Применение ацетил-L-карнитина (Карницетин^®) в клинической практике

Копелевич Вячеслав Михайлович
доктор химических наук, ведущий научный сотрудник ФГУП Государственный научно-исследовательский институт витаминов, Москва

В методическом пособии автор подробно рассказывает об эффектах и механизмах действия ацетил-L-карнитина, освещает возможности применения ацетил-L-карнитина (Карницетин^®) в клинической практике.

Пособие предназначено для неврологов, психиатров, геронтологов, эндокринологов, врачей общей практики и врачей других специальностей.

Москва - 2010

АЦЕТИЛ-L-КАРНИТИН: ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБЛАСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

В настоящее время в медицинской практике широко используются лекарственные препараты, влияющие на метаболизм, среди которых важное место занимает L-карнитин. Это вызвано тем, что L-карнитин и его ацильные производные, из которых наиболее широко изучен О-ацетил-L-карнитин (АЛК), выполняют важнейшую функцию в организме человека. Они переносят остатки жирных кислот из цитоплазмы в матрикс митохондрий для образования энергии, которая необходима для функционирования всех клеток, тканей и систем организма [1].

В последнее время стало очевидным, что кроме своей основной функции митохондрии выполняют и целый ряд других таких, например, как запуск программируемой клеточной смерти (апоптоз). Нарушение функции митохондрий, связанное с менее эффективным производством энергии, является основным этапом повреждения клеток. Эти повреждения ведут к снижению выработки энергии из продуктов питания, что приводит к нарушению важных процессов метаболизма и дальнейшему развитию клеточных повреждений, вплоть до гибели клетки. Процесс разрушения митохондрий осуществляют активные формы кислорода (АФК, свободные радикалы), генераторами которых являются сами митохондрии. Часть образующихся АФК не успевают поглощаться клеточной антиокислительной системой и реагируют с окружающими митохондриальными мембранами и митохондриальной ДНК (мДНК) [3,4]. Особенно чувствительны к токсическим эффектам окислительного стресса мДНК, частично, из-за отсутствия компенсационных механизмов защиты. С течением времени повреждения митохондрий накапливаются и, в конечном счете, это приводит к их уничтожению [5]. Специфические мутации мДНК появляются при старении, которые не обнаруживаются у молодых лиц. Существует целая теория старения, основанная на увеличении митохондриальных повреждений кислородными радикалами, приводящих к накоплению мутаций мДНК [6]. Митохондриальный окислительный стресс также вносит свой вклад и в появление нейродегенеративных заболеваний [4,5]. В этой связи выяснить каким путем можно подавить или уменьшить разрушения митохондрий - важная задача проводимых во многих странах исследований. Специально разработанные для этой цели препараты, по-видимому, могут значительно улучшить здоровье и продлить жизнь человека. Поскольку L-карнитин и АЛК вносят существенный вклад в митохондриальный синтез ATФ, являясь кофакторами ключевых митохондриальных белков, можно было предположить, что они способны защищать митохондрии от окислительного стресса. Недавние эксперименты in vitro со всей очевидностью указывают, что нейропротекторное действия АЛК, установленное ранее в большом числе работ, реализуется, прежде всего, через его влияние на митохондриальные процессы [7].

В другой недавней публикации американских ученых было сообщено, что, связанное с возрастом нарушение митохондрий у старых животных, было значительно уменьшено введением АЛК и альфа липоевой кислоты. В экспериментальном 4 месячном исследовании молодым и старым крысам (в возрасте 4 и 21 месяца соответственно) давали с пищей АЛК и липоевую кислоту. Анализ частиц гиппокампа, с использованием электронных методов микроскопии, показал увеличение количества неповрежденных митохондрий для обеих групп. Наряду с этим у старых крыс также было отмечено существенное сокраще-ние количества поврежденных митохондрий. Авторам работы представляется весьма перспективным подход, при котором для стабилизации структуры и функции клеток митохондрий в гиппокампе мозга и связанных с ним клеток эндотелия используют оптимальное потребление этих клеточных метаболитов [8]. Это и другие изучения, упомянутые в работе, также подразумевают, что, по мере старения, необходимо более высокое потребление АЛК. Таким образом, становится все более очевидным, что коррекцию митохондриальных дисфункций различной этиологии, включая и старение, можно осуществлять с помощью препаратов, которые в последнее время стали называть энерготропными [3]. В последние годы АЛК, наряду с L-карнитином, коэнзимом Q10 и некоторыми другими, выходит в первый ряд энерготропных препаратов. Если последние два вещества достаточно хорошо известны российским врачам, и накоплен значительный клинический опыт их применения, то АЛК до последнего времени был недоступен для отечественного здравоохранения, хотя это соединение выполняет важные функции в клеточном метаболизме и применяется в мировой клинической практике [9]. Из зарубежных публикаций многие специалисты уже знают, что это производное L-карнитина, которое используется для лечения целого ряда болезней и потенциально может продлить человеческую жизнь. Потребительские исследования, как в Европе, так и в США указывают, что АЛК является сейчас одним из наиболее употребляемых в этих странах веществ. К настоящему времени имеется большое число сообщений по экспериментальному и клиническому изучению АЛК, тем не менее, исследования по его применению в различных областях медицины продолжают развиваться, о чем можно судить по значительному увеличению количества ссылок в поисковых системах, таких как, например, Google и PubMed. Эти исследования оказывают существенное воздействие на разработку новых методов профилактики и лечения различных заболеваний с использованием препаратов на основе АЛК. На отечественный фармацевтический рынок впервые выведен лекарственный препарат Карницетин, активным началом которого является АЛК. Производителем этого препарата является компания "ПИК ФАРМА", которая более 10 лет выпускает препарат Элькар - водный раствор L-карнитина. АЛК - важнейший природный эфир L-карнитина (ЛК), обнаруженный в значительных количествах в сердце, мышцах и семенниках человека [1]. Биосинтез L-карнитина de novo из незаменимых аминокислот лизина и метионина состоит из пяти этапов, регулируемых ферментами, и осуществляется в значительной степени в печени, почках и мышцах, и в меньшей степени в нейронах. Эндогенное производство L-карнитина требует адекватной поставки железа, витамин C, В3 и B6. Внутриклеточные ферменты способны быстро превращать L-карнитин в нужную ацильную форму и переносить их через ткани и внеклеточное пространство. АЛК синтезируется путем обратимой реакции ацетилирования ЛК при участии ацетил-коэнзима А (ацетил-СоА) и карнитин-ацетилтрансферазы (КАТ) [10], кристаллическая структура которой в мозговой ткани, печени и почках была недавно установлена [11] . Как и АЛК этот фермент широко распространен в различных тканях млекопитающих, включая мозг [12]. С помощью этого фермента АЛК преобразуется в организме в L-карнитин.

Ацетил-СоА + L-карнитин <=> ацетил-L-карнитин + СоА

Метаболическое равновесие между АЛК и ЛК является основой ацетильной буферной системы организма. Соотношение АЛК / ЛК способно также функционировать в качестве буфера для ацетил-СоА / СоА-SH и содержание АЛК повышается вслед за увеличением соотношения ацетил-СоА / СоА-SH. Уровень L-карнитина в клетке гораздо выше, чем фонд общего СоА и образование АЛК препятствует истощению внутриклеточной концентрации свободного СоА-SH, что особенно важно для сохранения нормального функционирования клетки. Вполне вероятно, что одной из главных функций ацетилкарнитина является забуферивание уровня ацетил-СоА подобно тому, как креатинфосфат забуферивает уровень АТФ. АЛК может рассматриваться не только как ацетильный буфер, но и как вторая форма активированной уксусной кислоты" (первой формой является ацетил-СоА) или в качестве депо ацетильных групп. Разностороннее влияние ЛК и АЛК на систему СоА в значительной степени может определять и их терапевтический эффект.

АЛК и ЛК биологически активны в форме L-стереоизомера [1,13] и играют очень важную роль в организме человека. Эти природные вещества, имеющие близкие химические структуры, осуществляют транспорт длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю митохондриальную мембрану в митохондриальный матрикс для производства энергии в процессе бета-окисления. Они выполняют также и другие важные функции [1,14]:

• удаление потенциально токсичных ацильных групп из митохондрий, образующихся в процессе метаболизма жирных кислот, что позволяет поддерживать митохондрии в эффективном для работы чистом состоянии
• поддержание стабильного внутриклеточного уровня свободного коэнзима-А (СоАSH) и модуляцию соотношения ацил-СоА/СоАSH защитное действие при апоптозе и ограничение зоны поражения нервной ткани
• управление множеством других процессов, таких как регулирование глюконеогенеза, стимуляция синтеза жирных кислот, кетоновый метаболизм, сперматогенез и подвижность спермиев, анаболические функции, влияние на метаболизм триглицеридов и холестерина.

