Опубликовано в журнале:
«Терапевтический архив» т.83, №9; 2011; С 14-19

Применение никорандила - препарата с дополнительными кардиопротективными свойствами -у пациентов с ишемической болезнью сердца

А. М. Малышева¹, С. Ю. Марцевич^1,2, М. Л. Гинзбург^3
1ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздравсоцразвития, 101990, Москва, Петроверигский пер., д. 10; ²Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; ³Люберецкая районная больница № 2, 140006, Московская обл., Люберцы!, Октябрьский просп., д. 338

Сведения об авторах:
Марцевич Сергей Юрьевич - д-р мед. наук, проф., рук. отд. профилактической фармакотерапии ГНИПпрофилактической медицины, каф. доказательной медицины Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, проф. каф., тел.: 8-495-627-03-08
Гинзбург Моисей Львович - канд. мед. наук, Люберецкая районная больница № 2, зав. кардиологическим отд-нием

Аннотация

Представлен обзор данных отечественных и зарубежных исследований, в которых изучали кардиопротективные и антиишемические свойства открывателя калиевых каналов никорандила, его фармакокинетические и фармакодинамические особенности, побочные эффекты, а также область применения препарата у пациентов со стабильно протекающей ишемической болезнью сердца (ИБС). Исследования показали эффективность препарата для профилактики приступов стабильной стенокардии, а также прирост толерантности к физической нагрузке. Прием никорандила показан перед проведением вмешательства на коронарных артериях для воспроизведения эффекта прекондиционирования миокарда. Все это позволяет рекомендовать применение этого открывателя калиевых каналов у пациентов с хронической стабильно протекающей ИБС.

Ключевые слова: открыватели калиевых каналов, никорандил, ишемическая болезнь сердца, прекондиционирование миокарда

Cardioprotective Drug Nicorandil In Coronary Heart Disease

A. M. Malysheva¹, S. Yu. Martsevich^1,2, M. L. Ginzburg³
Prophylactic Medicine Research Center, Moscow; ²State I. M. Sechenov First Medical University, Moscow; ³District hospital N 2, Lyubertsy

Nicorandil, opener of potassium channels, was studied in Russia and abroad. Its cardioprotective, antiischemic, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties are reviewed as well as side effects and area of application in patients with stable coronary heart disease (CHD). The trial have found efficacy of nicorandil in prevention of anginal attacks. Also, the drug increases exercise tolerance. Administration of nicorandil is indicated before intervention on coronary arteries for reproduction of the effect ofmyocardial preconditioning. Nicorandil is recommendedfor treatment ofpatients with chronic stable coronary heart disease.

Key words: potassium channel opener, nicorandil, coronary heart disease, myocardial reconditioning

АД - артериальное давление АПФ - ангиотензинпревращающий фермент ББ - b-блокаторы ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда ИМпSТ - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST ЛЖ - левый желудочек ПНП - предсердный натрийуретический пептид

РКИ - рандомизированные клинические исследования ТФН - толерантность к физической нагрузке ФВ - фракция выброса ФК - функциональный класс ХМ ЭКГ - холтеровское мониторирование электрокардиограммы ЧKB - чрескожное коронарное вмешательство ЧСС - частота сердечных сокращений

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает первое место в структуре смертности в США, странах Европы и в России. Большой вклад в снижение смертности от этого заболевания вносят лекарственные препараты с доказанным в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) влиянием на вероятность возникновения сердечно-сосудистых осложнений. В современных рекомендациях [1] подчеркнуто, что основные задачи лечения больных ИБС - продление жизни и улучшение качества жизни за счет уменьшения частоты и интенсивности приступов стенокардии. С точки зрения самого пациента последняя цель часто воспринимается как более актуальная. Доказанное влияние на прогноз жизни у больных с хронической неосложненной ИБС оказывают антиагреганты и гиполипидемические препараты (статины), а у больных с перенесенным инфарктом миокарда - b-блокаторы (ББ) и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Однако для антиангинальных препаратов трех основных классов - нитратов, ББ и блокаторов кальциевых каналов [2, 3] до сих пор не получено доказательств того, что они влияют на отдельные исходы болезни. В последние годы к данным трем группам антиангинальных препаратов добавился ряд новых: блокаторы синусового узла [4, 5], активаторы калиевых каналов, а также различные препараты метаболического действия; с некоторыми из них проведены крупные клинические исследования по оценке их влияния на «жесткие» конечные точки.

