Опубликовано в журнале:
Неврология/ревматология № 2, 2012

Когнитивные нарушения: возможности применения ацетил-L-карнитина

П.Р.Камчатнов
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава РФ, Москва

Нормальное функционирование центральной нервной системы (ЦНС) зависит от адекватного потребностям поступления как энергетических субстратов и кислорода, так и целого ряда веществ, необходимых для нормального протекания анаболических и катаболических процессов, а также принимающих участие в целом ряде химических реакций.

Одним из них является карнитин, одна из основных функций которого – обеспечение транспорта свободных жирных кислот через митохондриальную внутреннюю мембрану. В результате этого процесса в митохондрии поступают длинноцепочечные жирные кислоты, которые впоследствии метаболизируются в системе β-окисления до ацетил-коэнзима и участвуют в процессах энергопродукции. Эффективность образования энергии за счет утилизации жирных кислот близка к таковой в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса).

В организме максимальной активностью обладают левовращающие формы карнитина и его метаболитов. Считается, что наиболее активным из них является ацетил-L-карнитин – АЛК (Карницетин). В мозге Карницетин обладает мощным регуляторным воздействием на энергетический метаболизм. На протяжении длительного времени считалось, что основные эффекты карнитина и Карницетина реализуются исключительно за счет поступления в митохондрии альтернативного глюкозе энергетического субстрата – жирных кислот. Именно способность карнитина и ряда его производных обеспечивать митохондрии нейронов энергетическими субстратами послужила основанием для его широкого применения у больных с острым ишемическим инсультом, некоторыми нейродегенеративными заболеваниями, а также рядом соматических заболеваний [2, 3, 30].

За последние годы в результате многочисленных экспериментальных исследований были получены новые сведения о биохимических и физиологических эффектах карнитина и его производных, в частности, Карницетина, которые значительно расширили понимание механизмов их действия и явились основанием для более широкого применения препарата в клинической практике.

Так, было установлено, что Карницетин обладает способностью уменьшать выраженность повреждающих эффектов оксидантного стресса. Оказалось, что введение эфиров карнитина непосредственно перед развитием острой церебральной ишемии у крыс или после формирования локальной ишемии мозга не только обеспечивало значительную сохранность запасов аденозинтрифосфата АТФ, но и уменьшало образование свободных радикалов [5]. Результатом применения препарата у экспериментальных животных оказалась неизмененность значительного числа нейронов в зоне ишемии.

Сходные в целом результаты были получены и в условиях модели гипобарической гипоксии [7]. Пероральное назначение Карницетина в период, предшествующий развитию гипоксии, приводило к значительному снижению образования избыточного количества свободных радикалов (предупреждало развитие оксидантного стресса). Важным следствием применения препарата явилось уменьшение выраженности воздействия оксидантного стресса и на другие звенья патобиохимического каскада. Важно, что в итоге улучшался функциональный исход модели ишемии, о чем свидетельствовали результаты выполнения соответствующих тестов.

Уменьшение выработки свободных радикалов вследствие применения Карницетина сопровождается целым рядом клинически ценных эффектов. В частности, снижается выброс активирующего нейротрансмиттера глутамата в синаптическую щель, что обеспечивает ограничение повреждающего действия эксайтотоксичности [13]. В условиях данного эксперимента был продемонстрирован дозозависимый эффект Карницетина, который заключался в уменьшении объема зоны инфаркта вследствие окклюзии средней мозговой артерии.

Следует также отметить, что введение Карницетина, в первую очередь, оказывает защитный от повреждающего действия свободных радикалов эффект на митохондрии нейронов [25]. Вследствие применения препарата уменьшается количество гигантских и незрелых митохондрий, обладающих низкой устойчивостью к действию повреждающих факторов, а также наблюдается большая сохранность митохондриальной ДНК, повреждение которой лежит в основе ряда дегенеративных заболеваний, в частности, болезни Альцгеймера (БА). Результаты приведенных экспериментальных данных дают основание говорить о наличии у Карницетина собственного антиоксидантного эффекта, реализация которого тесно связана с изменением клинической картины заболевания.

Несомненный интерес представляет способность Карницетина уменьшать повреждающее действие дефицита кислорода за счет влияния на некоторые ферментные системы, а также путем активации ряда регуляторных белков [8]. На фоне введения препарата было зарегистрировано уменьшение активности каспазы-3, цитохрома С, экспрессии белка Bcl-2, которое носило дозозависимый характер.

