Возможности применения препарата Коронель у больных ишемической болезнью сердца

Ж.М. Сизова, Е.В. Ших, В.Л. Захарова, И.Х. Байчоров
ММА имени И.М. Сеченова, Кардиологический диспансер №2 УЗ ЮАО, Москва

Несмотря на накопленный опыт применения лекарственных средств для лечения ишемической болезни сердца (ИБС), сердечно–сосудистые заболевания являются основной причиной инвалидизации и смертности в экономически развитых странах, при этом на долю ИБС и инфаркта миокарда (ИМ) приходится примерно две трети случаев смерти от сердечно–сосудистой патологии. Уровень ежегодной смертности больных стабильной стенокардией, самой многочисленной группы больных ИБС, составляет 2–3% [1].

Однако качество жизни этих больных, как правило, низкое, со значительными ограничениями в повседневной жизни, главным образом из-за возникающих приступов стенокардии. В связи с этим, лечение больных стабильной стенокардией по-прежнему находится в центре внимания практических врачей.

Основной целью фармакотерапии таких больных является, в первую очередь, предотвращение возникновения ИМ и внезапной смерти (улучшение прогноза), а также полное купирование или, по крайней мере, уменьшение частоты приступов стенокардии и безболевой ишемии миокарда, т.е. улучшение качества жизни больных.

В современном арсенале кардиологов имеется три группы базисных антиангинальных лекарственных средств: нитропрепараты, блокаторы β–адренорецепторов и антагонисты кальция – объективно влияющих на качество жизни больных ИБС. Однако влияние на продолжительность жизни больных доказано только у блокаторов β–адренорецепторов и верапамила, к применению которых имеется целый ряд противопоказаний [1,4].

Традиционно для устранения и уменьшения частоты приступов стенокардии используются нитраты. Эти препараты, уже давно применяющиеся в клинической практике, повышают толерантность к физической нагрузке, увеличивают время до появления приступа стенокардии и уменьшают депрессию сегмента ST на ЭКГ при нагрузке [1,3].

В последние годы число нитропрепаратов увеличилось, появились новые лекарственные формы, расширился спектр их применения. Однако нитраты нередко дают побочные эффекты, наиболее частым из которых является появление головной боли.

Другой причиной, лимитирующей назначение нитратов у больных со стабильной стенокардией, является развитие толерантности к ним. Степень развития привыкания к нитратам в значительной мере варьирует у разных больных, причем неизвестно, какие индивидуальные особенности влияют на развитие этого явления. Показано, что при регулярном назначении изосорбида динитрата в дозе 10–20 мг 4 раза/сут. в течение 1 мес. полная потеря эффекта наступает у 10–15% больных со стабильной стенокардией напряжения [1,2].

При назначении нитратов следует помнить о наличии противопоказаний к их приему. Эти препараты следует назначать с осторожностью больным ИБС с пониженным артериальным давлением. Нитраты противопоказаны при повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в головной мозг, могут увеличить степень обструкции у больных с гипертрофической кардиомиопатией, степень регургитации при гемодинамически значимом пролапсе митрального клапана.

Это диктует необходимость дальнейшего поиска и совершенствования антиангинальной терапии. В этой связи значительный интерес представляет изучение антиангинальной эффективности препаратов достаточно перспективной группы модуляторов (активаторов) калиевых каналов, наиболее известным представителем которых является никорандил.

