Опубликовано в журнале:
Кардиология и ССХ 2013; №3: 43-46Положительные инотропные свойства левокарнитина при синдроме малого выброса у больных острым инфарктом миокарда
Д.м.н., проф. Н.Ю. Семиголовский, Е.К. Верцинский, Б.А. Азанов, Е.В. Иванова
ФГБУЗ «Клиническая больница №122 им. Л.Г. Соколова» ФМБА РФ, Санкт-ПетербургКлючевые слова: синдром малого выброса, острый инфаркт миокарда, левокарнитин.
Positive inotropic properties of levocarnitine in low ejection syndrome among patients wiht acute myocardial infarction
N.YU. Semigolovskiy, E.K. Vertinskiy, B.A. Azanov, E.V. Ivanova
Key words: acute myocardial infarction, low ejection syndrome, levocarnitine.
В 50-х годах прошлого века появились первые научные публикации, посвященные применению в медицине кар≥нитина, а в 70-х были описаны первые заболевания, связанные с карнитиновой недостаточностью. В настоящее время интерес к этому веществу продолжает увеличиваться.
Известно, что карнитин — соединение, близкое к витаминам группы В. Биологической активностью обладает его L-изомер, или L-карнитин (левокарнитин), который частично образуется в организме и частично поступает с пищей. L-карнитин играет важную роль в выработке энергии в митохондриях. В условиях ишемии в митохондриях накапливается ацилкоэнзим А, баланс которого со свободным коэнзимом А поддерживается именно за счет работы так называемого карнитинового челнока [17], транспортирующего ацильные остатки жирных кислот. L-карнитин контролирует и скорость окисления длинноцепочечных жирных кислот, выступая в качестве специфического кофактора, облегчающего их перенос через внутреннюю мембрану митохондрий, и участвует в удалении их избытка из митохондрий, а затем и из цитоплазмы, предупреждая развитие цитотоксического эффекта [22, 24]. Удаляя из митохондрии избыток ацетильных групп, L-карнитин способствует образованию малонил-коэнзи≥ма А, который тормозит работу карнитинового челнока, тем самым в условиях ишемии снижает скорость бетта-окисления жирных кислот.
Показано, что уровень L-карнитина в миокарде снижается при ишемической болезни сердца (ИБС), остром инфаркте миокарда (ОИМ) и сердечной недостаточности различного генеза [26—28, 30—32]. К настоящему времени, главным образом за рубежом, накоплен значительный опыт применения L-карнитина у пациентов с различными формами ИБС и кардиомиопатиями [1, 2, 14,17, 21].
Положительный клинический эффект L-карнитина при стенокардии подтвержден в нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, показавших достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке и времени до развития депрессии сегмента ST на электрокардиограмме при проведении нагрузочных проб [6, 8—11, 15, 16, 19, 20, 34]. Подчеркивается, что ан≥тиангинальный и противоишемический эффект L-карни≥тина не связан с изменением артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений [7, 10, 19], а обусловлен, по-видимому, лишь улучшением метаболизма миокарда и сохранением запасов АТФ в период ишемии.
Немало исследований [3—5, 12, 18, 25, 29, 33] выполнено и по применению левокарнитина при остром коронарном синдроме. Так, A. Rebuzzi и соавт. [25] обнаружили, что введение L-карнитина в течение 8 ч после начала симптомов уменьшает распространенность ОИМ. В другом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании (101 пациент) [33] введение L-карнитина (2 г/сут) к 28-му дню от начала ОИМ обеспечивало достоверно меньшие уровни креатинфосфокиназы (КФК) и ее фракции МВ, чем на фоне приема плацебо. Ранее еще одно плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование CEDIM выявило возможность воздействия L-карнитина на процесс расширения левого желудочка (ЛЖ) сердца у 472 больных ОИМ передней локализации [18]. Плацебо или L-карнитин пациенты получали в течение 24 ч после появления боли в грудной клетке в дозе 9 г/ сут внутривенно в первые 5 дней, а затем принимали внутрь в дозе 6 г/сут в течение 12 мес. Объем ЛЖ и объем выброса измерялись у пациентов при выписке из больницы, а также через 3, 6 и 12 мес после ОИМ. Исследование показало, что число случаев увеличения конечного систолического и конечного диастолического объемов в группе пациентов, принимавших L-карнитин, оказался существенно ниже, чем у больных, получавших плацебо. Летальность и частота развития СН составили 6% в группе больных, принимавших L-карнитин, и 9,6% в группе принимавших плацебо.