В этой связи важно, что препарат оказывает свое нейропротективное действие не только в условиях острого, но и хронического повреждения головного мозга, что в значительной степени обусловлено угнетением апоптоза. Повышение выживаемости нейронов головного мозга при применении Карницетина связано также с активаций таких защитных механизмов, как фосфо инозитол-3-киназа, PKG, ERK1/2 [4].

Также имеются данные о том, что в экспериментальных условиях Карницетин способен регулировать экспрессию некоторых нейроспецифических белков (в частности, основного белка миелина, лизосомальных АТФаз), тем самым повышая устойчивость ткани к внешним воздействиям [33].

Активное влияние Карницетина на целый ряд биохимических процессов, приводящих к повреждению и даже гибели нейронов мозга, дает основание рассматривать его в качестве эффективного полимодального нейропротектора. Так, Карницетин обладает способностью восстанавливать количество рецепторов фактора роста нервов до уровня, который наблюдается у молодых животных [6].

Одним из маркеров нейродегенеративного процесса, а также естественного старения головного мозга является снижение потребления нейронами глюкозы. В условиях эксперимента было показано, что у пожилых (24месячных) крыс, ежедневно на протяжении 3мес получавших в пищу Карницетин, регионарное потребление глюкозы головным мозгом оказалось достоверно выше, чем у их сверстников, не получавших Карницетин [11]. Наиболее значительный прирост наблюдался в структурах лимбической системы, а также в таламусе.

Подобного рода активизация энергетического метаболизма мозгового вещества рассматривается авторами исследования как механизм, препятствующий его естественному старению. Данный факт имеет особый интерес с учетом снижения с возрастом в тканях организма самого карнитина и его соединений [24].

Кроме того, уменьшение повреждения мозгового вещества, обусловленное естественным процессом старения, может быть связано со способностью Карницетина уменьшать разрушение митохондрий нейронов и окисление ДНК и РНК [16]. Помимо большей структурной сохранности органелл и нуклеиновых кислот введение Карницетина в организм экспериментальных животных сопровождалось улучшением состояния памяти, оцениваемой по набору стандартных тестов. Сопоставимые результаты, свидетельствующие о способности Карницетина предотвращать или уменьшать выраженность нейродегенеративного процесса у пожилых экспериментальных животных (крысы) на фоне церебральной ишемии, были получены и в результате более поздних исследований [12].

Наконец, были получены обнадеживающие данные о способности Карницетина оказывать воздействие на некоторые механизмы нарушений белкового обмена в головном мозге, лежащие в основе развития БА.

Оказалось, что введение экспериментальным животным Карницетина стимулирует активность α-секретазы, обеспечивающей трансформацию белка-предшественника амилоида в растворимую форму, доступную для элиминации из нейронов [10]. Установление данного факта позволило с новых позиций взглянуть на нейропротективные эффекты Карницетина, напрямую не связанные с энергетическим обеспечением нейронов и восполнением дефицита ацетилхолина.

Важным итогом экспериментального изучения Карницетина на разных экспериментальных моделях стареющего и подвергшегося воздействию вредоносных факторов мозга лабораторных животных явилось установление факта улучшения памяти, повышения способности к запоминанию новой информации и расширения способности к обучению [14].

Данные доказательной медицины

Результаты многочисленных экспериментальных исследований, несомненно, являются обнадеживающими в плане существующих у Карницетина нейропротективных эффектов, вместе с тем применение препарата в клинической практике требует изучения его клинических эффектов и переносимости у человека, что и послужило основанием для проведения целого ряда клинических исследований.

Важным итогом клинических исследований явилось подтверждение возможности применения Карницетина у пациентов с артериальной гипертензией – одним из ведущих факторов развития цереброваскулярных расстройств, в частности, сосудистой деменции и деменции смешанного типа.

Двойное слепое исследование было проведено в группе пациентов с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией, основная группа которых получала на протяжении 8 нед комбинацию Карницетина и α-липоевой кислоты, а контрольная – плацебо [19]. К окончанию периода исследования уровень артериального давления в основной группе был достоверно ниже, чем в контрольной, при этом достоверное снижение регистрировалось у пациентов с исходно наиболее высоким его уровнем, а также у больных с метаболическим синдромом.

Большую ценность представляет наблюдение того факта, что комбинированная терапия сопровождалась дилатацией плечевой артерии и снижением ее тонуса, что отражает уменьшение выраженности явления эндотелиальной дисфункции.

Продемонстрированная в ряде клинических исследований эффективность Карницетина при целом ряде состояний, тесно ассоциированных с развитием расстройств мозгового кровообращения (стенозирующий атеросклероз, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность и др.) и деменции альцгеймеровского или смешанного типа, дают веские основания рассматривать его в качестве средства для комплексного лечении указанных состояний и предупреждения поражения головного мозга [15, 20].