Структурно AЛК отличается от ЛК наличием дополнительной ацетильной группы, связанной через эфирную связь с гидроксильной группой молекулы L-карнитина. Но эта дополнительная группа вносит существенное различие в поведение этой молекулы в организме человека по сравнению с L-карнитином, позволяя АЛК проникать в митохондрию с большей легкостью, чем это осуществляет ЛК и, следовательно, более эффективно исполнять свои функции. Благодаря своим фармакокинетическим свойствам, таким как эффективное всасывание, высокая биодоступность и проницаемость через гематоэнцефалический барьер, АЛК является наиболее широко исследованным производным L-карнитина [14,15]. Анализ многочисленных литературных данных позволяет сделать вывод, что АЛК имеет следующие основные свойства, отличные от ЛК, которые позволяют использовать его в качестве самостоятельного лекарственного средства:

• Свободно проходит через гематоэнцефалический барьер
• Легче усваивается клеточными структурами и быстрее включается в митохондрии
• Может функционировать как донор ацетильной группы для молекулы холина, образуя медиатор ацетилхолин
• Более эффективен, чем L-карнитин в нейропротекции, улучшении когнитивных функций и защите от окислительного стресса

Фармакокинетика

В организме млекопитающих (тканях, органах и физиологических жидкостях) L-присутствует в виде свободной формы и его О-ацильных производных (главным образом АЛК). Общий пул эндогенного L-карнитина и его дериватов достаточно велик и содержание общего карнитина и АЛК составляет в крови 49-50 µмолей/л и 6-7 µмолей/л соответственно. При исследовании метаболизма и фармакокинетики АЛК были использованы как ферментативные методы, так методы ВЭЖХ и тандем масс-спектрометрии [16].

При внутривенном введении (333 мг/кг) пик концентрации АЛК в крови у крыс достигался через 5 мин и составляет 5375 µмолей/л, а затем снижался в последующие 6 часов до 106 µмолей/л. При пероральном приеме (500 мг/кг) пик концентрации препарата в крови наступал через 4 часа и составлял 40 µмолей/л, такой уровень сохранялся в течение 8 часов. В недавнем изучении были приведены фармакокинетические показатели после перорального введения одноразовой дозы таблетки АЛК (500 мг) 8 здоровым добровольцам: период полувыведения был равен 4,2 ч, время достижения максимальной концентрации в крови составило 3,1 ч [17]. АЛК характеризуется высокой биодоступностью и в неизменном виде поступает в различные ткани, включая мозг. При исследовании распределения радиоактивной метки после введения в латеральный (боковой) желудочек бодрствующих крыс 1-14 С -АЛК показано, что ее содержание в мозге через 1, 3, 6 и 22 часа составило соответственно 1,95, 1,60, 1,30 и 0,93% [18]. Анализ распределения радиоактивной метки показал, что ацетильная группа АЛК включалась в жирные кислоты фосфолипидов. У пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) после перорального введения АЛК его концентрации в плазме крови и спинномозговой жидкости были практически одинаковы, что указывает на высокую проницаемость АЛК через гематоэнцефалический барьер [19].

Фармакологические и нейрохимические свойства

В экспериментальных и клинических исследованиях было установлено, что фармакологическое и терапевтическое действие АЛК в значительной степени отличается от действия L-карнитина. При различной патологии АЛК действует в качестве нейропротекторного фактора по отношению к клеткам и ее органеллам, в особенности митохондриям, а также в качестве трофического фактора, способствующего восстановлению целостности клетки. Нейротрофическая и нейропротективная эффективность АЛК была доказана с помощью широкого спектра методов на различных моделях, в частности показано его модулирующее действие на активность фактора роста нейронов (ФРН) в нервной системе крыс [22-24]. В добавлении к известным свойствам L-карнитина, АЛК влияет ещё на работу мозга, улучшая память, настроение и познавательные функции, поддерживает нормальное функционирование иммунной системы [25], снижает образование загрязняющего клетки пигмента, называемого липофусцином [26], проявляет антиоксидантные свойства, защищая клетки от перекисного окисления липидов, и обладает ещё целым рядом полезных свойств, которые здесь будут кратко рассмотрены.

Благодаря своему структурному сходству с ацетилхолином, АЛК оказывает холиномиметическое действие. АЛК стимулирует синтез ацетилхолина из холина в мозге млекопитающих, действуя как донор активированных ацетильных групп [27]. Следует отметить, что АЛК также функционирует в качестве донора ацетильного остатка в окислительном гликолизе [28] и может выполнять важную биологическую функцию в процессах ацетилирования функциональных ОН или-NH2-групп аминокислот и N-концевых групп в белках и пептидах [25].

АЛК способен модулировать не только холинергическую, но и и допаминергическую систему [29,30]. Он усиливает действие серотонина, а также защищает клетки мозга от нейротоксического эффекта аммиака и глутамата [31].

Имеются данные о способности АЛК повышать клеточную концентрацию аспартата, глутамата и таурина [32]. АЛК при длительном введении увеличивает плотность NMDA-рецепторов в гиппокампе, коре и стриатуме и препятствует уменьшению их плотности в услов-ях старения [33]. Широкий спектр нейрохимических свойств АЛК проявляется в реализации его нейроповеденческих эффектов. В частности, АЛК улучшает процессы памяти, нарушенной скополамином в тесте водного лабиринта Морриса [34]. Результаты экспериментальных исследований показали, что АЛК обладает антиамнестической активностью, способностью улучшать процессы обучения, показатели неассоциативной памяти, оказывать позитивный эффект на мнестические функции в условиях экспериментальной модели болезни Альцгеймера, не вызывая при этом побочных эффектов седативного и миорелаксантного характера.

В большой серии экспериментов было показано, что введение АЛК может замедлить или полностью изменить разнообразные патологические процессы у старых крыс (у которых обычно снижен уровень карнитина), вызванные окислительной деструкцией митохондрий [35]. В опытах, выполненных на старых крысах, выявлены антиоксидантные свойства АЛК, прием которого предотвращал свойственное старению усиление свободнорадикального перекисного окисления в мозговой ткани, приводящее к её разрушению. Два исследования, проведенных американскими учеными, иллюстрируют уникальную способность АЛК повышать клеточное дыхание на моделях старения. В первом исследовании изучали паренхиматозные клетки печени у старых крыс после приема 1,5% раствора АЛК в течение 1 месяца. Полученные результаты показывают, что введение АЛК в значительной степени восстанавливает возрастные нарушения митохондриальных мембранных функций и увеличивает потребление клетками кислорода в старых крысах [36,37]. Исследователями были получены впечатляющие результаты возрастных изменений клеточной энергетики в митохондриях сердца крыс. Прежде всего, было отмечено, что у старых крыс на 40% подавлены как процессы клеточной энергетики, так и клеточного дыхания. У старых крыс содержание кардиолипина, который является наиболее характерным фосфолипидом митохондрий и участвует в транспорте митохондиальных субстратов, было значительно снижено [38]. Прием АЛК привел к тому, что частота сердечных сокращений и содержание кардиолипина почти полностью восстанавливались до уровня, наблюдаемого в контроле у молодых животных. Это изучение в значительной степени позволяет объяснить причины благоприятного эффекта АЛК при лечении застойной сердечной недостаточности у человека.

В одном из исследований было установлено, что у старых крыс общее содержание L-карнитина в тканях сердца, скелетных мышц, коры головного мозга и гиппокампе на 20% ниже, чем у молодых животных. Прием АЛК повышал уровень L-карнитина у старых крыс, но не оказывал влияние на его содержание у молодых животных. При этом было отмечено, что АЛК снижает избыток триглицеридов и холестерина у старых крыс. Важно отметить, что АЛК снизил повышенный общий уровень холестерина и соотношение холестерин/фосфолипиды в мозговой ткани старых крыс. Полученные результаты показывают, что длительное введение АЛК делает обратимыми возрастные нарушения обмена липидов [39]. В экспериментальных исследованиях по применению АЛК в условиях ишемии с последующей реперфузией было продемонстрировано, что быстрое введение препарата собакам в постишемическом периоде в условиях остановки сердца и реанимации предохраняет от свободнорадикального окисления белка в лобной коре, и может уменьшить уровень мозгового повреждения [40].