В 70-х годах прошлого века было обнаружено, что существуют вещества, обладающие способностью «открывать» или «закрывать» калиевые каналы клеточных мембран. Вскоре был получен первый активатор (открыватель) калиевых каналов - никорандил (создан в 1976 г. в Японии), затем другие активаторы: бимакалим, кромакалим, пинацидил и др. Было выявлено, что активатором калиевых каналов является также вазодилататор миноксидил. Вазодилататорными и гипотензивными свойствами обладают в той или другой степени все указанные открыватели калиевых каналов.

Никорандил, помимо нитратной группы, содержит фрагмент витамина РР, по химической структуре - 2-ни-котиноиламидоэтилнитрат (см. рисунок).

Рис. Химическая структура никорандила.

Наличие нитратной группы и остатка амида никотиновой кислоты определяют объединение свойств органических нитратов и модуляторов калиевых каналов [6]. Результатом этого являются периферическая вазодилатация, коронарорасширяющее действие, сбалансированное снижение систолического и диастолического артериального давления (АД) [6].

Фармакокинетика никорандила

Никорандил хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 30-60 мин. Препарат незначительно связывается с белками плазмы крови. Биодоступность при пероральном приеме составляет 75-80%. Объем распределения - 1-1, 4 л/кг. Никорандил не подвергается интенсивному метаболизму в печени, период полувыведения составляет 0,5-1 ч, 20% от введенной дозы выводится почками в виде метаболитов, менее 2% - с желчью. Фармакокинетические показатели мало зависят от возраста больного, наличия сопутствующей патологии печени или почек, сопутствующей терапии.

Фармакодинамика никорандила

Сочетание нитратоподобных свойств и способности открывать калиевые каналы обусловливают основное фармакодинамическое действие никорандила. В результате открытия калиевых каналов происходит гиперполяризация клеточной мембраны, что способствует выходу ионов калия из мышечных клеток, в частности расположенных в артериях, приводя к уменьшению поступления в клетки кальция и соответственно к расслаблению гладких мышц сосудов артерий и артериол [7]. Нитратоподобный эффект заключается в увеличении внутриклеточного содержания циклического гуанилмонофосфата (цАМФ), в результате чего увеличивается продукция эндотелийзависимого фактора релаксации, что ведет к расслаблению гладких мышц кровеносных сосудов. Эти фармакологические эффекты стимулируют периферическую вазодилатацию, коронарорасширяющее действие и защиту миокардиоцитов при ишемии [7, 8].

Влияние на гемодинамику связано со снижением пред- и после нагрузки за счет дилатации сосудов артериальной и венозной систем и с учетом вазодилатации коронарных артерий уменьшением нагрузки на ишемизированный миокард. Препарат улучшает доставку кислорода к сердцу без увеличения потребности миокарда в нем [7]. Никорандил практически не оказывает воздействия на частоту сердечных сокращений (ЧСС), проводящую систему сердца и сократительную способность миокарда, снижает системное АД менее чем на 10%, оказывает положительное влияние на мозговое кровообращение у больных с ишемическим инсультом. Существенного влияния препарата на липидный обмен и метаболизм глюкозы не отмечено [9]. Никорандил дает кардиопротекторный эффект в результате механизма прекондиционирования миокарда [10, 11].

Клинические исследования с никорандилом

В клинических исследованиях была доказана антиангинальная, антигипертензивная и кардиопротективная эффективность никорандила, что обусловливает его существенные преимущества перед другими антиангинальными средствами [8, 9].

