Опубликовано в журнале:
«Сердце: журнал для практикующих врачей», 2013, Том 12, № 2 (70), 2013: 83-87

Клинические преимущества терапии никорандилом в сравнении с изосорбид-5‑мононитратом у больных ИБС

Булахова Е. Ю.¹, Кореннова О. Ю.², Кондрашева М. Н.¹, Камионко А. О.¹, Ступакова Т. Ф.^1
1 – БУЗОО «ГКБ № 4», 644024, Омск, ул. Лермонтова, д. 41; ² – ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, 644043, Омск, ул. Ленина, д. 12

Основной целью медикаментозной терапии больных ИБС является улучшение прогноза, предупреждение ИМ и внезапной смерти. Второй важной задачей терапии является уменьшение числа приступов стенокардии и тем самым улучшение качества жизни пациентов. При сохранении приступов стенокардии на фоне терапии β-адреноблокаторами, ACa2+, статинами, антиагрегантами для устранения и уменьшения приступов стенокардии используются нитраты. Нитраты обладают отчетливым антиангинальным и антиишемическим действием при ИБС. Однако попытки доказать их способность улучшить прогноз жизни больных, перенесших ИМ, не дали результата [1]. Кроме того, нитраты имеют ряд недостатков: сравнительно частое появление побочных эффектов, в первую очередь головной боли, развитие привыкания при длительном приеме [2]. Альтернативой нитратам может являться антиангиангинальный препарат никорандил (международное непатентованное наименование) с принципиально другим механизмом действия. Молекула никорандила содержит нитратную группу и остаток амида никотиновой кислоты, поэтому обладает свойствами органических нитратов и активаторов калиевых каналов, сбалансированно снижает пред- и постнагрузку на миокард. Открывая АТФ-зависимые калиевые каналы, никорандил вызывает гиперполяризацию клеточной мембраны, что приводит к периферической вазодилатации и коронарорасширяющему действию, закрытию потенциалзависимых кальциевых каналов (снижение влияния перегрузкой ионами кальция), уменьшению гиперсокращения кардиомиоцитов во время реоксигенации – основного фактора повреждения миокарда при реперфузионном синдроме, укорочению интервала действия и рефрактерного периода (действие на проаритмические факторы). Открытие никорандилом АТФ-зависимых калиевых каналов внутренней мембраны митохондрии ослабляет влияние перегрузкой ионами кальция и уменьшает набухание митохондрий во время ишемии, т. е. способствует энергосбережению в сердечной мышце и предотвращению необратимых клеточных изменений в условиях ишемии [3–5]. В отсутствие ишемии никорандил способствует образованию сублетальных уровней активных форм кислорода – одного из ключевых медиаторов механизма ишемического прекондиционирования, т. е. полностью воспроизводит защитный эффект ишемического прекондиционирования [3]. Доказано также, что никорандил уменьшает агрегацию тромбоцитов [6], стабилизирует коронарную бляшку [7] и улучшает нарушенную функцию эндотелия у больных ИБС [8]. Многочисленные клинические исследования показали, что никорандил не вызывает привыкания при длительном приеме, не имеет синдрома отмены, не влияет на АД, ЧСС, на проводимость и сократимость миокарда, на липидный обмен и метаболизм глюкозы.

В исследовании IONA (Великобритания, n=5 126, длительность наблюдения 12–36 мес.) назначение никорандила, активатора АТФ-зависимых калиевых каналов, в дополнение к стандартной терапии больным со стабильно протекающей ИБС способствовало снижению риска смерти от ИБС, нефатального ИМ и внеплановой госпитализации в связи с сердечной болью на 17 % (р=0,014), риска возникновения ОКС – на 21 % (p=0,028) [3]. В исследовании JCAD (Япония, n=5116, средний период наблюдения 2,7 года) использование никорандила у пациентов с ИБС (36 % с ОКС) с органическими стенозами коронарных артерий не менее 75 % сопровождалось снижением частоты первичной конечной точки (смерть от любых причин) в группе никорандила по сравнению с контрольной группой на 35 % (р=0,0008) и достоверным снижением числа случаев сердечной смерти, фатального ИМ, цереброваскулярной и сосудистой смерти, а также застойной СН [4, 7, 9]. В исследовании Sakata Y. (Япония, n=1846, средний период наблюдения 709 дней) пациентам с острым ИМ, перенесшим чрезкожное коронарное вмешательство, никорандил, назначенный перорально с момента выписки, снижал риск возникновения смерти от любых причин на 50,5 % (р=0,0393) [10]. Эти исследования продемонстрировали дополнительную возможность улучшения прогноза пациентов с ИБС при добавлении никорандила к стандартной терапии ИБС в условиях реальной клинической практики.