Особый интерес представляет возможность применения Карницетина у больных с когнитивными нарушениями с целью предупреждения развития тяжелой деменции. Имеются данные о том, что применение Карницетина способно в определенной степени также отсрочить наступление тяжелой деменции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями [18]. В одно из первых исследований, посвященных изучению данной проблемы, были включены всего 7 пациентов с БА (группу сравнения составили 5 пациентов, сопоставимых по возрасту, характеру и выраженности когнитивного дефицита), которые на протяжении 12 мес ежедневно получали по 3,0 г Карницетина [26]. На протяжении данного периода авторы отметили стабилизацию состояния больных и замедление прогрессирования заболевания.

Сходное по своему дизайну исследование возможности применения Карницетина у пациентов с умеренно выраженными когнитивными нарушениями вследствие БА позволило ответить на вопрос о том, насколько эффективна терапия в отношении замедления развития тазовых нарушений.

Исследование продолжалось на протяжении 12 мес, больные контрольной группы получали плацебо. Оказалось, что в обеих группах к концу 12-го месяца имело место прогрессирующее когнитивное снижение. Вместе с тем более выраженный характер оно носило у пациентов, получавших плацебо. Важно также, что своевременное лечение оказалось тесно взаимосвязанным с выраженностью неврологической симптоматики.

Имеющиеся данные о положительном эффекте Карницетина у больных с когнитивными расстройствами позволяют предполагать возможность достижения положительного эффекта при его назначении пациентам с додементными формами заболевания.

Эффективность применения Карницетина в качестве средства, способного улучшать состояние когнитивных функций, изучена в ходе метаанализа серии исследований, выполненных двойным слепым способом [34]. Длительность наблюдения составила не менее 3 мес.

Оказалось, что в группе активного лечения имелось достоверно более выраженное улучшение состояния, в частности, по шкале общего впечатления, а также по комплексу психометрических тестов. Авторы отмечают очень хорошую переносимость препаратов.

Проводимая терапия, несомненно, оказывала положительный эффект, который заключался в большей сохранности когнитивных функций, замедлении процессов развития деменции по сравнению с контрольной группой (на протяжении 12 мес получали плацебо).

На сегодняшний день накоплен значительный опыт клинического применения Карницетина у пациентов с расстройствами когнитивных функций. По результатам метаанализа 21 рандомизированного контролируемого клинического исследования у пациентов, которые принимали Карницетин на протяжении от 3 до 12 мес по 1,5–2,0 г/сут, было зарегистрировано достоверное замедление прогрессирования патологического процесса или даже частичное восстановление нарушенных функций [22].

Практический интерес представляет эффективность Карницетина, установленная в ходе контролируемого рандомизированного клинического исследования в отношении купирования как когнитивного снижения в рамках БА, так и сенильной депрессии [27]. Выявление указанного факта ценно с учетом коморбидности аффективных и когнитивных нарушений у пациентов старших возрастных групп.

В целом возможность применения Карницетина в составе разных терапевтических схем широко обсуждается не только для лечения пациентов с БА, но и сосудистой деменцией, когнитивным снижением, обусловленным токсическим поражением ЦНС и его структурными изменениями, а также сопутствующими деменции патологическими состояниями: депрессивными расстройствами, синдромом хронической усталости, некоторыми соматическими заболеваниями [17].

В 2011 г. были опубликованы результаты отечественного исследования, посвященного изучению вопросов эффективности и переносимости применения Карницетина у пациентов с мягкой деменций, обусловленной БА и сосудистой деменцией [1]. Пациенты получали препарат в суточной дозе 2250–3000 мг на протяжении 12 нед.

Оказалось, что проведенное лечение оказало несомненный положительный результат в виде достоверно большей сохранности когнитивных функций по сравнению с группой больных, получавших плацебо.

Кроме того, авторы исследования подчеркивают хорошую переносимость лечения. Результаты исследования позволяют рекомендовать Карницетин для применения у пациентов с БА и сосудистой деменцией на ранних стадиях заболевания.

Помимо подтвержденной клиническими исследованиями эффективности Карницетина при БА и сосудистой деменции, имеются данные о его положительном действии при целом ряде нейродегенеративных заболеваниях, в той или иной степени сопровождающихся когнитивным снижением. Так, имеются данные, которые позволяют считать перспективным изучение возможности применения Карницетина у пациентов с атаксией Фридрейха.