Так, было проведено двойное слепое исследование в параллельных группах пациентов со стабильной стенокардией напряжения, в котором после периода отмывки назначался никорандил в дозе 10 и 20 мг 2 раза в сутки. Контроль эффективности терапии проводили с помощью тредмилтеста по протоколу Брюса до приема препарата и через 2 ч после него. По результатам теста прием никорандила приводил к значимому увеличению общей продолжительности физической нагрузки и времени до появления стенокардии и депрессии сегмента ST 1 мм и более. Максимальная мощность достигаемой нагрузки также увеличилась по сравнению с таковой в группе плацебо [12].

Никорандил уменьшает не только ишемию миокарда, но и размер зоны некроза во время постишемической реперфузии [13-15]. Возможно, действие никорандила обусловлено влиянием на калиевые каналы не только клеточной мембраны, но и митохондрий клеток. Данный механизм изучался в серии исследований [16, 17], при этом было выяснено, что назначение активаторов калиевых каналов способствует митохондриальному дыханию без ингибирования повышения внутриклеточного натрия и снижения выработки аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) во время ишемии, а также восстанавливает концентрацию АТФ в тканях после ишемии. Более того, никорандил через активацию калиевых каналов митохондрий способствует защите эндотелия коронарных артерий от ишемического реперфузионного повреждения [10, 11]. Таким образом, митохондриальные калиевые каналы могут являться важными структурами защиты клеток миокарда и эндотелия коронарных артерий; данный механизм может значительно снижать сердечно-сосудистую смертность, ассоциированную с фатальным инфарктом миокарда (ИМ) и другими ишемическими осложнениями.

В других исследованиях [18-20] приводятся доказательства стимулирования прекондиционирования при назначении никорандила пациентам с ИМ непосредственно перед пластикой коронарных артерий, нормализации функции левого желудочка (ЛЖ) и снижения риска кардиальных осложнений. Кроме того, никорандил улучшал прогноз у пациентов с ИБС после чрескожного коронарного вмешательства (4KB), находящихся на гемодиализе [21]. Именно в данном аспекте клиникофармакологические эффекты никорандила заслуживают пристального внимания, так как внедрение в практику подходов, способствующих активации и продлению действия этого естественного защитного механизма, позволит значительно снизить сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.

Японские ученые провели 2 независимых проспективных простых слепых РКИ по оценке возможности предсердного натрийуретического пептида (ПНП) (исследование J-WIND-ANP) и никорандила (исследование J-WIND-KATP) уменьшать размер ИМ и улучшать прогноз у больных ИМ с подъемом сегмента ST (ММгёТ) [22]. В исследование включались пациенты с первым ИМгёТ в возрасте от 20 до 79 лет, поступившие в клинику в первые 12 ч заболевания. В испытании с ПНП после проведения первичного 4KB 277 пациентов были рандомизированы в группу внутривенной инфузии ПНП в дозе 0,025 мг/кг/мин в течение 3 дней и 292 в группу плацебо (5% раствор глюкозы). В другой части исследования 276 больных были рандомизированы в группу лечения никорандилом в дозе 0,067 мг/кг болюсно с последующей инфузией 1,67 мг/кг/мин в течение 24 ч, и 269 пациентов - в группу плацебо (0,9% раствор хлорида натрия). Кроме того, 61 пациент из группы никорандила по решению исследователей продолжил прием никорандила внутрь. Все участники были прослежены в среднем на протяжении 2,7 года в испытании J-WIND-ANP и 2,5 года в испытании J-WIND-KATP в отношении сердечно-сосудистых осложнений (смерть от сердечной причины, госпитализация по поводу сердечной недостаточности, повторный острый коронарный синдром, реваскуляризация новых пораженных сосудов). Кроме того, в течение острой (на 2-8-й неделе) и хронической (на 6-12-м месяце) фазы заболевания пациентам была выполнена коронаровентрикулография для определения фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Внутривенное введение никорандила не приводило к достоверному уменьшению зоны некроза по сравнению с плацебо и не повлияло на частоту первичных конечных точек. Следует отметить, однако, что и другие препараты, оказывающие цитопротективное действие (триметазидин, ранолазин), никак не проявили себя в крупных исследованиях, когда назначались в острую стадию ИМ (исследования EMIP-FR [23] и MERLIN-TIMI 36 [24]). Необходимо отметить, что в группе никорандила у пациентов, продолживших прием препарата внутрь (n = 61), в хроническую фазу заболевания отмечен достоверно больший прирост ФВ ЛЖ на 2,20% по сравнению с таковыми у больных, не принимавших никорандил (р - 0,0338). Авторы делают предположение, что отсутствие эффекта никорандила в острую стадию ИМ в этом исследовании может быть связано с дозой препарата, так как, по данным [25], в группе из 368 пациентов с ИМ никорандил в дозе, в 3 раза превышающей в обсуждаемом исследовании, уменьшал размер зоны инфаркта, а также снижал сердечно-сосудистую смертность и частоту госпитализаций в связи с усугублением хронической сердечной недостаточности. Улучшение сократительной способности миокарда при длительном приеме никорандила в хроническую фазу заболевания авторы связывают с улучшением перфузии в результате открытия калиевых каналов коронарных артерий.