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ АЛК

За последнее десятилетие был проведен целый ряд исследований с использованием АЛК в лечении деменций, включая БА, старческой депрессии и возрастных нарушений памяти. Это обусловлено тем, что АЛК регулирует не только процессы энергообразования в клетке, что необходимо для нормальной жизнедеятельности организма, но модулирует и различные физиологические процессы, например, нейрометаболизм, процессы окисления, ответы на стресс, имеющие отношение к познавательным функциям. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о широком спектре нейропротективных, когнитивных эффектов АЛК и его высокую биодоступность для тканей мозга. В структурном плане АЛК близок к ацетилхолину, а при деменциях, БА и в меньшей степени при естественном процессе старения человеческого мозга происходит нарушение утилизации ацетилхолина. К настоящему моменту ученые показали, что АЛК действительно оказывает лечебное действие не только на лиц с БА и деменцией, но и на больных пожилого возраста с депрессивным состоянием или ослабленной памятью, а также эффективен при многих других заболеваниях.

Деменции

Проведенные контролируемые клинические испытаний препарата на основе АЛК в ряде европейских стран, включая и Россию, Японии и США у пациентов с БА и деменцией различного генеза показали, что он улучшает когнитивные функции у здоровых пожилых людей и при деменциях различного генеза, как первично-дегенеративного (БА), так и сосудистого типа. Хотя результаты использования АЛК для лечения БА были противоречивы, однако, большинство исследователей отмечают положительный эффект в отношении когнитивных функций, не уступающий эффекту ацетилхолинергических препаратов [41]. Исследование, проведенное в США, установило, что АЛК больше помогал пациентам с БА до 62 лет, чем более пожилым больным [42]. В подобном исследовании, проведенном в России, у больных с БА и сосудистой деменцией установлена терапевтическая эффективность и хорошая переносимость препарата. В целом, можно отметить, что применение АЛК замедляет степень прогрессирования заболевания, улучшает память, некоторые параметры деятельности мыслительных функций и поведения у больных при БА и различных деменциях. В большей степени это применимо к пациентам с ранним началом болезни (до 66 лет), быстрым прогрессом заболевания и нарушениями мозговой активности [41-46]. По данным мета-анализа серии исследований выполненных двойным слепым способом в течение не менее трех месяцев изучена эффективность применения ацетил-L-карнитина в качестве средства, способного улучшать состояние когнитивных функций [46]. Длительность наблюдения составила 3, 6 и 12 месяцев с назначением АЛК в дозе от 1,5 до 3 г в сутки. Оказалось, что в группе активного лечения имелось достоверно более выраженное улучшение состояния, в частности, по Шкале общего впечатления, а также по комплексу психометрических тестов. Авторы отмечают очень хорошую переносимость препаратов. Проводимая терапия оказывала, несомненно, положительный эффект, который заключался в большей сохранности когнитивных функций, замедлении процессов развития деменции по сравнению с контрольной группой (на протяжении 12 месяцев получали плацебо). Хотя наибольший эффект от применения препарата отмечается на начальных стадиях болезни и у пациентов до 62 лет, но можно предположить, что и люди, страдающие от этих заболеваний, но не входящие в эти группы, также могут рассчитывать на другие известные полезные неврологические эффекты АЛК, которые не были оценены в этих испытаниях. Представляет интерес сообщение о терапевтической эффективности комбинации антихолинэстеразных препаратов, в частности, донепезила и ривастигмина с АЛК при лечении БА [47].

В ряду многочисленных предположений об этиопатогенезе БА особое место занимает гипотеза о ключевой роли бета-амилоидного пептида (бета-амилоида, БАП) в развитии нейродегенеративных процессов. Полагают, что БА возникает из-за появления в тканях мозга нерастворимых отложений специфических пептидов, которые составляют главную морфологическую особенность БА, синдрома Дауна и старческого слабоумия. Эти вещества, накапливаясь на поверхности нейронов гиппокампа, отдела головного мозга, содержащего ключевые центры обработки и закрепления воспоминаний, становятся причиной их гибели. Такие отложения, которые в основном состоят из бета-амилоидов, не только сами по себе нарушают работу клеток, но также запускают цепочку других патологических процессов, так называемый амилоидный каскад. И хотя до настоящего времени многие вопросы в этой области остаются не решенными, в целом анти-амилоидная стратегия поиска новых препаратов и способов коррекции БА, в основе механизма действия которых лежит активация защитных свойств клетки, рассматривается как одна из наиболее перспективных. Поэтому большой интерес представляет недавнее изучение влияния АЛК на метаболизм БАП на моделях клеточной линии нейробластомы и в первичных гиппокампальных культурах. Результаты этого исследования подтверждают, что положительные эффекты AЛК, которые отмечены в большом числе клинических исследованиях, в значительной степени обусловлены специфическим биологическим механизмом действия этого соединения на метаболизм ПАБ. Фактически, АЛК оказывает непосредственное влияние на первичную причину патогенеза БА, то есть на бета-амилоидный каскад, способствуя усилению альфа-секретазной активности и непосредственно действуя на освобождение не амилоидогенного метаболита, что может привести к снижению уровня БАП [48].

Учитывая энерготропные, нейропротективные свойства и возможное антиамилоидное действие АЛК, а также его хорошая переносимость в пожилом возрасте, использование этого препарата при деменциях представляется достаточно перспективным.

Депрессия

Клинические исследования показывают, что АЛК может использоваться не только при деменциях различного генеза, но и уменьшать симптомы дистимии и депрессии у пожилых людей и депрессивных состояний при деменции [49-51]. Когнитивные симптомы в пожилом возрасте весьма характерны и для эмоциональных расстройств в виде депрессии, распространенность которой среди пожилых людей достаточно велика. У больных пожилого возраста отмечена высокая сочетаемость депрессии и деменции, хотя симптомы и признаки этих психических расстройств во многом похожи. Решающую роль при лечении депрессии у таких больных в настоящее время играют антидепрессанты. Однако возможность терапевтического воздействия на депрессивные расстройства с помощью антидепрессантов, включая препараты последнего поколения, и других психотропных препаратов у пожилых людей существенно ограничены особенностями фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов в старости и повышенной чувствительностью к их побочным действиям. "Идеальный" для позднего возраста препарат должен быть не только безопасным, но и обладать широким спектром действия, учитывая наличие у пожилых людей целого ряда соматических заболеваний. АЛК в значительной степени удовлетворяет этим требованиям. В различных клинических исследованиях была показана высокая эффективность АЛК при широком круге депрессивных расстройств, характерных для пожилого и старческого возраста при отсутствии нежелательных побочных эффектов, характерных для обычных антидепрессантов [52]. Положительный эффект наблюдался через 4 недели и более после приема препарата, причем у больных среднего возраста он наступал на 2 недели раньше, чем у более пожилых пациентов [53]. Общим результатом исследований явился вывод о высокой эффективности АЛК, сравнимой с результатами, полученными при лечении с другими антидепрессантами, включая, например, флуоксетин [54]. Поскольку АЛК не имеет существенных побочных эффектов и не вызывает маниакальных синдромов, то его использование может явиться новым терапевтическим подходом в лечении депрессий [55]. АЛК может стать препаратом выбора для длительного приема, в частности, у лиц пожилого возраста, у которых симптомы депрессии и деменции (любой этиологии) нередко сочетаются.

Cиндром Дауна

Синдром Дауна как и болезнь Альцгеймера характеризуется недостаточностью холинергической трансмиссии, поэтому были предприняты исследования с целью оценки эффекта назначения АЛК больным с синдромом Дауна. У пациентов, принимавших АЛК в течение 90 дней наблюдалось значительное улучшение статистических показателей зрительной памяти и внимания в абсолютных значениях по сравнению с другой группой. У умственно отсталых лиц, не имевших синдрома Дауна, улучшение не отмечалось, таким образом, положительный эффект воздействия АЛК характерен, вероятно, для больных с синдромом Дауна. Эффективной дозой считается 20 мг на кг массы тела. Действие АЛК при этой патологии, вероятно, связано с его прямой и косвенной холиномиметической активностью [56].

Когнитивные нарушения, вызванные старением.

Как уже отмечалось выше, один из наиболее значимых фармакологических эффектов АЛК связан с замедлением процессов старения. Уже в первых работах по клиническому изучению было продемонстрировано, что оральный прием АЛК способен улучшать некоторые виды мыслительной активности и память у престарелых людей с возрастными изменениями в мыслительной деятельности [57,58].В начале 2000 годов появился ряд сообщений о возможности омолаживания организма животных с использованием комбинации АЛК с одним или несколькими антиоксидантами. В большой серии исследований, выполненных в последние годы интернациональным коллективом ученых под руководством известного американского биохимика Брюса Эймса и опубликованных в ведущих американских биологических журналах, было изучено влияние комбинации АЛК и липоевой кислоты (ЛК) на восстановление различных биохимических показателей, сниженных в результате окислительного стресса, а также на активность карнитинацетилтрансферазы (КАТ) у старых крыс. Было показано, что прием этой комбинации позволил пожилым лабораторным животным функционировать на уровне значительно более молодых особей [59-61].