Особенно трудную задачу при лечении больных с острым коронарным синдромом в настоящее время представляет синдром малого выброса. При этом наблюдается дефицит доступных и безопасных препаратов положительного инотропного действия.
Цель настоящего исследования — изучение в клинике инотропных свойств препарата левокарнитин (элькар раствор для инъекций 100 мг/мл, «ПИК-ФАРМА», Москва), используемого парентерально коротким курсом в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии.
Материал и методы
Пилотное клиническое исследование проведено у 35 больных ОИМ 1—2-суточной давности в возрасте 32— 94 лет (средний возраст 66,1±2,9 года). Введение элькара раствора для инъекций 100 мг/мл («ПИК-ФАРМА», Москва) осуществляли им внутривенно 1 раз в сутки по 5—10 мл (500—1000 мг) в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида в первые 5 дней пребывания в стационаре.Критерием включения являлось снижение ≤40% фракции выброса (ФВ), определенную в В-режиме по Simpson. Контрольную группу составили 24 больных, отвечавших критерию включения в исследование, в возрасте 40—88 лет (средний возраст 64,2±2,0 года), проходивших лечение по поводу ОИМ в том же отделении и не получавших средств метаболического действия. Изучали также частоту осложнений, летальность, динамику клинических и биохимических показателей (тропонин I, КФК, МВ-КФК). В динамике (на 1-е и 5—7-е сутки лечения) проводили оценку расчетных эхокардиографических показателей, включая ФВ ЛЖ. Ретроспективно оценивали и сроки пребывания больных в отделении кардиореанимации, как правило, хорошо коррелирующие с эффективностью проводимой терапии. Проведен также корреляционный анализ суммарной дозы препарата, полученной каждым пациентом, с повторно определенной на 5—7-е сутки заболевания ФВ ЛЖ.
Результаты и обсуждение
Согласно данным, приведенным в табл. 1, сравниваемые группы обследованных больных в нашем исследовании были сопоставимы по половозрастным показателям, срокам ОИМ и его «повторности», частоте сопутствующей патологии, хирургических вмешательств на коронарных артериях и количеству факторов риска развития атеросклероза. У большинства пациентов обеих групп при коронарографии выявлены показания к аортокоронарному шунтированию — 70,8 и 72,7% соответственно в контрольной группе и у больных основной группы.Таблица 1.
Характеристика обследованных пациентов по группам исследования
Параметр Контроль (n=24) Элькар (n=35) Мужчины, % 66,6% 65,7% Средний возраст, годы (диапазон) 64,2±2,0 (40—88) 66,1±2,9 (32—94) Срок ОИМ, сут 1,5±0,2 1,5±0,2 Курение, % 54,2 57,1 Сахарный диабет, % 37,5 40 Артериальная гипертензия, % 58,3 60 Предшествующий ИМ, % 29,1 37,1* Предшествующее стентирование коронарных артерий или АКШ, % 8,3 9 Стентирование в ходе исследования, % 8,3 9 АКШ в ходе исследования — — Показания к АКШ при текущей коронарографии, % 70,8 77,1 ХОБЛ, % 16,6 17,1 Число факторов риска развития атеросклероза 3,9±1,1 4,3±1,3 Примечание. * — р=0,05. ОИМ — острый инфаркт миокарда; ИМ — инфаркт миокарда; АКШ — аортокоронарное шунтирование; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких.Как показал анализ (табл. 2), средняя длительность пребывания больных в отделении реанимации у больных, получавших элькар, имела тенденцию к снижению по сравнению с контрольной, а ФВ ЛЖ у них ускоренно нарастала к 5—7-м суткам введения препарата по сравнению с таковой у пациентов контрольной группы — с 35,5±0,9 до 45,4±1,2% против 35,8±0,7 до 40,1±0,9% (р<0,05). Выявлен дозозависимый эффект элькара — положительная достоверная корреляция суммарной дозы препарата, полученной каждым пациентом, с повторно определенной на 5—7-е сутки заболевания ФВ ЛЖ (r=0,67; р<0,05).