Определенный интерес в отношении влияния никорандила на показатели смертности представляет исследование JCAD (The Japanese Coronary Arteiy Disease Study), опубликованное в 2010 г. [26]. Оно не является рандомизированным и контролируемым, а выполнено по методу случай-контроль. Из когорты более 13 000 больных с хронической формой ИБС отобраны 2588 больных, которым был назначен никорандил (его прием не контролировался). Средний срок наблюдения за этими больными составил 2,7 года. За это время смертность больных, которым был назначен никорандил, оказалась на 35% ниже, чем у отобранного такого же числа больных (n = 2588), не отличавшихся по показателям тяжести ИБС, которым никорандил не назначался (р = 0,0007). Безусловно, результаты исследований, выполненных по методу случай-контроль, следует трактовать с определенной осторожностью, поскольку нет четкой уверенности в том, что полученные различия по смертности могут быть отнесены только за счет действия никорандила. Тем не менее результаты этого исследования, безусловно, снова привлекают внимание к никорандилу как к весьма перспективному в длительной терапии больных хронической ИБС, способному влиять на состояние больных и отдаленный прогноз заболевания.

Кардиопротекторные эффекты никорандила у больных ИБС были изучены в исследовании IONA (Impact Of Nikorandil in Angina) [8]. Это исследование является наиболее крупным РКИ, в котором проводилась оценка эффективности никорандила при длительном применении, причем регистрировалось его влияние на «жесткие» конечные точки. Гипотеза исследования основывалась на том, что никорандил - препарат, имеющий двойной механизм действия, дающий за счет этого антиангинальный и цитопротективный эффекты, - и при добавлении к стандартной терапии хронической формы ИБС будет снижать вероятность осложнений заболевания, связанных с развитием ишемии миокарда.

В исследование были включены 5126 больных с хронической ИБС (средний возраст 67 лет, 66% ранее перенесли ИМ, у всех регистрировалась стабильная стенокардия напряжения, у 63% она была отнесена ко II функциональному классу - ФК), которых с помощью рандомизации разделили на 2 группы - основную, в которой к стандартной терапии был добавлен никорандил (по 20 мг 2 раза в день) и контрольную, которая вместо никорандила получала идентичное препарату плацебо. Первичная комбинированная конечная точка включала смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ, а также незапланированную госпитализацию вследствие болей в грудной клетке (нестабильной стенокардии).

Базовая терапия была идентичной в основной и контрольной группах и включала ББ (57%), ингибиторы АПФ (29%), антагонисты кальция (55%), нитраты пролонгированного действия (87%), ацетилсалициловую кислоту (89%), статины (57%), ряд других кардиологических и некардиологических препаратов. Длительность наблюдения составила в среднем 1,6 года.

Частота достижения первичной конечной точки составила 15,5% в группе плацебо и 13,1% в группе никорандила (отношение рисков 0,83, р = 0,014). Анализ влияния никорандила на отдельные составляющие первичной конечной точки показал, что препарат достоверно не влиял на смертность и частоту развития ИМ, его действие выразилось в первую очередь во влиянии на частоту госпитализаций; авторы исследования расценили это как влияние на вероятность развития нестабильной стенокардии.