Хроническая церебральная ишемия

Имеются некоторые теоретические предпосылки и экспериментальные данные позитивного действия АЛК при церебральной ишемии [40]. Это предположение проверялось в ходе клинических исследований, которые показали, что применение разовой дозы ацетил-L-карнитина внутривенно приводит к кратковременному улучшению в церебральном кровотоке у людей с хронической церебральной ишемией [62,63]. Прием АЛК улучшает память и ряд других функций мозга среди 30-60 летних хронических алкоголиков.

Неврогенные (невропатические) боли

Анальгетический эффект АЛК был подтвержден в нескольких экспериментальных моделях невропатической боли, включая невропатии, вызванные стрептозоцином, химиотерапией, и сжатием седалищного нерва. В этих моделях было показано, что профилактическое введение АЛК эффективно предотвращает развития невропатической боли. Кроме того, АЛК оказывает сильное антиноницептивное действие при наличии невропатической боли. АЛК может также улучшить функцию периферических нервов, увеличивая скорость проводимости нерва, уменьшая сенсорную нейронную потерю, и улучшая регенерацию нерва. Обезболивание требует повторных введений AЛК, предполагая, что препарат регулирует нейропластичность через болевую осевую часть спинного мозга. Недавние результаты исследований указывает, что AЛК регулирует процессы, которые не связаны с его классической ролью в метаболизме энергии. Эти процессы вовлекают активацию мускариновых холинергических рецепторов в переднем мозге и увеличенную экспрессию метаботропного глутаматного рецептора типа 2 (mGlu2) в спинных нейронах ганглий корня. Индукция mGlu2 рецепторов осуществляется реакциями ацетилирования, которые включают факторы транскрипции клеточного фактора семейства (NF)-kappaB [64,65,66]. Эффект длительного введение АЛК был изучен наиболее полно в экспериментальных моделях диабетической невропатии и аксотомии. Введение АЛК предотвращает уменьшенную скорость проводимости нерва, наблюдаемую в стрептозоцин-вызванном диабете у крыс [67,68,69,70,71] и поддерживает нервную регенерацию [70]. Было обнаружено улучшение нервной регенерации и снижение нейрональной сенсорной потери у крыс при периферической нервной аксотомии под действием АЛК [72,73,74]. Нейропротективный эффект АЛК был также рассмотрен в первичных нейрональных культурах коры головного мозга крысы, стриатума, и таламуса, в которых, как было показано, АЛК предотвращает апоптозную смерть клетки, вызванную лишением сыворотки [75]. Эксперименты в культуральных DRG нейронах диабетических крыс также показали улучшение ретроградного аксонального транспорта после введения АЛК [76].

Таким образом, наличие у АЛК анальгетического эффекта в экспериментальных моделях различных форм невропатий, связанных с хроническими болевыми синдромами, антиоксидантные свойства, нейропротективное и нейротрофическое действие, а также значительная роль, которую выполняет АЛК в функционировании митохондрий и в стабилизации внутриклеточных мембран дало основание для клинического применения АЛК при неврогенных болях.

Периферические невропатии, вызванные химиотерапией

Периферическая нейротоксичность одно из главных осложнений, связанное с использованием химиотерапевтических агентов, таких как соединения платины , таксаны и алкалоидов барвинок. Противоопухолевые препараты, принадлежащие к платиновым или таксановым группам вызывают периферические нейропатии с различными клиническими симптомами при приеме как цисплатины, так и паклитаксела и оказывают значительное влияние на качество жизни больных раком. Кроме того, риск совокупной токсичности может ограничить использование очень эффективных химиотерапевтических агентов. В экспериментальных моделях было показано, что обработка АЛК способна полностью изменить механическую аллодинию в нескольких парадигмах нейропатической боли, вызванных противораковым препаратом. В недавних исследованиях сильная механическая аллодиния была вызвана введением паклитаксела, цисплатина или винкристина. Введение АЛК способствовало предотвращению развития механической аллодинии, не только при совместно введении с лечебным препаратом, но и после развития механический аллодинии [77,78]. Предварительные клинические данные также подтвердили, что совместное введение АЛК и противораковых препаратов уменьшает нейротоксичность последних, не снижая противоопухолевый эффект препаратов [79]. Результаты исследований дают основания для использования AЛК у онкологических больных с нейротоксичностью, вызванной обработкой цисплатиной или паклитакселом.

Неврогенные боли у пациентов с ВИЧ-ассоциироваными невропатиями.

Ранние исследования установили, что у более чем 34 % пациентов с ВИЧ развиваются периферические невропатии [80]. Позднее было показано, что ингибиторы обратной транскриптазы из группы нуклеозидных аналогов, например, зидовудин, диданозин и др., активно используемые при лечении пациентов с ВИЧ и СПИДом, нарушают синтез нейронной митохондриальной ДНК, ослабляя энергетический метаболизм, что приводит к периферической симметричной полинейропатии (антиретровирусной токсической нейропатии). После лечения антиретровирусными лекарствами от 10 до 30 % пациентов сообщают о симптомах невропатий, связанных с приемом препарата, типа двусторонней боли, ощущения онемения, жжения и покалывания в руках и ногах и сжигающей дисестезии в нижних конечностях [81]. У таких больных отмечалось заметное снижение уровня L-карнитина и АЛК в плазме, по-видимому, в заметной степени влияющее на появление различных видов полиневропатий. В нерандомизированном клиническом испытании было установлено, что у ВИЧ-инфицированных пациентов с пониженным уровнем АЛК в сыворотке крови, принимавших зидовидин или диданозин, развивались симптомы периферической невропатии, тогда как пациенты, которые не испытывали таких симптомов, имели нормальные уровни АЛК [82]. Открытые исследования с участием ВИЧ-инфицированных пациентов показали, что длительное лечение с АЛК уменьшает болевые симптомы периферической полиневропатии. Так, например, шестимесячная терапия АЛК привела к регенерации периферических нервов малых сенсорных волокон в пациентах с дистальной симметрической полиневропатией [83]. Было обнаружено, что L-карнитин и ацилкарнитины, включая АЛК, при использовании в комбинации с антиретровирусными лекарствами не только ингибируют синтез церамида, но также повышают антиретровирусную активность и поддерживают функционирование иммунной системы, нарушенной приемом этих лекарств. У больных СПИДом АЛК может замедлять утрату CD4 лимфоцитов, уменьшая апоптоз и увеличивая сывороточный уровень инсулиноподобного фактора роста 1, который защищает от апоптоза [84]. Прием АЛК снижает симптомы периферической невропатии, даже при продолжении антиретровирусной терапии. Английские исследователи показали, что прием АЛК увеличивает активность нервного фактора роста, приводит к регенерации периферической нервной системы и таким образом является патогенетически обоснованной формой лечения периферической нейропатии, вызванной лекарствами от СПИДа нуклеозидной природы [85]. Прием АЛК в высоких дозах (3-6 г/день) улучшает общее состояние больных и купирует болезненные симптомы невропатии, вызванные антиретровирусной токсичностью [86]. Недавно было продемонстрировано, что церамид стимулирует ВИЧ-экспрессию. Более того, церамид является одним из факторов, способных индуцировать клеточный апоптоз, явление, которое усиливается у людей с ВИЧ-инфекцией и которое вносит вклад в снижение количества TCD4 и TCD8 лимфоцитов. Следовательно, изменение концентрации или метаболизма церамида может влиять на вирусную нагрузку и клеточный апоптоз у ВИЧ-инфицированных пациентов [86]. Экспериментально было подтверждено, что введение АЛК ингибирует синтез церамида на 25%. Полученные к настоящему времени результаты достаточно убедительно показывают, что прием АЛК вместе с антиретровирусными средствами ускоряет регенерацию нервного волокна, улучшает невропатические симптомы, повышает антиретровирусную активность и защиту иммунной системы. Каких-либо токсических явлений или снижения эффективности основной терапии отмечено не было [85,86].