Цель исследования – сравнить клиническую эффективность, переносимость и влияние на показатели качества жизни длительной терапии никорандилом (ООО «Пик-Фарма», Россия) и изосорбид-5-мононитратом у пациентов с ИБС со стабильной стенокардией напряжения III ФК.

Материалы и методы

Критериями включения пациентов в исследование было наличие ИБС, стабильной стенокардии III ФК на фоне стандартной медикаментозной терапии. Диагноз стабильной стенокардии устанавливали на основании общепринятых критериев. Всего в исследование были включены 100 пациентов. Пациенты были разделены на 2 сопоставимые по возрасту и полу группы. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1. Все пациенты в качестве базовой терапии получали: иАПФ, β-адреноблокаторы, статины, с достижением целевых уровней АД, ЧСС. В первой группе пациентам был добавлен никорандил 10 мг 3 раза в сут., во второй - изосорбида-5-мононитрат 50 мг / сут. (И-5-МН). Длительность наблюдения составила 12 месяцев.

Таблица 1. Клинические характеристики пациентов

Параметры		Группа никорандила (10 мг 3 р / сут) (n=50)	Группа И-5-МН (50 мг / сут) (n=50)
Возраст (годы)		54,5±4,5	53,5±3,5
Пол	Мужчины	42	41
	Женщины	8	9
Индекс массы тела (кг / м²)		27,8±1,5	28,1±1,3
Артериальная гипертония (число случаев)		50	50
Инфаркт миокарда в анамнезе (число случаев		50	50
Подтвержденная стенокардия напряжения III ФК (ВЭМ, ХМТ–ЭКГ), число случаев		50	50

Оценка эффективности проводимой терапии осуществлялась через 3, 6 и 12 месяцев. Толерантность к физической нагрузке оценивалась методом велоэргометрии (ВЭМ). Состояние церебральной гемодинамики изучалось методом ультразвуковой транскраниальной допплерографии с определением скорости кровотока в среднемозговой артерии (СМА), передней мозговой артерии (ПМА) и задней мозговой артерии (ЗМА). Для оценки эректильной функции использовали анкету «Международный индекс эректильной функции» (МИЭФ). У всех пациентов исходно, через 6 месяцев и по окончании исследования методом УЗИ проведена оценка диаметра кавернозных артерий до и после их компрессии в течение 5 мин с последующей оценкой динамики изменения просвета артерии. Более выраженное расширение кавернозной артерии характерно для улучшения состояния эндотелиальной функции. Показатель оценки эндотелиальной функции кавернозных артерий - процентное увеличение диаметра кавернозных артерий (ПУДК) - рассчитывался по формуле: ПУДК = 100 % × (Дпк - Ддк) / Ддк, где Ддк - средний диаметр обеих кавернозных артерий до компрессии; Дпк - средний диаметр кавернозных артерий после компрессии.

Оценка качества жизни осуществлялась с помощью опросника SF-36. Полученные данные были обработаны с использованием статистических программ STATISTICA 6. Статическая значимость различий между группами рассчитывалась непараметрическими методами. Достоверными считали результат статистических исследований при вероятности ошибки р<0,05, что соответствует значениям, принятым в медико-биологических исследованиях.

Результаты

Частота приступов стенокардии, а также необходимость использования нитроспрея для купирования ангинозных болей к концу 3 мес терапии в обеих группах значимо снизились, но различия между ними не были достоверны (р=0,683). К концу 6 и 12-го месяцев терапии число приступов стенокардии и необходимость использования нитроспрея в группе никорандила было достоверно меньше в сравнении с группой И-5-МН (р=0,021) (табл. 2). Толерантность к физической нагрузке возросла как в группе никорандила, так и в группе И-5-МН к концу 3 мес терапии. К концу 6 и 12-го мес терапии в группе никорандила отмечено дополнительное повышение толерантности к физической нагрузке, тогда как этот параметр в группе И-5-МН остался на уровне, достигнутом к 3-му мес терапии (р=0,023) (рис. 1).