Необходимо отметить, что, учитывая роль нарушений энергопродукции в патогенезе заболевания, была предпринята попытка использования в лечебных целях у данной группы больных Карницетина [31]. После проведенного 6-месячного курса применения препарата было установлено, что на фоне лечения уменьшилась выраженность атактических расстройств и снизились темпы прогрессирования заболевания.

Определенный интерес представляют данные об определенной эффективности Карницетина при таких достаточно редких генетически детерминированных заболеваниях, как липофусцинозы [21]. Продемонстрирована эффективность Карницетина и в отношении прогрессирования деменции у взрослых пациентов с болезнью Дауна [28]. При этом интересно, что замедление прогрессирования когнитивного снижения, которое наблюдалось у взрослых больных, не было зарегистрировано у молодых пациентов.

При выборе терапевтической тактики применения Карницетина необходимо иметь в виду, что кратковременные однократные курсы терапии не в состоянии оказать положительного влияния на состояние когнитивных функций и замедлить течение нейродегенеративного процесса. Как в условиях эксперимента, так и в реальной клинической практике установлено, что курсы терапии должны быть достаточно длительными, регулярно повторяемыми [9].

Следует подчеркнуть, что Карницетин хорошо переносится и может быть использован в комбинации с другими лекарственными препаратами. В экспериментальных и клинических условиях было показано, что применение Карницетина повышает поступление в ткань мозга галантамина – ингибитора ацетилхолинэстеразы, препарата, широко используемого для лечения пациентов с БА и некоторыми другими типами деменции [32].

Отмечено увеличение концентрации ацетилхолина – одного из ключевых нейротрансмиттеров реализации когнитивных функций преимущественно в лобной коре и гиппокампе, причем в количествах, достоверно превышающих соответствующие показатели в контрольной группе. Имеются данные и об участии Карницетина в синтезе ацетилхолина в головном мозге [23]. Многочисленные исследования показали повышение эффективности Карницетина при его назначении и с препаратами липоевой кислоты, некоторыми другими антиоксидантами. Дальнейшие исследования позволят определить оптимальные комбинации препаратов, суточные дозы и сроки лечения при ведении пациентов с когнитивными нарушениями.