Никорандил (международное непатентованное название) – принципиально новое антиангинальное лекарственное средство: помимо нитратной группы, содержит фрагмент витамина РР, по химической структуре – 2–никотиноиламидоэтилнитрат. Действие никорандила основано на сочетании нитратоподобных свойств и способности открывать калиевые каналы. За счет открытия калиевых каналов никорандил вызывает гиперполяризацию клеточной мембраны, что сопровождается усилением выхода ионов калия из определенных мышечных клеток, в частности расположенных в артериях, что приводит к гиперполяризации их мембран и, соответственно, к расслаблению гладких мышц сосудов артерий и артериол. Нитратоподобный эффект заключается в увеличении внутриклеточного содержания циклического гуанил-монофосфата и, как следствие, в увеличении продукции эндотелийзависимого фактора релаксации, что приводит к расслаблению гладких мышц кровеносных сосудов, особенно вен. Эти фармакологические эффекты стимулируют периферическую вазоди-латацию, коронарорасширяющее действие и клеточную защиту миокарда при ишемии [6,7]. В исследовании IONA (Impact Of Nikorandil in Angina), представленном на ежегодной научной сессии Американской Кардиологической ассоциации в Анахайме, Калифор ния, США, 14 ноября 2001 г. при сравнении с плацебо было продемонстрировано снижение частоты госпитализаций из–за кардиальных болей в груди и снижения риска сердечной смерти или нефатального ИМ у пациентов со стабильной стенокардией, получавших никорандил дополнительно к обычной терапии. В исследование вошли 5126 пациентов со стабильной стенокардией и высоким риском неблагоприятных исходов. Пациенты были случайным образом распределены на группы и получали плацебо или никорандил по 10 мг 2 раза/сут., с постепенным повышением дозы через 2 недели до 20 мг 2 раза/сут. и наблюдались 12–36 мес. У пациентов со стабильной стенокардией никорандил уменьшил как риск смерти от сердечно–сосудистых причин, так и риск инфаркта миокарда и экстренной госпитализации в связи с ухудшением течения стенокардии на 17–21% (р=0,014) [8]. В настоящее время в России ООО «ПИК – ФАРМА» г. Москва зарегистрирован и запущен в производство препарат Коронель (международное непатентованное название – никорандил).

Целью нашего исследования явилась оценка антиангинальной эффективности и безопасности применения препарата Коронель для профилактики и купирования приступов стенокардии у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II–III функционального класса (ФК).

Материал и методы

Под наблюдением находились 30 больных ИБС в возрасте от 47 до 70 лет (ср. возраст – 58,6±5,8 лет, муж. – 17, жен. – 13). Характеристика больных, включенных в исследование, представлена в таблице 1. Группы больных, получавших различную терапию, были сопоставимы по полу, возрасту, ФК стенокардии, анамнестической длительности заболевания.

Верификация ИБС осуществлялась на основании типичной клинической картины заболевания, анамнестических указаний на перенесенный ИМ, результатов функциональных нагрузочных проб и ЭхоКГ–признаков локальной асинергии ЛЖ. Перенесенный ИМ в анамнезе, подтвержденный данными ЭКГ и ЭхоКГ, был следующей локализации: ИМ переднее-перегородочной области – у 9 больных, задней стенки левого желудочка (ЛЖ) – у 10, у 4 – обширное поражение передней и задней стенок ЛЖ, у 7 – мелкоочаговый ИМ.

Более детальный анализ характеристики больных, включенных в исследование, показал, что стенокардия II ФК диагностирована у 16 (52,8%) больных, III ФК – у 14 (47,2%), у 12 – хроническая аневризма ЛЖ. У 11 больных течение ИБС осложнилось развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН) I ФК, у 19 – ХСН II ФК.

В течение 2 недель все пациенты, включенные в исследование, принимали амлодипин в виде монотерапии в дозе 10 мг/сут. однократно. Для купирования приступа использовали препарат Коронель в дозе 10–20 мг, при неэффективности – нитроглицерин (НГ).

Через 2 недели наблюдения все пациенты были рандомизированы на 2 группы. 1–я группа (15 больных) принимала Коронель в дозе 20 мг 3 раза/сут., 2–я группа (15 больных) – амлодипин в дозе 10 мг/сут. Возникающий приступ стенокардии купировался дополнительным приемом Коронеля, в случае неэффективности использовался НГ. Длительность наблюдения составила 3 мес. В многочисленных клинических, в том числе мультицентровых, исследованиях [Ronald E., 1993] установлено, что суточная доза никорандила 20–40 мг является наиболее эффективной. По данным большинства авторов, превышение вышеуказанных доз не приводит к дальнейшему повышению антиангинального и антигипертензивного действия, но способствует увеличению количества побочных реакций.