В обеих группах к концу исследования наблюдалось незначительное снижение систолического АД (в среднем на 3-4 мм рт. ст.), причем достоверных различий по выраженности этого эффекта между группами не было. Частота развития выраженных нежелательных реакций была одинаковой в обеих группах, однако тяжелые побочные реакции желудочно-кишечного тракта чаще регистрировались в группе никорандила, чем в группе плацебо (соответственно у 194 и 132 больных). Любые побочные действия, связанные с назначенным лечением, регистрировались за период исследования у 39,1% больных в группе никорандила и у 31,6% в группе плацебо.

Таким образом, исследование IONA является одним из немногих РКИ, в которых изучалось влияние терапии классическим антиангинальным препаратом на исходы ИБС. И, хотя результаты его были относительно скромными (невысокая степень статистической достоверности, отсутствие влияния на смертность), в немногочисленных других исследованиях подобной структуры вообще не было получено никакого положительного результата. Так, в исследовании ACTION [27] аналогичной структуры (3825 больных с хронической формой ИБС) не выявлено достоверное влияние нифедипина пролонгированного действия (нифедипин-ГИТС), добавленного к стандартной терапии (средний срок наблюдения 4,9 года), на первичную конечную точку - вероятность смерти, ИМ, рефрактерной стенокардии, новых случаев сердечной недостаточности, инвалидизирующего инсульта, реваскуляризации периферических артерий. В исследовании BEAUTIFUL [28], включившем 12 473 больных с хронической формой ИБС, не выявлено влияние добавления ивабрадина (средний срок наблюдения 19 мес) на первичную конечную точку (сердечнососудистая смерть, поступление в стационар по поводу острого ИМ, госпитализации по поводу вновь развившейся сердечной недостаточности). Другие антиангинальные препараты (ББ, нитраты) вообще не изучались в качестве влияющих на исходы заболевания в длительных контролируемых исследованиях у больных со стабильной ИБС. Поэтому в настоящее время никорандил может рассматриваться как практически единственный антиангинальный препарат, влияние которого на вероятность исходов хронической формы ИБС (пусть и не самых «жестких») доказано.

Опыт изучения никорандила имеется и в Российской Федерации. Так, проф. Ж. М. Сизова и соавт. изучали эффективность никорандила для профилактики и купирования приступов у больных со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК [29]. Под наблюдением находились 30 больных в возрасте от 47 до 70 лет: 1-я группа принимала никорандил в дозе 20 мг 3 раза в сутки, 2-я группа - амлодипин в дозе 10 мг/сут. Эффективность терапии определяли на основании анализа гемодинамических показателей (ЧСС, АД), электрокардиографии (ЭКГ), толерантности к физической нагрузке при велоэргометрическом тесте, показателей холтеровского мониторирования (ХМ) ЭКГ. Кроме того, определяли интенсивность болевых ощущений по шкале Борга и уровень качества жизни по опроснику общего здоровья. Длительность наблюдения составила 3 мес. Никорандил приводил к значимому снижению числа и выраженности приступов стенокардии, эпизодов ишемии по данным ХМ ЭКГ, увеличивал толерантность к физической нагрузке, улучшал качество жизни пациентов. Наибольшая эффективность применения никорандила отмечалась через 1 мес. терапии, сохраняясь на этом уровне в дальнейшем, что указывает на отсутствие привыкания к препарату. К тому же применение амлодипина по эффективности несколько уступало никорандилу.