Таблица 2.
Основные показатели в сравниваемых группах
Показатель Контроль (n=24) Элькар (n=35) р ФВ ЛЖ, %:
исходно 35,8±0,7 35,6±0,8 0,35 на 5—7-й день 40,1±0,9 45,6±1,3 <0,05 Активность КФК, ед/л:
исходно 432,0±102,9 487,8±116,0 0,70 на 5—7-й день 227,1±76,5 152,1±51,4 <0,05 Активность МВ-КФК, ед/л:
исходная 70,9±11,1 83,6±17,0 0,50 на 5—7-й день 29,8±3,9 19,22±3,3 <0,05 Тропонин I, нг/мл:
исходно 11,47±3,65 10,32±2,94 0,66 на 5—7-й день 6,81 ± 1,45 1,21±0,87 <0,01 Длительность пребывания в отделении реанимации, сут 5,8±0,9 4,9±0,8 0,18 Умерли 2 (8,3%) 1 (2,8%) Что касается механизмов фармакологического защитного действия препарата, то по результатам исследования можно предположить наличие у него кардиопро≥тективного мембраностабилизирующего свойства. Это проявлялось ускоренным снижением средней активности кардиоспецифических ферментов крови — МВ-КФК (р<0,05) на 3—5-е сутки заболевания, а также общей КФК (р<0,05) и тропонина I (р<0,01).
Полученные нами результаты согласуются с данными литературы. В результате обзора проведенных за рубежом исследований [1, 15] установлено, что применение карни≥тина у больных ИБС приводит к уменьшению выраженности депрессии сегмента ST на ЭКГ и нормализации конечного диастолического давления в ЛЖ. В рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование CEDIM [18] были включены 472 пациента, перенесших ОИМ или операцию аортокоронарного шунтирования. В острой стадии заболевания на протяжении 5 дней пациенты из группы вмешательства получали внутривенно сопоставимые с использованными нами дозы L-карнитина (9 мг/кг/сут), а в последующем — по 6 г/сут (перорально) на протяжении 12 мес. Более выраженный эффект в виде достоверного уменьшения степени дилата≥ции ЛЖ и предупреждения ремоделирования миокарда отмечен в группе стандартной терапии с добавлением L-карнитина. В этой группе также уменьшались частота развития застойной сердечной недостаточности и частота летальных исходов от заболеваний сердечно-сосудистой системы.
В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании CEDIM 2 [33] с участием 2330 больных с ОИМ передней локализации внутривенное введениие L-карнитина в дозе 9 г/сут достоверно снизило риск ранней смертности на 39%. В другом исследовании (160 пациентов после ОИМ) показано, что прием L-карнитина в течение года по сравнению с плацебо приводил к более выраженному снижению систолического АД, улучшению функции ЛЖ и уменьшению частоты приступов стенокардии [29]. Недавно проведенный метаанализ [13] показал, что L-карнитин эффективен для вторичной профилактики у пациентов с ОИМ: на 22% снижает риск смерти от любых причин, на 40% снижает риск развития стенокардии и на 65% снижает риск возникновения желудочковых аритмий. В нашем распоряжении также имеется и лекарственная форма левокарнитина в виде отечественного раствора для приема внутрь (флаконы элькара по 100 мл содержат 300 мг левокарнитина в 1 мл), что делает возможным продолжение терапии и в амбулаторных условиях.
Авторы обзоров по левокарнитину [1, 15] рассматривают возможные механизмы защитного действия препарата и, в частности, обеспечение сохранности органелл и клеточных мембран; нормализацию энергопродукции; снижение концентрации свободных жирных кислот, являющихся субстратом для образования свободных радикалов; снижение под влиянием левокарнитина уровня лактата в миокарде в условиях физической нагрузки. Большое значение имеет предупреждение под влиянием препарата фатальных аритмий, спровоцированных ишемией миокарда и дисметаболическими нарушениями [21].