Таблица 2. Влияние антиангинальных препаратов на частоту приступов и количество принимаемых доз нитроглицерина / нитроспрея для купирования приступов стенокардии у пациентов с ИБС, стенокардией III ФК

Показатель	Группа никорандила (10 мг 3 р / сут) (n=50)				Группа И-5-МН (50 мг / сут) (n=50)
	Исходно	3 мес	6 мес	12 мес	Исходно	3 мес	6 мес	12 мес
Частота приступов стенокардии в неделю (число случаев)	50±3,5	25±2,5*	24±2,5*	20±2,3*	51±3,5	27±2,6*	29±2,5*	34±2,9*
Количество доз нитроглицерина / нитроспрея в день	6±1,5	3±1,4*	2±1,3*	2±1,3*	6±1,8	3±1,5*	4±1,5	4±1,5

* – р<0,05 по критерию Wald-Wolfowitz для связанных выборок

Рисунок 1. Влияние антиангинальных препаратов на показатели велоэргометрического теста

* - р<0,05 по критерию Wald-Wolfowitz для связанных выборок

В группе никорандила скорость кровотока в СМА, ПМА и ЗМА значимо возросла к концу 3-го мес терапии в сравнении с исходом и сохранялась на прежнем уровне до конца исследования (р=0,001). В группе И-5-МН изменений показателей мозгового кровотока не получено в течение всего периода наблюдения (р=0,645) (рис. 2).

Рисунок 2. Показатели церебральной гемодинамики по результатам транскраниальной допплерографии

Побочные эффекты за 12 мес терапии никорандилом наблюдались только в 2 случаях (4 % пациентов): неинтенсивная головная боль, не требующая отмены препарата. В группе И-5-МН наиболее часто – 16 случаев (32 % пациентов) – пациенты отмечали головные боли, требующие отмены препарата.

В группе никорандила не выявлено случаев необходимости в госпитализации за 12 мес исследования. В группе И-5-МН выявлено 6 случаев (12 % пациентов) госпитализации в связи с прогрессированием стенокардии (табл. 3).

Таблица 3. Частота развития побочных эффектов на фоне приема антиангинальных препаратов

Показатель	Группа никорандила (10 мг 3 р / сут) (n=50)				Группа И-5-МН (50 мг / сут) (n=50)
	Исходно	3 мес	6 мес	12 мес	Исходно	3 мес	6 мес	12 мес
Артериальная гипотония (САД ≤ 90 мм рт. ст.) (число случаев)	0	0	0	0	0	5*	3*	3*
Рефлекторная тахикардия (число случаев)	0	0	0	0	0	8*	6*	5*
Головная боль (число случаев)	0	0	0	2	0	14*	16*	16*
Необходимость госпитализации (число случаев)	0	0	0	0	0	0	3*	3*

* – р<0,05 по критерию Wald-Wolfowitz для связанных выборок

Исходно основные показатели эректильной функции мужчин в группе никорандила и ретардных нитратов не имели достоверных отличий (р=0,721). Число баллов эректильной функции МИЭФ после 6 мес терапии никорандилом достоверно увеличилось и составило 28,2±5,2 (р=0,001). Результат МИЭФ сохранялся через 12 мес терапии – 29,4±4,9 (р=0,001). В группе ретардных нитратов значение МИЭФ достоверно не изменилось в процессе динамического наблюдения (р=0,224) (табл. 4).

Таблица 4. Показатели эректильной функции пациентов

Число баллов МИЭФ	Группа никорандила (10 мг 3 р / сут) (n=42)	Группа И-5-МН (50 мг / сут) (n=41)
Исход	20±5,4	21,0±4,8
6 мес.	28,2±5,2*	21,9±5,1
12 мес.	29,4±4,9*	22,0±4,9

* – р<0,05 по критерию Wald-Wolfowitz для связанных выборок

На этапе включения в исследование средние показатели ПУДК составляли 20±5,4 и 21,0±4,8 % в группе никорандила и И-5-МН соответственно и не имели значимых различий (р=0,651). На фоне лечения никорандилом значения ПУДК достоверно увеличились до 28,2±5,2 % и результат сохранялся в течение всего периода наблюдения – 29,4±4,9 % (р=0,036). В группе нитратов динамики показателей ПУДК за периоды 6 и 12 мес не выявлено (р=0,541) (рис. 3).

Рисунок 3. Динамика показателей качества жизни у пациентов с ИБС, стенокардией III ФК на фоне антиангинальной терапии

Таким образом, по результатам анализа данных МИЭФ и ПУДК в группе никорандила все пациенты отмечали улучшение эректильной функции через 6 мес терапии с сохранением результата до конца исследования. В группе И-5-МН через 6 и 12 месяцев терапии показатели МИЭФ и ПУДК пациентов не изменились.

