4 (р<0,01). К 6 и 12-му месяцу терапии отмечено дальнейшее улучшение в группе принимающих дополнительно никорандил. Положительные эффекты по сравнению с пациентами группы плацебо заключались в дальнейшем достоверном уменьшении количества приступов стенокардии и потребляемых короткодействующих нитратов (табл. 2).

Таблица 2. Динамика частоты приступов стенокардии и количества принимаемых короткодействующих нитратов для купирования приступов стенокардии при добавлении к стандартной терапии никорандила или плацебо у больных стенокардией напряжения III ФК

Показатель (в неделю)	Группа плацебо			Группа никорандила
	Исходно	24 недели	48 недель	Исходно	24 недели	48 недель
Число приступов стенокардии	25,4±8,9	13,4±6,9	13,6±6,7	27,6±10,0	7,5±7,0*	6,5±5,8*
Число таблеток нитроглицерина / доз нитроспрея	10,2±6,4	4,6±2,8	4,8±2,9	11,0±5,8	3,3±3,0**	3,0±2,8**

* – р<0,0001, ** – р<0,05 – достоверность межгрупповых различий

Выраженный и стойкий антиангинальный эффект никорандила определяется двумя механизмами коронаролитического действия препарата: эффектами органических нитратов и действием остатка амида никотиновой кислоты [13]. Являясь донатором NO никорандил приводит к внутриклеточному накоплению гуанидилмонофосфата, что способствует увеличению продукции эндотелийзависимого фактора релаксации, обеспечивая коронарорасширяющее действие и периферическую вазодилатацию. Усиление проводимости ионов калия через мембраны митохондрий приводит к усилению расслабления гладких мышц сосудов, способствуя дополнительному уменьшению жесткости эластичных артерий, что было продемонстрировано при проведении артериографии.

Исходно у пациентов обеих групп зарегистрированы выраженные изменения эластичности крупных артерий. Достоверные позитивные изменения СРПВ и Аix отмечены в группе никорандила, начиная с 6-го месяца терапии (р<0,01). Динамика эффективности влияния терапии на эластичность крупных артерий отражена в таблице 3. В группе плацебо динамика СРПВ и Аix носила положительный характер, но изменения не достигли уровня достоверности за все время исследования.

Таблица 3. Динамика показателей эластичности сосудистой стенки при добавлении к стандартной терапии никорандила или плацебо у больных стенокардией напряжения III ФК

Показатель	Группа плацебо			Группа никорандила
	Исходно	24 недели	48 недель	Исходно	24 недели	48 недель
СРПВ, м / с	12,2±2,3	11,7±2,5	11,6±2,6	11,9±10,0	11,2±1,7*	11,1±1,7*
Aix,%	31,9±6,5	31,6±6,6	31,8±6,2	32,2±7,6	29,6±7,5*	29,4±7,0*

* – р<0,01 – достоверность межгрупповых различий

Анализ сердечно-сосудистых событий и других причин выхода пациентов из исследования представлен в таблице 4. В группе плацебо необходимость в госпитализации за 12 месяцев исследования в связи с нестабильной стенокардией составила 9 (17,6 %) случаев, в группе никорандила лишь 2 (4,1 %), р=0,016. Один инсульт за 12 месяцев был зарегистрирован в группе никорандила (табл. 4). Число выбыших пациентов в связи с переездом или плохим комплайнсом было равным и составило в обеих группах по 4 %. Необходимо подчеркнуть, что положительное влияние на прогноз, отмеченное в нашей работе, подтвержденно в ряде исследований [4, 5] и объясняется механизмами ишемического прекондиционирования, то есть повышением устойчивости кардиомиоцитов к ишемии. Защита кардиомиоцитов от некроза или апоптоза происходит за счет открытия АТФ-зависимых калиевых каналов, которые уменьшают перегрузку митохондрий ионами кальция. В условиях ишемии перегрузка ионами кальция является одним из пусковых механизмов для построения мега-пор, пор с транзиторной проницаемостью. В результате самосборки которых теряется градиент электролитов внутри и вне митохондрий, происходит разрыв мембран и гибель клетки [13].

Таблица 4. Сердечно-сосудистые события и другие причины выхода пациентов из исследования

События за 12 месяцев	Число пациентов (n=100)
	Группа плацебо, n (%)	Группа никорандила, n (%)
Всего	51 (100)	49 (100)
Выбыли из исследования по причине, не связанной с проводимой терапией	2 (3,9)	2 (4,0)
Госпитализация	9 (17,6)	2 (4,1)*
Инсульт	0	1 (2,0)
ИМ	0	0
Сердечно-сосудистая смерть	0	0

* – р<0,05 – достоверность межгрупповых различий

Терапия в обеих группах оказалась высокоэффективной по влиянию на качество жизни. Исходно в обеих группах отмечалось выраженное снижение показателей качества жизни пациентов. При анализе динамики качества жизни с использованием Сиэтловского опросника для больных стенокардией отмечалась положительная динамика в обеих группах (табл. 5). По шкале ограничения физической активности отмечено увеличение показателя в обеих группах (лучшее качество). Межгрупповая разница была достоверной с 6-го месяца терапии (р<0,01). Лучшие показатели были в группе никорандила, отмечен их рост с 24,4±3,1 % до 33,6±3,1 %. По шкале стабильности стенокардии наблюдалась аналогичная динамика, межгрупповая разница с 6-го месяца лечения стала достоверной (р<0,01). Показатель в группе никорандила вырос с 55,7±6,3 % до 67,6±7,2 %. По шкале удовлетворенности лечением достоверная межгрупповая положительная динамика была в группе никорандила (увеличение с 70,4±6,1 % до 85,2±3,1 %) через 1 год, р<0,01. В группе плацебо отмечена лишь тенденция к увеличению показателя по этой шкале. Через 6 и 12 месяцев после начала лечения в обеих группах отмечалась достоверная (р<0,01) положительная динамика по шкале уровня восприятия болезни, достоверных межгрупповых различий по этому показателю на протяжении всего времени исследования не было зарегистрировано.