Диабетические полиневропатии

Тяжелым осложнением сахарного диабета является диабетическая полиневропатия (ДПН), от которой страдают до 25% пациентов равным образом при диабете как I, так и II типа на различных этапах болезни. ДПН формируется в результате влияния избыточного содержания глюкозы в крови на метаболические процессы в нервных волокнах и вследствие ухудшения эндоневрального кровотока. Интенсивная гипогликемическая терапия может уменьшить вероятность развития ДПН, но не в состоянии полностью исключить возникновение полиневропатий или привести к ее серьёзному регрессу. В этой связи понятен интерес фармакологов и клиницистов к лечению ДПН препаратами, влияющими на ключевые механизмы ее формирования. Для коррекции диабетических поражений нервной системы целесообразен подбор препаратов с многофакторным метаболическим действием, среди которых, наряду с липоевой кислотой и бенфотиамином, используют и АЛК. Уже в ранних работах сообщалось, что у некоторых пациентов с диабетом 2 типа содержание L-карнитина в плазме заметно снижено и для таких больных L-карнитин является условно незаменимым нутриентом.

Устойчивость к инсулину, которая играет важную роль в развитии диабета типа 2 , может быть связана с дефектом в жирнокислотном окислении в мышцах, а L-карнитин и АЛК увеличивает чувствительность клеток к инсулину и являются необходимыми кофакторами метаболизма не только липидов, но и углеводов, который нарушен у диабетических пациентов. Кроме того было описано, что карнитиновая недостаточность тесно связана с патогенезом ДПН [87]. К настоящему времени о целесообразности использования АЛК в лечении этого заболевания имеется много сообщений. В двух экспериментальных исследованиях диабетической нервной дегенерации и нейропатии было показано, что АЛК ускоряет нервную регенерацию после экспериментального повреждения. В частности, было установлено, что диабетические крысы, принимавшие АЛК, поддерживали практически нормальную проводимость нервного импульса без какого-либо побочного действия на уровень глюкозы, инсулина и свободных жирных кислот [87,88]. В опытах на диабетических мышах исследовали влияние кратковременного и длительного введения АЛК на изменение ноцицептивного порога [89]. Полученные результаты свидетельствуют о возможности профилактического и терапевтического использования АЛК при прогрессивной диабетической невропатии и препараты на его основе имеет хорошие перспективы для лечения этого синдрома [90].

Большие рандомизированные клинические исследования под контролем плацебо, которые включали 1679 больных, показали, что АЛК оказывает благоприятное влияние на симптомы диабетической нейропатии. При терапии АЛК в дозах 1500-3000 мг в день в течение 1 года у пациентов с нейропатией, вызванной диабетом 1 или 2 типа, значительно улучшились по сравнению с плацебо как электрофизиологические параметры, так и симптоматика болей. Было показано, что АЛК укрепляет нервные волокна, восстанавливает пучки нервных волокон и улучшает их вибрационную чувствительность [91]. Пациенты с нейропатической болью как наиболее значимым симптомом, принимающие АЛК по 1000 мг два или три раза в день также испытывают уменьшение выраженности боли через шесть месяцев после начала лечения. По-видимому, АЛК более эффективен для снижения боли у пациентов с небольшим сроком заболевания диабетом и у пациентов с плохо контролируемым диабетом типа 2 [92,93,94]. Благодаря высокой безопасности, оправдано начинать терапию препаратами АЛК уже на ранних этапах диагностирования заболевания, что приводит к хорошим результатам по улучшению основных симптомов ДПН и снижению невропатического дефицита [94]. Полученные данные дают основание для использования АЛК при лечении ДПН.

Таким образом, несмотря на различную этиологию невропатических болевых синдромов, основной причиной всех форм болезненных невропатий является первичное повреждение или дисфункция нервной системы. В то же время сложность патогенеза невропатических болевых синдромов объясняет многообразие препаратов, применяемых для их лечения, в частности, антиконвульсантов, трициклических антидепрессантов, местных анестетиков. Однако, хотя главная цель состоит в том, чтобы уменьшить боль и минимизировать побочные эффекты от действия лекарств, для коррекции неврологических поражений целесообразно использовать препараты с поливалентным метаболическим действием. Поскольку патофизиологические механизмы нейропатических заболеваний связаны с митохондриальными дисфункциями, которые ведут к активации апоптоза, АЛК представляет особый интерес для лечения невропатических болей. Полученные к настоящему времени экспериментальные и клинические данные позволяют считать препараты АЛК эффективным патогенетически обоснованным средством лечения неврологических осложнений различных заболеваний. Известно, что дефицит карнитина или нарушения его метаболизма ведут к целому ряду поражений как в периферической, так и в центральной нервной системе [1,14]. В частности, было показано, что у людей с осложнениями диабета уровни L-карнитина снижены [94], а ВИЧ-инфекции почти всегда связаны с вторичным дефицитом карнитина [82]. При диабетической нейропатии это приводит к развитию поражений чувствительных нейромембран, что вызывает увеличение натриевых каналов и, как следствие, возрастание спонтанного возбуждения нейронов. АЛК замедляет разрушение нейронов, либо помогает регенерации и восстановлению нейронов, а затем уменьшению их чрезмерной возбудимости. Показано, что АЛК может улучшать общее состояние как при периферической, так и при автономной нейропатии. [95,96,97,98]. Кроме того, клинические исследования установили, что АЛК способен оказывать положительное воздействие на утилизацию глюкозы и, вероятно, этот процесс происходит, благодаря увеличению выделения гликолитических и гликонеоэнергетических ферментов [92]. Результаты недавнего экспериментального исследования на модели невропатической боли показали, что АЛК (100 мг/кг внутрибрюшинно, дважды в день в течение 14 дней) способен оказывать протективное действие на апоптоз клетки в поврежденном седалищном нерве и уменьшить гиперповышенную чувствительность к боли [99,100]. Болеутоляющий эффект АЛК, возможно, связан с модуляцией активности никотинового рецептора [100]. Однако, точный механизм подавляющего действия АЛК на возбудимость нейронов до настоящего времени не установлен. В недавней работе итальянских исследователей было показано, что АЛК регулирует экспрессию потенциалзависимого анионного канала в мозге крыс и, тем самым поддерживает гомеостаз ионов Са(2+) [101]. Двойной механизм действия, который включает в себя существенный болеутоляющий эффект после длительного введения, а также способность вызывать регенерацию периферических нервов, улучшать вибрационную чувствительность и предотвращать апоптоз клетки позволяет считать лечение различных нейропатических болевых синдромов с использованием АЛК, патогенетически вполне обоснованным и клинически доказанным. Отсутствие побочных эффектов делает возможным длительное применение этого препарата. Клинические исследования показали, что АЛК может быть использован при лечении невропатических болевых синдромов как в качестве монопрепарата, так и в комбинации с другими медикаментами. Однако, для дальнейшей оценки эффективности АЛК при различных повреждениях периферической нервной системы существует необходимость проведения крупномасштабных плацебо-контролируемых исследований с использованием длительного срока лечения [102].

Синдром дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ)

Возможно, что АЛК сможет найти применение при лечении гиперкинетических расстройства и, в частности, СДВГ (F90.0 по МКБ-10), который является распространенной формой психической патологии детского возраста. При лечении этих расстройств чаще всего используются психостимуляторы (метилфенидат, риталин), реже антидепрессанты и нейролептики. Часто лечение СДВГ проводят комбинируя ноотропные препараты, психостимуляторы и корректоры поведения. За рубежом обычно используют риталин, но он вызывает целый ряд побочных эффектов. В России препаратами выбора считаются ноотропы и предпочтение отдается препаратам с ГАМК-ергической активностью, в частности пантогаму. В последней декаде появились сообщения о том, что применение АЛК при СДВГ во многих случаях дает положительный эффект. Проведенное в 1999 году изучение показало, что выраженный эффект был достигнут при лечении дефицита внимания с гиперактивностью у мальчиков с синдромом Ломкой Х-хромосомы (СЛХХ, fragile-x Syndrome), значительного генетическое нарушения, связанного с сужением конца длинного плечика Х-хромосомы. Коэффициент умственного развития у таких детей обычно оказывается ниже 50, и они часто бывают склонными к сильным вспышкам гнева. Как показало новое параллельное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное на большем числе больных, назначение АЛК помогает контролировать их поведение. Группа состояла из 63 детей в возрасте от 6 до 13 лет, которые получали 500 мг АЛК дважды в день или плацебо в течение 12 месяцев. Закончили годовое лечение 56 детей и 51 были включены в статистический отчет. По окончании исследования все пациенты улучшили свое поведение. Отмечалось значительное сокращение гиперактивности, повышение внимания и улучшение психосоциального поведения. Режим приема лекарства был вполне приемлемым и не наблюдалось по существу никаких побочных эффектов. Полученные результаты показали, что АЛК (20-50 мг/кг/день) представляет безопасную альтернативу к использованию психостимуляторов для лечения детей с СДВГ и синдромом ломкой Х-хромосомы. Как указывает автор для того, чтобы ответить на вопрос о применении АЛК у детей с СДВГ без СЛХХ, необходимы дальнейшие клинические испытания [103]. Недавно было проведено пилотное 16-недельное исследование эффективности АЛК при СДВГ в группе из 112 детей в возрасте от 5 до 12 лет. Пациенты получали курс препарата согласно возрастной норме по 0,5-1,5 г в сутки. Контрольную группу составляли дети, получавшие плацебо. Это исследование подтверждает положительный эффект АЛК у большинства больных в лечении такой непростой и многогранной патологии, как СДВГ по целому ряду показателей. Побочные эффекты были незначительны. Авторы отмечают, что положительный эффект обнаруживался не при всех вариантах гиперкинетических расстройств и необходимы дальнейшие исследования для решения вопроса о перспективности применения АЛК при СДВГ [104].