Методы оценки эффективности проводимой терапии включали анализ гемодинамических показателей (ЧСС, АД), ЭКГ, толерантность к физической нагрузке, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, клинический и биохимический анализы крови. Интенсивность болевых ощущений определялась по шкале Борга, уровень качества жизни – по опроснику общего здоровья (General Health Questionnaire, GHQ–28).

Критериями оценки эффективности фармакотерапии являлись: число эпизодов стенокардии в неделю, количество принятых таблеток нитроглицерина в неделю. Хорошим клинический эффект считался в случае исчезновения приступов стенокардии или их урежения более чем на 50%; удовлетворительный – при урежении приступов стенокардии менее чем на 50%; отсутствие эффекта – при отсутствии антиангинального эффекта.

Полученные результаты исследований подвергались статистической обработке. В связи с тем, что выборка из генеральной совокупности в группах пациентов составила n=15, использовались непараметрические статистические методы – критерий Вилкоксона для оценки достоверности внутригрупповых изменений. Уровень ошибки первого рода для оценки достоверности принимался р<0,05.

Таблица 1. Демографическая и клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование

Демографические и клинические показатели	Основная группа (n=15) (Коронель)	Контрольная группа (n=15) (Амлодипин)
	Число пациентов
Пол мужской/ женский	8/7	9/6
Возраст (годы)
45–50	3	2
51–60	7	6
61–70	5	7
Индекс массы тела
<24,35	2	3
24,35-25,96	7	5
25,96-27,73	5	6
>27,73	1	1
Длительность ИБС (годы)
<3	3	5
3-6	8	7
>6	4	3
Стенокардия II ФК	7	9
Стенокардия III ФК	8	6
Наличие постинфарктного кардиосклероза с зубцом Q	6	5
ХСН I стадии по NYHA	6	5
ХСН II стадии по NYHA	9	10
+ статистически достоверные межгрупповые различия (точный критерий Фишера)

Результаты исследования и их обсуждение

Через 2 недели лечения амлодипином у всех больных ИБС отмечено недостоверное снижение частоты приступов стенокардии на 17% (р>0,05). При дальнейшей терапии амлодипином у больных 2–й группы отмечено снижение частоты приступов стенокардии к 4–й неделе на 31% (р<0,05), к 12–й неделе – на 47% (р<0,05). В 1–й группе частота приступов стенокардии уменьшилась на 39 и 60% через 4 и 12–й недель соответственно (р<0,05, р<0,05). Динамика частоты, длительности и интенсивности приступов стенокардии у больных ИБС на фоне проводимой терапии представлена в таблице 2.

Таблица 2. Динамика частоты, длительности и интенсивности приступов стенокардии у больных ИБС на фоне проводимой терапии

Показатели	0 визит	1–й визит	Препарат	2–й визит	3–й визит	4–й визит	5–й визит
Частота приступов стенокардии (в неделю)	7,8±1,6	6,5±1,9	Амлодипин	5,4±1,2	4,3±1,5*	4,5±1,1*	4,1±1,3*
			Коронель	4,7±1,3*	3,3±1,1*	2,9±0,8*	3,1±0,6*
Длительность приступов стенокардии (мин.)	5,7±1,3	5,1±1,1	Амлодипин	4,5±0,9	4,1±0,7	3,9±0,9*	3,6±1,0*
			Коронель	4,1±1,1	3,6±0,8*	3,3±0,6*	3,5±0,8*
Интенсивность ангинальной боли (баллы по Боргу)	3,1±0,6	2,8±0,4	Амлодипин	2,6±0,5	2,4±0,6*	2,3±0,3*	2,4±0,4*
			Коронель	2,3±0,4*	2,1±0,5*	1,9±0,6*	2,1±0,5*
Количество таблеток нитроглицерина для купирования приступа стенокардии (в неделю)	247	53	Амлодипин	19	11*	10*	12*
			Коронель	14	9*	8*	7*
Количество таблеток Коронеля для купирования приступа стенокардии (в неделю)	–	231	Амлодипин	79	54*	51*	55*
			Коронель	75	46*	44*	46*
* – статистически достоверные внутригрупповые различия (критерий Вилкоксона)