Клиническую эффективность и безопасность никорандила у больных ИБС со стабильной стенокардией III-IV ФК также изучали Л. Ю. Бадриддинова и соавт. [30]. В исследование были включены 50 больных, средний возраст которых составил 52 года. Первая группа принимала никорандил, вторая группа - амлодипин. Эффективность терапии оценивалась по данным динамики толерантности к физической нагрузке (ТФН) при повторных нагрузочных пробах, ишемии при ХМ ЭКГ и дневников контроля самочувствия пациентов (частота приступов стенокардии) до лечения и спустя 3 мес. Определяли клинико-фармакологическую безопасность никорандила. В результате через месяц в группе никорандила количество ангинозных приступов уменьшилось на 29 %, через 2 мес. - на 33%, через 3 мес - на 24, 6%. Никорандил достоверно увеличивал пороговую мощность при пробе с физической нагрузкой: через месяц на 14,8%, через 2 мес на 26, 8%, через 3 мес на 24, 6%. На фоне применения никорандила снизились частота эпизодов ишемии и величина максимальной депрессии сегмента, ST по данным ХМ ЭКГ. Отмечалась хорошая переносимость никорандила. В клинических и биохимических анализах крови, а также анализе мочи не было обнаружено статистически достоверных различий изучаемых показателей, что свидетельствует об отсутствии токсичности изучаемого лекарственного средства в применяемых дозах.

А. П. Викторов и соавт. изучали антиишемическую и антигипертензивную эффективность никорандила у 104 пациентов в возрасте от 41 года до 64 лет со стабильной стенокардией напряжения II- III ФК в сочетании с гипертонической болезнью II стадии [31]. Никорандил назначали в суточной дозе 20 мг, при неадекватном контроле АД - в дозе 40 мг/сут. После проведения теста на велоэргометре для определения исходного уровня ТФН проводили парный велоэргометрической тест с плацебо (через 2 ч после его приема). Затем нагрузочную пробу повторяли на фоне никорандила (через 2 и 12 ч после приема). Кроме того, проводили ХМ ЭКГ, пациентам с ИБС в сочетании с эссенциальной АГ выполняли мониторирование АД. Затем пациентам проводили длительную (в течение 2 мес) монотерапию никорандилом; 20 из них были включены в группу годичного наблюдения. Никорандил проявил себя высокоэффективным антиангинальным препаратом: при его применении в суточной дозе 20-40 мг значительно повысилась ТФН. Значимое повышение ТФН, достигнутое после однократного приема никорандила, стойко сохранялось в течение длительного периода при его систематическом приеме, свидетельствуя об отсутствии развития толерантности к действию препарата. По данным ХМ ЭКГ отмечено достоверное уменьшение продолжительности суточной ишемии. При этом наблюдалось значительное снижение потребности в нитроглицерине. У больных со стабильной стенокардией напряжения и сопутствующей АГ на фоне терапии никорандилом достоверно снижалась вариабельность АД, кривая ХМ ЭКГ приобретала более монотонный характер.

Побочные эффекты

Наиболее частым побочным действием никорандила является легкая и умеренная головная боль, которая встречается у 36% пациентов со стенокардией напряжения, зависит от дозы и может быть смягчена за счет снижения начальной дозы препарата. Обычно головная боль возникает в начале лечения никорандилом и через несколько дней исчезает. Кроме головной боли, наиболее часто отмечают головокружение, приливы крови к лицу, периферические отеки, общую слабость. При применении в высокой дозе возможна артериальная гипотония и/или тахикардия. Со стороны пищеварительной системы возможны тошнота, рвота, неприятные ощущения и чувство переполнения в желудке; в отдельных случаях - повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрасферазы, щелочной фосфатазы. Описаны случаи развития афтозного стоматита, но четкого доказательства связи с приемом препарата в настоящее время нет.

При приеме никорандила возможно развитие аллергических реакций: кожной сыпи, зуда; редко - ангионевротического отека.

Место никорандила в схеме лечения больных ИБС

Таким образом, никорандил - препарат, обладающий двойными свойствами вазодилататора (посредством воздействия на зависимые от АТФ-калиевые каналы в клеточной мембране), а по механизму венодилатирующего действия подобен нитратам [32, 33]. Препарат эффективен для профилактики приступов стабильной стенокардии, рекомендуется при непереносимости других антиангинальных средств, может использоваться в составе комплексной терапии у больных со стабильно протекающей ИБС. Поскольку никорандил воспроизводит эффект прекондиционирования у пациентов со стабильной стенокардией напряжения перед предстоящей 4KB, есть основания рекомендовать его назначение перед проведением этой процедуры. Препарат практически не оказывает действия на ЧСС, систему проведения и сократительную способность миокарда, не влияет на изменение диуреза, экскрецию электролитов и концентрацию альдостерона, отсутствует влияние на липидный обмен и метаболизм глюкозы.