Абстиненция

При алкогольной интоксикации отмечено нарушение обмена L-карнитина и обоснована возможность его применения для устранения функциональных нарушений нервной системы у больных хроническим алкоголизмом при синдроме абстиненции [105]. Введение АЛК (125 и 250 мг/кг) в эксперименте значительно уменьшала начало тремора при синдроме абстиненции, а так же уровень потребления этанола в предпочитающих алкоголь крысах. Эти результаты подтверждают возможность использования АЛК в лечении алкогольной зависимости [106]. Проведенное недавно клиническое и экспериментальное исследование показало,что АЛК можно рассматривать и как перспективный препарат для применения в наркологической практике в комплексной терапии купирования опийного абстинентного синдрома. При пероральном введении 2 г/день АЛК у метадон-зависимых пациентов в течение 3 недель уменьшилась гиперповышенная чувствительность к боли, мышечная напряженность, мышечные судороги и бессонница. Как и в других случаях АЛК зарекомендовал себя как средство с высокой степенью безопасности, поскольку на всем протяжении лечения не наблюдалось каких-либо выраженных побочных явлений или осложнений [107].

Таким образом, приведенные экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о достаточно высокой эффективности применения ацетил-L-карнитина при различных заболеваниях центральной нервной системы. На российском фармацевтическом рынке лекарственный препарат на основе ацетил-L-карнитина, под торговым названием Карницетин^®, производит компания «ПИК-ФАРМА». Препарат характеризуется высокой степенью безопасности, хорошей переносимостью, крайне низкой частотой побочных эффектов и возможностью одновременного применения с другими группами лекарственных препаратов.