Таблица 5. Динамика показателей качества жизни при добавлении к стандартной терапии никорандила или плацебо у больных стенокардией напряжения III ФК

Шкала	Группа плацебо			Группа никорандила
	Исходно	24 недели	48 недель	Исходно	24 недели	48 недель
Ограничение физической активности, %	25,2±3,3	29,1±2,9	30,6±2,6	24,4±3,1	32,4±2,5*	33,6±3,1*
Стабильность стенокардии, %	53,9±7,6	60,2±7,4	61,0±7,5	55,7±6,3	68,2±7,2*	67,6±7,2*
Удовлетворенность лечением, %	68,8±7,3	76,1±7,1	71,5±7,1	70,4±6,1	85,2±3,1*	85,2±3,1*
Уровень восприятия болезни, %	69,1±5,5	75,2±6,7	75,2±6,7	69,4±5,1	75,2±6,1	77,8±6,3

* – р<0,01 – достоверность межгрупповых различий

У пациентов обеих групп не зафиксировано серьезных нежелательных эффектов. Из нежелательных реакций отмечались: головная боль в группе плацебо у 3 (5,9 %) больных, в группе никорандила у 4 (8,1 %). Снижение САД до 90 мм рт. ст., сопровождавшееся головокружением, в группе плацебо было у 3 (5,9 %), в группе никорандила у 2 (4,0 %) пациентов. АД нормализовалось, потребности в отмене терапии не было.

Таким образом, в обеих группах на фоне лечения стабильной ИБС было достигнуто улучшение состояния пациентов: урежение приступов стенокардии, уменьшение потребности в приеме короткодействующих нитратов, отмечено положительное влияние проводимой терапии на физическую и психологическую составляющие качества жизни пациентов на фоне хорошей переносимости. При межгрупповом сравнении отмечены достоверные положительные эффекты: в группе принимавших никорандил по сравнению с плацебо снизилось число госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии, уменьшилось количество приступов стенокардии и потребляемых короткодействующих нитратов, улучшились эластические свойства крупных артерий, улучшилось качество жизни.

Следовательно, добавление никорандила (препарата кординик, компания «ПИК-ФАРМА») к стандартной терапии больных стабильной ИБС позволяет улучшить течение заболевания, а уменьшение жесткости артериальной стенки позволяет говорить о дополнительном снижении сердечно-сосудистого риска. Полученные результаты показывают, что препарат никорандила является важной составляющей в комплексной терапии больных ИБС с высоким ФК.

Список литературы

1. Fox K, Garcia MA, Ardissino D et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2006;27 (11):1341–1381.
2. Оганов Р. Г., Мамедов М. Н. Национальные клинические рекомендации ВНОК. – М.: «Силицея-Полиграф», 2008. – 512с.
3. Национальные рекомендации ВНОК. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2011;10 (6); Приложение 2: 57
4. The IONA Study Grup.Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA): randomized trial. Lancet. 2002;359 (9314):1269–1275.
5. Horinaka S, Yabe A, Yagi H et al. Effects of nicorandil on cardiovascular events in patients with coronary artery disease in the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) study. Circ J. 2010;74 (3):503–509.
6. Ishihara M, Sato H, Tateishi H et al. Implications of prodromal angina pectoris in anterior wall acute myocardial infarction: acute angiographic findings and long-term prognosis. J Am Coll Cardiol. 1997;30 (4):970–975.
7. Rezkalla SH, Kloner RA. Preconditioning in humans. Heart Fail Rev. 2007;12 (3-4):201–206.
8. Ватутин Н. Т., Калинкина Н. В., Колесников В. С., Шевелик А. Н. Феномен прекондиционирования. Сердце. 2013;12 (4):199–206.
9. Булахова Е. Ю., Кореннова О. Ю., Кондрашева М. Н. и др. Клинические преимущества терапии никорандилом в сравнении с изосорбид-5мононитратом у больных ИБС. Сердце. 2013;12 (2):83–87.
10. Сизова Ж. М., Захарова В. Л., Шамиева Е. С., Козлова Н. В. Возможности никорандила в коррекции коронарного резерва и эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца. Сердце. 2013;12 (2):75–82.
11. Popele van N. M., Grobbee D. E., Bots M. L. et al. Association between arterial stiffness and atherosclerosis: the Rotterdam Study. Stroke. 2001 Feb; 32 (2): 454–60
12. Илюхин О. В., Илюхина М. В., Тарасов Д. Л., Темирсултанова Т. Х., Лопатин Ю. М. Скорость пульсовой волны как маркер риска сердечно-сосудистых осложнений у больных стабильной ишемической болезнью сердца. Российский кардиологический журнал. 2013; 5 (103): 12–17
13. Horinaka S. Use of nicorandil in cardiovascular disease and its optimization. Drugs. 2011 Jun 18;71(9):1105-19.