Длительность приступов стенокардии на фоне двухнедельного приема амлодипина существенно не изменялась, к 12 неделе достоверно уменьшалась на 37% (р<0,05). На фоне приема Коронеля длительность приступов стенокардии статистически достоверно уменьшилась к 4–й неделе на 37% (р<0,05), к 12–й – на 38% (р<0,05). Максимальное уменьшение количества и длительности приступов стенокардии у больных обеих групп отмечалось к 4–й неделе лечения. Средняя продолжительность нагрузки до возникновения приступа стенокардии через 2 недели терапии амлодипином с купированием приступов стенокардии Коронелем и НГ имела тенденцию к увеличению на 17% (р>0,05).

Через месяц терапии Коронелем этот показатель статистически достоверно увеличился на 56% (р<0,05), оставаясь примерно на таком же уровне до конца наблюдения. Через полтора месяца терапии амлодипином толерантность к физической нагрузке статистически достоверно возросла на 38% (р<0,05), и далее существенно не увеличивалась до конца исследования.

По данным Холтеровского мониторирования ЭКГ количество эпизодов ишемии у больных 1–й группы через 2 недели курсового применения амлодипина имело тенденцию к уменьшению на 26% (р>0,05). Динамика показателей Холтеровского мониторирования ЭКГ у больных ИБС на фоне проводимой терапии представлена в таблице 3. После завершения курсового приема амлодипина с купированием приступов стенокардии дополнительным приемом Коронеля и НГ количество эпизодов ишемии миокарда уменьшилось на 54% (р<0,05), а в группе больных, принимавших курсовую терапию Коронелем – на 64% (р<0,05).

Таблица 3. Динамика показателей Холтеровского мониторирования ЭКГ у больных ИБС на фоне проводимой терапии

Показатели	0 визит	1–й визит	Препарат	5–й визит
Количество эпизодов ишемии миокарда (смещений сегмента ST)	3,1±0,9	2,3±0,7	Амлодипин	1,4±0,3*
			Коронель	1,1±0,5*
Средняя длительность эпизодов ишемии (до приближения сегмента ST к изолинии <1мм), с	364±39	289±33	Амлодипин	221±28*
			Коронель	189±25*
Интеграл смещения сегмента ST (мкВтмин) (максимальный в эпизоде ишемии)	6907±612	4769±612	Амлодипин	1571±129*
			Коронель	1273±146*
* – статистически достоверные внутригрупповые различия (критерий Вилкоксона) + – статистически достоверные межгрупповые различия (критерий χ2)

Антиангинальный и антиишемический эффекты Коронеля можно объяснить наличием активной, мобильной нитратной группы и остатка амида никотиновой кислоты, которые определяют два механизма спазмолитического эффекта на основании объединения свойств органических нитратов и модуляторов калиевых каналов. Первый механизм обусловлен активацией аденилатциклазы, что приводит к внутриклеточному накоплению гуанидилмонофосфата и, как следствие, – к увеличению продукции эндотелийзависимого фактора релаксации; второй связан с открытием калиевых каналов, усилением проводимости ионов калия, что приводит к гиперполяризации мембран и, соответственно, к расслаблению гладких мышц сосудов. Следствиями этого являются периферическая вазодилатация, коронарорасширяющее действие и снижение АД [1,5].

При анализе динамики показателей опросника общего здоровья до начала лечения наибольшие изменения отмечались в субшкале «соматизация», наименьшие – в субшкале «депрессия». Статистически достоверные улучшения показателей опросника отмечались к 4–й неделе лечения – от 47 до 56%, без существенной межгрупповой разницы. Общий средний балл шкалы у больных 1–й группы уменьшался на 54% (р<0,05), во 2–й группе – на 44% (р<0,05).