В 2006 г. активаторы калиевых каналов, в частности никорандил, были включены экспертами Европейского общества кардиологов в алгоритм медикаментозной терапии стабильной стенокардии [1] и используются кардиологами Европы уже более 10 лет. В 2009 г. никорандил был зарегистрирован в Российской Федерации в виде дженерического препарата (коронель, «ПИК-ФАРМА»). О препарате упоминается в Российских рекомендациях по рациональной фармакотерапии у больных с сердечнососудистыми заболеваниями (2009) [34].

ЛИТЕРАТУРА

1. Fox К., Garcia М. A., Ardissino D. et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2006; 27 (11): 1341-1381.
2. Чазов E. И., Беленков Ю. Н., ред. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистьгх заболеваний: Руководство для практикующих врачей. М.: Литерра; 2005.
3. Фармакотерапия хронических сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство для врачей / Ольбинская Л. И., Морозова Т. Е., Сизова Ж. М. и др. М.: Медицина; 2006.
4. Елисеев О. М. Ивабрадин (кораксан). Еще один подход к борьбе с ишемией миокарда у больных ишемической болезнью сердца. Тер. архив. 2006, 9: 78-86.
5. Haghfelt Т. Н. Ivabradine - a medical alternative for patients with chronic stable angina pectoris. Ugeskr. Laeg. 2006; 168 (46): 3991-3993.
6. Taira N. Nicorandil as a hybrid between nitrates and potassium channel activators. Am. J. Cardiol. 1989; 63 (21): 18J-24J.
7. Kinoshita M., Sakai K. Pharmacology and therapeutic effects of nicorandil. Cardiovasc. Drugs Ther. 1990; 4 (4): 1075-1088.
8. IONA Study Grup. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA): randomized trial. Lancet. 2002; 359 (9314): 12691275.
9. Roland E. Safety profile of an anti-anginal agent with potassium channel opening activity: an overview. Eur. Heart. J. 1993; 14 (Suppl. B): 48-52.
10. Maczewski M., Bercewicz A. The role of adenosine and ATP-sensitive potassium channels in the protection afforded by ischemic preconditioning against the post-ischemic endothelial dysfunction in guinea-pig hearts. J. Mol. Cell. Cardiol. 1998; 30: 1735-1747.
11. Ren Z., Yang Q., Floten H. S. et al. ATPsensitive potassium channel openers may mimic the effects of hypoxic preconditioning on the coronary artery. Ann. Thorac. Surg. 2001; 71: 642-647.
12. Meany Т. В., Richardson P., Camm A. J. et al. Exercise capacity after single and twice-daily doses of nicorandil in chronic stable angina pectoris. Am. J. Cardiol. 1989; 63 (21): 66J-70J.
13. Crover G. J. Pharmacology of ATP-sensitive potassium channel (KATP) openers in models of myocardial ischemia and reperfusion. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1997; 75: 309-315.
14. Ohno Y., Minatoguchi S., Uno Y. et al. Nicorandil reduces myocardial infarct size by opening the KATP channel in rabbits. Int. J. Cardiol. 1997; 62: 181-190.
15. Schultz J. E., Yao Z, Cavern I., Gross G. J. Glibenclamide-induced blockade of ischemic preconditioning is time dependent in intact rat heart. Am. J. Physiol. 1997; 272: H2607-H2615.
16. Miura Т., Liu Y., Kita H. et al. Roles of mitochondria ATP-sensitive К channels and PKC in anti-infarct tolerance afforded by adenosine A1 receptor activation. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 238-245.
17. Fukuda H., Luo C. S., Guo L. L. et al. The effect of KATP channel activation on myocardial cationic and energetic status during ischemia and reperfusion: Role in cardioprotection. J. Mol. Cell. Cardiol. 2001; 33: 545-560.