Литература

1. Гаврилова С.И., Калын Я.Б., Колыхалов И.В. и др. Ацетил-Lкарнитин (карницетин) в лечении начальных стадий болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Журн. неврол. и психиатр. 2011; 9: 16–22.
2. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001.
3. Кузин В.М. Карнитина хлорид (25 лет в клинической практике). Рус. мед. журн. 2003; 11 (10): 5–9.
4. Abdul H, Butterfield D. Involvement of PI3K/PKG/ERK1/2 signaling pathways in cortical neurons to trigger protection by cotreatment of acetyl-L-carnitine and α-lipoic acid against HNEmediated oxidative stress and neurotoxicity: Implications for Alzheimer's disease. Free Radical Biol Med 2007; 42 (3): 371–84.
5. Al-Majed A, Sayed-Ahmed M, Al-Omar F et al. Carnitine esters prevent oxidative stress damage and energy depletion following transient forebrain ischaemia in the rat hippocampus. Clin Exp Pharmacol Physiol 2005; 33 (8): 725–33.
6. Angelucci L, Ramacci M, Taglialatela G et al. Nerve growth factor binding in aged rat central nervous system: effect of acetyl-Lcarnitine. J Neurosci Res 1988; 20: 491–6.
7. Barhwal K, Singh S, Hota S et al. Acetyl-L-carnitine ameliorates hypobaric hypoxic impairment and spatial memory deficits in rats. Eur J Pharmacol 2007; 570 (1–3): 97–107. Epub 2007 Jun 13.
8. Barhwal K, Hota S, Prasad D et al. Hypoxia-induced deactivation of NGF-mediated ERK1/2 signaling in hippocampal cells: neuroprotection by acetyl-L-carnitine. J Neurosci Res 2008; 86 (12): 2705–21.
9. Christie L, Opii W, Head E et al. Short-term supplementation with acetyl-L-carnitine and lipoic acid alters plasma protein carbonyl levels but does not improve cognition in aged beagles. Exp Gerontol 2009; 44 (12): 752–9.
10. Epis R, Marcello E, Gardoni F et al. Modulatory effect of acetylL-carnitine on amyloid precursor protein metabolism in hippocampal neurons. Eur J Pharmacol 200; 597 (1–3): 51–6.
11. Freo U, Dam M, Ori C. Cerebral metabolic effects of acetyl-lcarnitine in rats during aging. Brain Res 2009; 1259: 32–9.
12. Goo M, Choi S, Kim S, Ahn B. Protective effects of acetyl-L-carnitine on neurodegenarative changes in chronic cerebral ischemia models and learning-memory impairment in aged rats. Arch Pharm Res 2012; 35 (1): 145–54.
13. Jalal F, Bцhlke M, Maher T. Acetyl-L-carnitine reduces the infarct size and striatal glutamate outflow following focal cerebral ischemia in rats. Ann N Y Acad Sci 2010; 1199: 95–104.
14. Kobayashi S, Iwamoto M, Kon K et al. Acetyl-L-carnitine improves aged brain function. Geriatr Gerontol Int 2010; 10 (Suppl. 1): S99–106.
15. Liu J, Killilea D, Ames B. Age-associated mitochondrial oxidative decay: Improvement of carnitine acetyltransferase substratebinding affinity and activity in brain by feeding old rats acetyl-l-carnitine and/or r-a-lipoic acid. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 1876–81.
16. Liu J, Head E, Gharib А et al. Memory loss in old rats is associated with brain mitochondrial decay and RNA/DNA oxidation: Partial reversal by feeding acetyl-l-carnitine and/or R-α-lipoic acid. PNAS 2002; 99 (4): 2356–61.
17. Malaguarnera M. Carnitine derivatives: clinical usefulness. Curr Opin Gastroenterol 2012; 28 (2): 166–76.
18. McDaniel M, Maier SF, Einstein G. «Brain-specific» nutrients: a memory cure? Nutrition 2003; 19 (11–12): 955-6.
19. McMackin C, Widlansky M, Hamburg N et al. Effect of combined treatment with alpha-Lipoic acid and acetyl-L-carnitine on vascular function and blood pressure in patients with coronary artery disease. J Clin Hypertens (Greenwich) 2007; 9 (4): 249–55.
20. Mingorance C, Rodrнguez R, Justo М et al. Critical update for the clinical use of L-carnitine analogs in cardiometabolic disorders. Vascular Health and Risk Management 2011; 7: 169–76.
21. Mole S, Williams R, Goebel H. Correlations between genotype, ultrastructural morphology and clinical phenotype in the neuronal ceroid lipofuscinoses. Neurogenetics 2005; 6: 107–26.
22. Montgomery S, Thal L, Amrein R. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. Int Clin Psychopharmacol 2003; 18 (2): 61–71.
23. Nalecz K, Miecz D, Berezowski V et al. Carnitine: transport and physiological functions in the brain. Mol Aspects Med 2004; 25 (5–6): 551–67.
24. Noland R, Koves T, Seiler S et al. Carnitine Insufficiency Caused by Aging and Overnutrition Compromises Mitochondrial Performance and Metabolic Control. J Biol Chem 2009; 284 (34): 22840–52.
25. Palacios H, Yendluri B, Parvathaneni K et al. Mitochondrionspecific antioxidants as drug treatments for Alzheimer disease. CNS Neurol Disord Drug Targets 2011; 10 (2): 149–62.
26. Pettegrew J, Klunk W, Panchalingam K et al. Clinical and neurochemical effects of acetyl-L-carnitine in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 1995; 16: 1–4.
27. Pettegrew J, Levine J, McClure R. Acetyl-L-carnitine physicalchemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Mol Psychiatry 2000; 5 (6): 616–32.
28. Pueschel S. The effect of acetyl-L-carnitine administration on persons with Down syndrome. Res Dev Disabil 2006; 27: 599–604.
29. Rebouche C. Kinetics, pharmacokinetics, and regulation of l-carnitine and acetyl-l-carnitine metabolism. Ann N Y Acad Sci 2004; 1033: 30–41.
30. Schols L, Zange J, Abele M et al. L-carnitine and creatine in Friedreich's ataxia. A randomized, placebo-controlled crossover trial. J Neural Transm 2005; 112 (6): 789–96.
31. Sorbi S, Forleo P, Fani C, Piacentini S. Double-blind, crossover, placebo-controlled clinical trial with L-acetylcarnitine in patients with degenerative cerebellar ataxia. Clin Neuropharmacol 2000; 23 (2): 114–8.
32. Svoboda Z, Kvetina J, Herink J et al. Galantamine antiacetylcholinesterase activity in rat brain influenced by L-carnitine. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2005; 149 (2): 335–7.
33. Traina G, Bernardi R, Cataldo E et al. In the rat brain acetyl-L-carnitine treatment modulates the expression of genes involved in neuronal ceroid lipofuscinosis. Mol Neurobiol 2008; 38 (2): 146–52.
34. Wollen K. Alzheimer’s Deases: The Pros and Cos of Pharmaceutical, Nutrirional, Botanical and Stimulatore Therapies. Alt Med Rev 2010; 15: 223–46.