Анализ представленных результатов свидетельствует о том, что наибольшая эффективность курсового применения Коронеля у больных со стенокардией напряжения отмечается через 1 мес. терапии, сохраняясь на этом уровне в дальнейшем, что указывает также на отсутствие эффекта привыкания к этому препарату. Курсовое применение амлодипина по эффективности несколько уступало Коронелю, но не существенно, т.к., по данным точного двустороннего критерия Фишера, не было получено достоверной разницы по этому показателю

Важным аспектом фармакотерапии любого заболевания является переносимость лекарственных препаратов. Переносимость Коронеля у 13 (80%) пациентов была хорошей, у 3 (20%) – удовлетворительной. В качестве нежелательных явлений следует отметить возникновение головных болей, головокружения, тошноты. При этом необходимо отметить, что больные принимали Коронель практически, в максимальной рекомендуемой терапевтической дозе.

Основным побочным эффектом, связанным с на значением Коронеля, являлась головная боль, обусловленная дилатацией мозговых вен [5]. Данный эффект объясняется наличием в формуле Коронеля активной мобильной нитратной группы. У большинства пациентов отмечали нивелирование этого симптома через 1–3 дня регулярного приема препарата либо предупреждали его возникновение путем постепенного повышения дозы препарата. Другие описанные побочные эффекты исчезали при регулярном приеме Коронеля и не требовали отмены препарата.

Экспериментальные данные, результаты клинических исследований зарубежных авторов [6,7,10] свидетельствуют не только о высокой антиангинальной эффективности модуляторов калиевых каналов, но также о некоторых преимуществах препаратов данной группы перед другими антиангинальными средствами. Так, например, в отличие от существующих антиангинальных средств нитратной структуры к действию никорандила не выявлено развития толерантности [9].

Таким образом, Коронель (фирма–производитель ООО «ПИК–ФАРМА», Москва) в дозе 20 мг трижды в сутки приводит у больных ИБС со стенокардией II–III ФК к существенному уменьшению количества приступов стенокардии, выраженности ангинозных болей, повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни пациентов по данным опросника общего здоровья и может применяться как с целью профилактики приступов стенокардии, так и для их купирования.

Побочные эффекты, возникшие при приеме Коронеля, относились к ожидаемым, были преходящими и не требовали отмены препарата.

Литература

1. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М. Фармакотерапия хронической сердечной недостаточности. Руководство, Москва, 2002, 110 с.
2. Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е., Сизова Ж.М., Вартанова О.А. и др. Фармакотерапия хронических сердечно–сосудистых заболеваний: Руководство для врачей. – М.: «Медицина», 2006. – 386 с.
3. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н. Рациональная фармакотерапия сердечно–сосудистых заболеваний: Руководство для практикующих врачей. – М.: Литера, 2004. – 972 с.
4. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно–сосудистых заболеваний: Руководство для практикующих врачей. – М.: Литера, 2005. – 972 с.
5. Шевченко О.П., Мишнев О.А. Ишемическая болезнь сердца, Москва, 2003 г. 326 стр.
6. Kinoshita M., Sakai K. Pharmacology and Therapeutic Effects of Nicorandil. Cardiovasc. Drugs and Therapy, 1990.– 4: 1075–1088.
7. Meany T.B., Richardson P., Camm A.J., Coltart J., Griffith M., Maltz M.B., Signy M. Exercise capacity after single and twice–daily doses of nicorandil in chronic stable angina pectoris. Amer. J. Cardiology, 1989. – 63: 66–70.
8. Dargie HJ u.Glazgo 2001 IONA –Nikorandil for Stable Angina. Oral presentation, American Heart Association Scentific Session 2001, Anaheim, California. The Lancet, Volume 359, Issue 9314, Pages 1269 – 1275, 13 April 2002.
9. Roland E. Safety profile of an anti–anginal agent with potassium channel opening activity: an overview. Europ. Heart J., 1993.– 14(Suppl. B): 40–47.
10. Taira N. Nicorandil as a Hybrid Between Nitrates and Potassium Channel Activators. Amer. J. Cardiology, 1989. – 63(21).