18. Matsuo H., Watanabe S., Segawa T. et al. Evidence of pharmacologic preconditioning during PTCA by intravenous pretreatment with ATPsensitive K+ channel opener nicorandil. Eur. Heart. J. 2003; 24 (14): 1296-1303.
19. Iliodromitis E. K., Cokkinos P., Zoga A. et al. Oral nicorandil recaptures the waned protection from preconditioning in vivo. Br. J. Pharmacol. 2003; 138 (6): 1101-1106.
20. Kato Т., Kamiyama Т., Maruyama Y. et al. Nicorandil, a potent cardioprotective agent, reduces QT dispersion during coronary angioplasty. Am. Heart. J. 2001; 141: 940-943.
21. Ishii H., Toriyama Т., Aoyama T. et al. Efficacy of oral nicorandil in patients with end-stage renal disease: A retrospective chart view after coronary angioplasty in Japanese patients re-ceiving hemodialysis. Clin. Ther. 2007; 29: 110-122.
22. Kitakaze M., Asakura M., Kim J. et al. Human atrial natriuretic peptide and nicorandil as adjuncts to reperfusion treatment for acute myocardial infarction (J-WIND): two randomised trials. Lancet. 2007; 370: 1483-1493.
23. THE EMIP-FR GROUP. Effect of48-h intravenous trimetazidine on short- and long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy Eur. Heart J. 2000; 21: 1537-1546.
24. Morrow D. A. et al. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-5T-elevation acute coronary syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial. J. A. M. A. 2007; 297 (16): 1775-1783.
25. Ishii H., Ichimiya S., Kanashiro M. et al. Impact of a single intravenous administration of nicorandil before reperfusion in patients with. ST-segment-elevation myocardial infarction. Cir-culation 2005; 112: 1284-1288.
26. Shigeo Horinaka, Akihisa Yabe, Hiroshi Yagi et al. Effects of nicorandil on cardiovascular invents in patients with coronary artery disease in the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) Study. Circ. J. 2010; 74: 503-509.
27. Poole-Wilson P. A., Lubsen J., Kirwan B. A. et al. Effect of long acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet. 2004; 364: 849-857.
28. Fox K., Ford I., Tendere M., Ferrari R. BEAUTIFUL Investigators. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372 (9641): 807-816.
29. Сизова Ж. M., Ших Е. В., Захарова В. Л., Смирнова Е. В. Современная фармакотерапия стабильной стенокардии: возможности и перспективы применения никорандила. Ра-ционал. фармакотер. в кардиол. 2010; 6 (3): 455-160.
30. Бадриддинова Л. Ю., Юргель Н. В., Кукес В. Г., Павлова Л. И. Фармакодинамика и клиническая эффективность никорандила. Клин, фармакол. и тер. 2009; 6: 124-125.
31. Викторов А. П., Лугай М. И., Дмитриева Т. Ю. Антиишеми-ческая и антигипертензивная эффективность никорандила - модулятора калиевых каналов. Украш. медичн. часопис. 1999; 5: 56-60.
32. Markham A., Plosker G. L., Goa К. L. Nicorandil. An updated review of its use in ischemic heart disease with emphasis on its cardioprotective effects. Drugs 2000; 60: 955-974.
33. Simpson D., Wellington K. Nicorandil: A review of its use in the management of stable angina pectoris, including high risk patients. Drugs 2004; 64: 1941-1955.
34. Рекомендации ВНОК «Рациональная фармакотерапия больных сердечно-сосудистыми заболеваниями». В составе рабочей группы: Марцевич С. Ю., Аничков Д. А., Белолипецкая В. Г., Концевая А. В., Кутишенко Н. П., Лукина Ю. В., Толпыгина С. Н., Шилова Е. В., Якусевич В. В. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2009; 6 (прил. 4): 38.

© Коллектив авторов, 2011 УДК 615.224.03:616.127-005.4