ЛИТЕРАТУРА
1. Bremer J. Carnitine-metabolism and functions. Physiol. Rev. 1983;63:1420-80.
2. Ленинджер А. Основы биохимии. (Под ред. В.А.Энгельгардта).-М.: Мир, 1985.
3. Сухоруков В.С. Рациональная фармакотерапия.- 2007.-№2. –Март
4. Lin MT, Beal MF. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Examination of the evidence. Dement Geriatr Cogn Disord 2007 ; 24 : 1 -19.
5. Moreira PI, Santos MS, Seica R, et al. Brain mitochondrial dysfunction as a link between Alzheimer's disease and and diabetes.J Neurol Sci. 2007 Jun 15;257(1-2):206-14.
6. Attardi G. Role of mitochondrial DNA in human aging. Mitochodria 2001; 1: Suppl.1:S1
7. Bagetta V, Barone I, Ghiglieri V, Acetyl-l-Carnitine selectively prevents post-ischemic LTP via a possible action on mitochondrial energy metabolism. Neuropharmacology. 2008 Aug;55(2):223-9
8. Aliev G., Liu J., Shenk JC et al. Neuronal mitochondrial amelioration by feeding acetyl-L carnitine and lipoic acid to aged rats. J Cell Mol Med 2008 Mar 28
9. Joanna K Soczynska , Sidney H Kennedy, Cindy SM Chow, Expert Opin. Investig. Drugs (2008) 17(6):827-843.
10. Brunner S, Kramar K, Denhardt DT, Hofbauer R. Cloning and characterization of murine carnitine acetyltransferase: evidence for a requirement during cell cycle progression. Biochem. J. 1997;322:403-10.
11. Jogl G, Tong L. Crystal structure of carnitine acetyltransferase and implications for the catalytic mechanism and fatty acid transport. Cell. 2003;112:113-22
12. Shug AL, Schmidt MJ, Golden GT, Fariello RG. The distribution and role of carnitine in the mammalian brain. Life Sci. 1982;31:2869-74.
13. Спасов А.А.Иежица И. Н. Стереофармакологические особенности карнитина. Русский физиологический журнал им. И.М.Сеченова 2005; 12: 42-47.
14. Копелевич В.М. Витаминоподобные соединения L-карнитин и ацетил- L-карнитин: от биохимических исследовний к медицинскому применению. Укр.биохим.журн., 2005, 77, 25-45.
15. Liu J, Head E, Kuratsune H, et al. Comparison of the effects of L-carnitineAnn NY Acad Sci 2004 ; 1033 : 117 -31 см. Оригинал mood disorders.
16. Marzo A, Curti S.J. L-Carnitine moiety assay: an up-to-date reappraisal covering the commonest methods for various applications. J.Chromatogr. B Biomed.Sci.Appl., 702 (1-2), 1-20 (1997)
17. Kwon O.S., Chung Y.B. HPLC determination and pharmacokinetics of endogenous acetyl-L-carnitine (ALC) in human volunteers orally administered a single dose of ALC.// Arch Pharm Res. 2004. 27, Р. 676-681.
18. Ricciolini R., Scalibastri M., Kellecher J.K. et al., Role of acetyl-L-carnitine in rat brain lipogenesis: implications for polyunsaturated fatty acid biosynthesis. J.Neurochem., 71(6), 2510-7 (1998).
19. Parnetti L. Clinical pharmacokinetics of drugs for Alzheimer's disease. Clin.Pharmacokinetic., 29(2), 110-29 (1995).
20. Inano A, Sai Y, Nikaido H, Hasimoto N, Asano M, Tsuji A, Tamai I. Acetyl-L-carnitine permeability across the bloodbrain barrier and involvement of carnitine transporter OCTN2. Biopharm. Drug Dispos. 2003;24:357-65.
21. Kido Y, Tamai I, Ohnari A, Sai Y, Kagami T, Nezu J, Nikaido H, Hashimoto N, Asano M,
22. Tsuji A. Functional relevance of carnitine transporter OCTN2 to brain distribution of L carnitine and acetyl-L-carnitine across the blood-brain barrier. J. Neurochem.2001;79:959-69. Taglialatela G., Caprioli A., Giuliani A. et al.Spatial memory and NGF levels in aged rats: natural variability and effects of acetyl-L-carnitine treatment. // Exp. Gerontol. 1996. 31, P. 577-587.
23. Angelucci L, Ramacci MT, Taglialatela G, Hulsebosch C, Morgan B, Werrbach-Perez K, Perez-Polo R. Nerve growth factor binding in aged rat central nervous system: effect of acetyl-L-carnitine. J. Neurosci. Res. 1988;20:491-6.
24. Piovesan P, Pacifici L, Taglialatela G, Ramacci MT, Angelucci L. Acetyl-L-carnitine treatment increases choline acetyltransferase activity and NGF levels in the CNS of adult rats following total fimbria-fornix transection. Brain Res. 1994;633:77-82.
25. Pettegrew J.W., Levine J., McClure R.J. Acetyl-Lcarnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression.// Molecular Psychiatry 2000. 5, P. 616-632.
26. Amenta F, Ferrante F, Lucreziotti R, et al.Reduced lipofuscin accumulation in senescent rat brain by long-term acetyl-L-carnitine treatment // Arch. Gerontol. Geriatr. 1989. 9, P.147-53.
27. White H. L. ,Scates P. W.Acetyl-L-carnitine as a precursor of acetylcholine. //Neurochem. Res. 1990. 15, P. 597-601.
28. Bremer J. The role of carnitine in intracellular metabolism. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1990;28:297-301.
29. Harsing LG Jr, Sershen H, Toth E, Hashim A, Ramacci MT, Lajtha A. Acetyl-L-carnitine releases dopamine in rat corpus striatum: an in vivo microdialysis study. Eur. J. Pharmacol. 1992;218:117-21.
30. Imperato A, Ramacci MT, Angelucci L. Acetyl-Lcarnitine enhances acetylcholine release in the striatum and hippocampus of awake freely moving rats. Neurosci. Lett. 1989;107:251-5.
31. Tempesta E., Janiri L., Pirrongelli C. Stereospecific effects of acetylcarnitine on the spontaneous activity of brainstem neurones and their responses to acetylcholine and serotonin. // Neuropharmacology 1985. 24, P. 43-50.
32. Toth E., Harsing L.G., Sershen H. et al. Effect of acetyl-L-carnitine on extracellular amino acid levels in vivo in rat brain regions.//Neurochem.Res. 1993. 18, P. 573-578.
33. Castorina M., Ambrosini A.M., Pacific L. et al. Age-dependent loss of NMDA receptors in hippocampus, striatum, and frontal cortex of the rat: prevention by acetyl-L-carnitine//Neurochem.Res. 1994. 19, P. 795-798.
34. Pascale A, Milano S, Corsico N, et al. Protein kinase C activation and anti-amnesic effect of acetyl-L-carnitine: in vitro and in vivo studies. Eur J Pharmacol 1994 ; 65 : 1 -7.
35. Hagen TM, Moreau R, Suh JH, Visioli F. Mitochondrial decay in the aging rat heart. Ann NY Acad Sci 2002;959:491-507.
36. Hagen T.M., Ingersoll R.T., Wehr C.M.,et al. Acetyl-L-carnitine fed to old rats partially restores mitochondrial function and ambulatory activity.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998. 95, P.9562-9566
37. Hagen T.M., Wehr C.M., Ames B.N. Mitochondrial decay in aging. Reversal through supplementation of acetyl-L-carnitine and N-tert-butyl-alpha-phenyl-nitrone.//Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. 854, P.214-223.
38. Paradies G., Petrosillo G., Gadaleta M.N. et al. The effect of aging and acetyl-L-carnitine on the pyruvate transport and oxidation in rat heart mitochondria. //FEBS Lett . 1999. 454, P. 207-209.
39. Tanaka Y., Sasaki R., Fukui F. et al. Acetyl-L-carnitine supplementation restores decreased tissue carnitine levels and impaired lipid metabolism in aged rats.//J Lipid Res. 2004. 45, P. 729-735.
40. Calvani M, Arrigoni-Martelli E. Attenuation by acetyl- L -carnitine of neurological damage and biochemical derangement following brain ischemia and reperfusion. Int J Tissue React 1999 ; 21 : 1 -6.
41. Thal LJ, Carta A, Clarke WR, et al. A 1-year multicenter placebo-controlled study of acetyl-L-carnitine in patients with Alzheimer's Disease. Neurology 1996;47:705-11.
42. Brooks JO 3rd, Yesavage JA, Carta A, Bravi D. Acetyl L-carnitine slows decline in younger patients with Alzheimer's disease: a reanalysis of a double-blind, placebo-controlled study using the trilinear approach. Int Psychoger 1998;10:193-203.
43. Sano M, Bell K, Cote L, et al. Double-blind parallel design pilot study of acetyllevocarnitine in patients with Alzheimer's Disease. Arch Neurol 1992;49:1137-41.
44. Hudson S, Tabet N. Acetyl-L-carnitine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 2003;2:CD003158.
45. Pettegrew JW, Klunk WE, Panchalingam K, et al. Clinical and neurochemical effects of acetyl-L-carnitine in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 1995;16:1-4.
46. Montgomery SA, Thal LJ, Amrein R. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. Int Clin Psychopharmacol 2003;18:61-71.
47. Bianchetti A, Rozzini R, Trabucchi M.Effects of acetyl-L-carnitine in Alzheimer's disease patients unresponsive to acetylcholinesterase inhibitors.Curr Med Res Opin. 2003;19(4):350-3.
48. Epis R, Marcello E, Gardoni F et al. Modulatory effect of acetyl-l-carnitine on amyloid precursor protein metabolism in hippocampal neurons., Eur J Pharmacol. 2008, 597, Issues 1-3, 51-56 .
49. Bella R, Biondi R, Raffaele R, Pennisi G. Effect of acetyl-L-carnitine on geriatric patients suffering from dysthymic disorders. Int J Clin Pharmacol Res 1990;10:355-60.
50. Garzya G, Corallo D, Fiore A, et al. Evaluation of the effects of L-acetylcarnitine on senile patients suffering from depression. Drugs Exp Clin Res 1990;16:101-6.
51. Tempesta E, Casella L, Pirrongelli C, et al. L-acetylcarnitine in depressed elderly subjects. A cross-over study vs placebo. Drugs Exp Clin Res 1987;13:417-23.
52. Cucinotta D, Passeri M, Ventura S, et al. Multicenter clinical placebo-controlled study with acetyl-L-carnitine (ALC) in the treatment of mildly demented elderly patients Drug Development Res 1988;14:213
53. Salvioli G, Neri M. L-acetylcarnitine treatment of mental decline in the elderly. Drugs Exp Clin Res 1994;20:169-76.
54. Passeri M, Cucinotta D, Bonati PA, et al. Acetyl-L-carnitine in the treatment of mildly demented elderly patients. Int J Clin Pharmacol Res 1990;10:75-9.
55. Method for use of acetyl-L-carnitine (ALCAR) for treatment of depressive disorders in humans. Pettegrew, Jay W; Gershon, Samuel; Пат.США № 20050272812
56. De Falco FA, D'Angelo E, Grimaldi G,et al. Effect of the chronic treatment with L-acetylcarnitine in Down's syndrome. Clin Ter. 1994 Feb;144(2):123-7.
57. Salvioli G, Neri M. L-acetylcarnitine treatment of mental decline in the elderly. Drugs Exp Clin Res 1994;20:169-76.