Результаты обработки данных опросника качества жизни свидетельствуют о том, что стенокардия напряжения приводит к ограничению всех аспектов, характеризующих качество жизни. Исходно наиболее сниженными в обеих группах оказались показатели шкалы жизненной активности (VT; 55,3±,5), психического здоровья (MH; 46,4±2,5), а также шкалы ролевого эмоционального функционирования (RE; 55,2±2,8), общего уровня физического здоровья (GH; 54,3±1,6).

На фоне терапии никорандилом было выявлено достоверное улучшение показателей по шкалам физического функционирования (RF, с 65,5±1,6 до 77,8±1,5), боли (BP, с 62,1±4,1 до 72,7±2,5), общего здоровья (GH; с 54,3±1,6 до 70,5±2,5), жизненной активности (VT; с 55,3±1,5 до 70,5±4,1) и общего психического здоровья (MH; с 46,4±2,5 до 57,6±2,2) (р=0,02). На фоне терапии И-5-МН также отмечено достоверное улучшение показателей качества жизни по всем исследуемым шкалам в сравнении с исходными. Однако в группе никорандила в сравнении с группой И-5-МН за все временные промежутки выявлены более высокие показатели качества жизни по шкалам, характеризующим общее здоровье (GH на 22 %), жизненной активности (VT на 25 %), социального функционирования (SF на 24 %) (рис. 4). Улучшение субъективной переносимости физических нагрузок в процессе лечения было тесно связано с повышением качества жизни почти по всем шкалам опросника.

Рисунок 4. Процентное увеличение диаметра кавернозных артерий

Таким образом, на фоне проводимого лечения в обеих группах достигнут положительный эффект: урежение приступов стенокардии, повышение толерантности к физическим нагрузкам. При сравнении данных между группами было отмечено, что включение никорандила в терапию стабильной стенокардии дает дополнительные преимущества в сравнении с И-5-МН: повышение толерантности к физической нагрузке с сохранением полученного результата длительно; улучшение показателей кровоснабжения головного мозга; улучшение показателей эректильной функции; уменьшение количества нежелательных эффектов; снижение числа госпитализаций; обеспечение более высоких показателей качества жизни.

Внедрение в клиническую практику никорандила, производимого отечественной компанией ПИК-ФАРМА, является перспективным направлением лечения пациентов с ИБС.

Материал поступил в редакцию 17/09/2012

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Оганов Р. Г., Мамедов М. Н. Национальные клинические рекомендации ВНОК. – М.: «Силицея-Полиграф», 2008. – 512с.
2. Ольбинская Л. И., Морозова Т. е., Сизова Ж. М. и др. Фар мако терапия хронических сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство для врачей. – М.: «Медицина», 2006. – 386 с.
3. Horinaka S. Use of nicorandil in cardiovascular disease and its optimization. Drugs 2011;71 (9):1105–1119.
4. Kinoshita M, Sakai K. Pharmacology and therapeutic efects of nicorandil. Cardiovasc Drugs Ter. 1990;4 (4):1075–88.
5. Meany TB, Richardson P, Camm AJ et al. Exercise capacity afer single and twice-daily doses of nicorandil in chronic stable angina pectoris. Am J Cardiol. 1989;63 (21):66J-70J.
6. Sakamoto T, Kaikita K, Miyamoto S et al. Efects of nicorandil on endogenous fbrinolytic capacity in patients with coronary artery disease. Circ J. 2004;68 (3):232–235.
7. Izumiya Y, Kojima S, Kojima S et al. Long-term use of oral nicorandil stabilizes coronary plaque in patients with stable angina pectoris. Atherosclerosis. 2011;214 (2):415–421.
8. Sekiya M, Sato M, Funada J et al. Efects of the long-term administration of nicorandil on vascular endothelial function and the progression of arteriosclerosis. J Cardiovasc Pharmacol. 2005;46 (1):63–67.
9. Okura T, Higaki J, Kurata M et al. Elevated serum uric acid is an independent predictor for cardiovascular events in patients with severe coronary artery stenosis: subanalysis of the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) Study. Circ J. 2009;73 (5):885–891.
10. Sakata Y, Nakatani D, Shimizu M et al. Oral treatment with nico randil at discharge is associated with reduced mortality afer acute myocardial infarction. J Cardiol. 2012;59 (1):14–21.