58. Passeri M, Cucinotta D, Bonati PA, et al. Acetyl-L-carnitine in the treatment of mildly demented elderly patients. Int J Clin Pharmacol Res 1990;10:75-9.
59. Hagen T.M., Liu J., Lykkesfeldt J.et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002. 99, P.1870-1875.
60. Liu J., Head E., Gharib A.M. et al.// Ibid. 2002. 99, P.2356-2361.
61. Liu J., Killilea D.W., Ames B.N. // Ibid. 2002. 99, P. 1876-1881.
62. Postiglione A, Soricelli A, Cicerano U, et al. Effect of acute administration of L-acetyl carnitine on cerebral blood flow in patients with chronic cerebral infarct. Pharmacol Res 1991;23:241-6.
63. Rosadini G, Marenco S, Nobili F, et al. Acute effects of acetyl-L-carnitine on regional cerebral blood flow in patients with brain ischaemia. Int J Clin Pharmacol Res 1990;10:123-8.
64. Chiechio S, Caricasole A, Barletta E, Storto M, Catania MV, Copani A, Vertechy M, Nicolai R, Calvani M, Melchiorri D, Nicoletti F. L-Acetylcarnitine induces analgesia by selectively up-regulating mGlu2 metabotropic glutamate receptors. Mol. Pharmacol. 2002;61:989-96.
65. Galeotti N, Bartolini A, Calvari M, Nicolai R, Ghelardini C. Acetyl-L-carnitine requires phospholipase C-IP3 pathway activation to induce antinociception. Neuropharmacology. 2004;47:286-94.
66. Ghelardini C, Galeotti N, Calvani M, Mosconi L, Nicolai R, Bartolini A. Acetyl-l-carnitine induces muscarinic antinocieption in mice and rats. Neuropharmacology. 2002;43:1180-7.
67. Lo Giudice P, Careddu A, Magni G, Quagliata T, Pacifici L, Carminati P. Autonomic neuropathy in streptozotocin diabetic rats: effect of acetyl-L-carnitine. Diabetes Res. Clin. Pract 2002;56:173-80.
68. Lowitt S, Malone JI, Salem AF, Korthals J, Benford S. Acetyl-L- carnitine corrects the altered peripheral nerve function of experimental diabetes. Metabolism. 1995;44:677-80.
69. Pop-Busui R, Marinescu V, Van Huysen C, Li F, Sullivan K, Greene DA, Larkin D, Stevens MJ. Dissection of metabolic, vascular, and nerve conduction interrelationships in experimental diabetic neuropathy by cyclooxygenase inhibition and acetyl-L-carnitine administration. Diabetes. 2002;51:2619-28.
70. Sima AA, Ristia H, Merry A, Kamijo M, Lattimer SA, Stevens MJ, Greene DA. Primary preventive and secondary interventionary effects of acetyl-L-carnitine on diabetic neuropathy in the bio-breeding Worcester rat. J. Clin. Invest. 1996;97:1900-7.
71. Nakamura J, Koh N, Sakakibara F, Hamada Y, Hara T, Sasaki H, Chaya S, Komori T, Nakashima E, Naruse K, Kato K, Takeuchi N, Kasuya Y, Hotta N. Polyol pathway hyperactivity is closely related to carnitine deficiency in the pathogenesis of diabetic neuropathy of streptozotocin-diabetic rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998;287:897-902.
72. Hart AM, Wiberg M, Terenghi G. Pharmacological enhancement of peripheral nerve regeneration in the rat by systemic acetyl-L-carnitine treatment. Neurosci. Lett. 2002;334:181-5.
73. Hart AM, Wiberg M, Youle M, Terenghi G. Systemic acetyl-L-carnitine eliminates sensory neuronal loss after peripheral axotomy: a new clinical approach in the management of peripheral nerve trauma. Exp. Brain Res. 2002;145:182-9.
74. Wilson AD, Hart A, Brannstrom T, Wiberg M, Terenghi G. Primary sensory neuronal rescue with systemic acetyl-Lcarnitine following peripheral axotomy. A dose-response analysis. Br. J. Plast. Surg. 2003;56:732-9.
75. Ishii T, Shimpo Y, Matsuoka Y, Kinoshita K. Antiapoptotic effect of acetyl-l-carnitine and I-carnitine in primary cultured neurons. Jpn. J. Pharmacol. 2000;83:119-24.
76. Kano M, Kawakami T, Hori H, Hashimoto Y, Tao Y, Ishikawa Y, Takenaka T. Effects of ALCAR on the fast axoplasmic transport in cultured sensory neurons of streptozotocininduced diabetic rats. Neurosci. Res. 1999;33:207-13.
77. Ghirardi O, Lo Giudice P, Pisano C, Vertechy M, Bellucci A, Vesci L, Cundari S, Mieloso M, Rigamonti LM, Nicolini G, Zanna C, Carminati P. Acetyl-L-Carnitine prevents and reverts experimental chronic neurotoxicity induced by oxaliplatin, without altering its antitumor properties. Anticancer Res. 2005;25:2681-7.
78. Ghirardi O, Vertechy M, Vesci L, Canta A, Nicolini G, Galbiati S, Ciogli C, Quattrini G, Pisano C, Cundari S, Rigamonti LM. Chemotherapy-induced allodinia: neuroprotective effect of acetyl-L-carnitine. In Vivo. 2005;19:631-7.
79. Pisano C, Pratesi G, Laccabue D, et al. Paclitaxel and Cisplatin-induced neurotoxicity: a protective role of acetyl-L-carnitine. Clin Cancer Res 2003;9:5756-67.
80. Hall CD, Snyder CR, Messenheimer JA, Wilkins JW, Robertson WT, Whaley RA, Robertson KR. Peripheral neuropathy in a cohort of human immunodeficiency virus-infected patients. Incidence and relationship to other nervous system dysfunction. Arch Neurol. 1991;48:1273-4.
81. Simpson DM, Tagliati M. Nucleoside analogue-associated peripheral neuropathy in human immunodeficiency virus infection. J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. Hum. Retrovirol. 1995;9:153-61.
82. Famularo G, Moretti S, Marcellini S, et al. Acetyl-carnitine deficiency in AIDS patients with neurotoxicity on treatment with antiretroviral nucleoside analogues. AIDS 1997;11:185-90.
83. Hart AM, Wilson AD, Montovani C, Smith C, Johnson M, Terenghi G, Youle M. Acetyl-l-carnitine: a pathogenesis based treatment for HIV-associated antiretroviral toxic neuropathy. AIDS. 2004;18:1549-60.
84. Di Marzio L, Moretti S, D'Alo S, et al. Acetyl-L-carnitine administration increases insulin-like growth factor 1 levels in asymptomatic HIV-1-infected subjects: correlation with its suppressive effect on lymphocyte apoptosis and ceramide generation. Clin Immunol 1999;92:103-10.
85. Youle M. HIV-associated antiretroviral toxic neuropathy (ATN): a review of recent advances in pathophysiology and treatment.Antivir Ther. 2005;10 Suppl 2:M125-9.
86. Youle M.Acetyl-L-carnitine in HIV-associated antiretroviral toxic neuropathy.CNS Drugs. 2007;21 Suppl 1:25-30
87. Nakamura J., Koh N., Sakakibara F. et al.// Polyol pathway hyperactivity is closely related to carnitine deficiency in the pathogenesis of diabetic neuropathy of streptozotocin-diabetic rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. 287, P. 897-902.
88. Soneru I.L., Khan T., Orfalian Z. et al. // Acetyl-L-carnitine effects on nerve conduction and glycemic regulation in experimental diabetes. Endocr. Res. 1997. 23, P.27-36.
89. Masahiro Ohsawaa, Shigeo Miyataa, Anna Carlssonb and Junzo Kameia,Preventive effect of acetyl-L-carnitine on the thermal hypoalgesia in streptozotocin-induced diabetic mice Eur J Pharmacol. 2008 Jul 7;588(2-3):213-6
90. Sima AA Acetyl-L-carnitine in diabetic polyneuropathy: experimental and clinical data.CNS Drugs. 2007;21 Suppl 1:13-23.
91. De Grandis D, Minardi C. Acetyl-L-carnitine (levacecarnine) in the treatment of diabetic neuropathy. A long-term, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Drugs R D. 2002;3:223-31.
92. Sima AA, Calvari M, Mehra M, Amato A. Acetyl-L-Carnitine Study Group. Acetyl-L-carnitine improves pain, nerve regeneration, and vibratory perception in patients with chronic diabetic neuropathy: an analysis of two randomized placebocontrolled trials. Diabetes Care. 2005;28:89-94.
93. Quatraro A, Roca P, Donzella C, et al. Acetyl-L-carnitine for symptomatic diabetic neuropathy. Diabetologia 1995;38:123.
94. Sima AA. Acetyl-L-carnitine in diabetic polyneuropathy: experimental and clinical data. CNS Drugs. 2007;21 Suppl 1:13-23
95. Sheetz MJ, King GL. Molecular understanding of hyperglycemia's adverse effects for diabetic complications. JAMA 2002;288:2579-88.
96. Pop-Busui R, Marinescu V, Van Huysen C, et al. Dissection of metabolic, vascular, and nerve conduction interrelationships in experimental diabetic neuropathy by cyclooxygenase inhibition and acetyl-L-carnitine administration. Diabetes 2002;51:2619-28.
97. Lo Giudice P, Careddu A, Magni G, et al. Autonomic neuropathy in streptozotocin diabetic rats: effect of acetyl-L-carnitine. Diabetes Res Clin Pract 2002;56:173-80.
98. Kano M, Kawakami T, Hori H, et al. Effects of ALCAR on the fast axoplasmic transport in cultured sensory neurons of streptozotocin-induced diabetic rats. Neurosci Res 1999;33:207-13.
99. Di Cesare Mannelli L, Ghelardini C, Calvani M, et al. Protective effect of acetyl-L-carnitine on the apoptotic pathway of peripheral neuropathy. Eur J Neurosci. 2007 Aug;26(4):820-7.
100. Di Cesare Mannelli L, Ghelardini C, Calvani M, et al. Neuroprotective effects of acetyl-L-carnitine on neuropathic pain and apoptosis: A role for the nicotinic receptor. J Neurosci Res. 2008 Aug 15.
101. Traina G, Bernardi R, Rizzo M, Calvani M, Acetyl-L-carnitine up-regulates expression of voltage-dependent anion channel in the rat brain. Neurochem Int. 2006 Jun;48(8):673-8.
102. Ефимова Е.В., Гуськова Т.А., Копелевич В.М. и др.Ацетил-L -карнитин: биологические свойства и клиническое применение (обзор) //Хим.- фарм. журнал. 2002. 36, № 3, С. 3-7.
103. G. Neri, A Double-Blind, Parallel, Multicenter Comparison of L-Acetylcarnitine With Placebo on the Attention Deficit Hyperactivity Disorder in Fragile X Syndrome Boys,"Am J Med Genet A, 2008;146(7):803-12. 46191 (7/2008).
104. L. Eugene Arnold, Antonino Amato, Hernan Bozzolo, Acetyl-L-Carnitine (ALC) in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Multi-Site, Placebo-Controlled Pilot Trial Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. December 1, 2007, 17(6): 791-802.
105. Быков И.Л, Белковец А.В. Обоснование применения -карнитина в терапии алкоголизма. Эксп. Клин. Фармакология 2004; 67,№5, С.51-55.
106. Mangano NG, Clementi G, Costantino G, Calvani M, Matera M.Drugs Effect of acetyl-L-carnitine on ethanol consumption and alcohol abstinence syndrome in rats.Exp Clin Res. 2000;26(1):7-12.
107. Janiri L, Martinotti G, Tonioni F, Acetyl-l-Carnitine in the Management of Pain During Methadone Withdrawal Syndrome. Clin Neuropharmacol. 2008 Oct 23.