Во всех случаях при использовании нами инфузий элькара побочных явлений не зарегистрировано. Препарат не купировал и не провоцировал нарушения ритма сердца и проводимости. Его введение хорошо переносилось больными, включая пациентов с сахарным диабетом, что соответствует данным литературы [23]. Не случайно левокарнитин с успехом используют также при ожирении и в спортивной медицине. Он способствует снижению избыточной массы тела и уменьшению содержания жира в мускулатуре, повышает секрецию и ферментативную активность пищеварительных соков (желудочного и кишечного), улучшает усвоение пищи, отчего используется также при анорексии, гипотрофии и задержке роста у детей [2].
Показаниями к применению инъекционного Элькара у взрослых в настоящее время считаются также ишемический инсульт (в остром и восстановительном периодах), преходящее нарушение мозгового кровообращения, дис≥циркуляторная энцефалопатия, травматические и токсические поражения головного мозга. Эффективность Эль≥кара при добавлении к стандартной терапии острого нарушения мозгового кровообращения достоверно показана в отечественном пилотном исследовании, причем наиболее выраженное действие Элькара проявилось у больных с кардиоэмболическим вариантом инсульта [М.К. Бодыхов, Л.В. Стаховская и др. Оценка безопасности и эффективности препарата «Элькар» (левокарнитин) у пациентов в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе. Русский медицинский журнал. Неврология. Психиатрия. 2011; 9: 588—90].
Ранее нами опубликованы материалы по успешному применению элькара при синдроме малого сердечного выброса у больных с тромбоэмболией легочной артерии и пациентов с дилатационной кардиомиопатией [3].
Выводы
Отечественный препарат элькар раствор для инъекций 100 мг/мл, являясь безопасным и доступным, оказывает положительное дозозависимое инотропное действие при введении больным с синдромом малого выброса в остром периоде инфаркта миокарда. Наличие лекарственной формы элькара для приема внутрь делает возможным лечение препаратом и на амбулаторном этапе. Целесообразно проведение дополнительных исследований для отработки доз и схем такого применения у кардиологических больных.ЛИТЕРАТУРА
1. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Роль L-карнитина в энергетическом обмене кардиомиоцитов и лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы. Кардиология и сердечно-сосуд хир 2012; 2: 58—65.
2. Леонтьева И.В., Сухоруков В.С. Значение метаболических нарушений в генезе кардиомиопатий и возможности применения L-карнитина для терапевтической коррекции. Вестн педиатр фармакол и нутрициол 2006; 2: 12—14.
3. Семиголовский Н.Ю., Верцинский Е.К., Азанов Б.А. и др. Первый клинический опыт применения инфузионного отечественного препарата левокарнитина при синдроме малого выброса у больных инфарктом миокарда, тромбоэмболией легочной артерии и дилатационной кардиомиопатией. Съезд ассоциации анестезиологов-реаниматологов Северо-Запада России, 6-й: Материалы. Эфферентная тер 2011; 3: 136—137.
4. Семиголовский Н.Ю., Верцинский Е.К., Азанов Б.А. и др. Опыт применения инфузионного отечественного препарата лево≥карнитина при синдроме малого выброса у больных острым инфарктом миокарда. Бюл НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН 2012; 3: 69.
5. Семиголовский Н.Ю., Верцинский Е.К., Азанов Б.А., Сборщи≥кова А.К. Положительные инотропные свойства инфузион≥ного отечественного препарата левокарнитина у больных острым инфарктом миокарда. Международная научнопрактическая конференция «Внезапная смерть: от оценки риска к профилактике», 8-я: Тезисы. Бюл Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова 2012; 2: 21—22 (приложение 2).
6. Arsenian M.A. Carnitine and its derivatives in cardiovascular disease. Prog Cardiovasc Dis 1997; 40: 3: 265—286.
7. Bartels G.L., Remme W.J., Pillay M. et al. Effects of L-propionyl≥camitine on ischemia-induced myocardial dysfunction in men with angina pectoris. Am J Cardiol 1994; 74: 2: 125—130.
8. Cacciatore L, Cerio R, Ciarimboli M. et al. The therapeutic effect of L-carnitine in patients with exercise-induced stable angina: a controlled study. Drugs Exp Clin Res 1991; 17: 4: 225—235.
9. Canale C., Terrachini V., Biagini A. et al. Bicycle ergometer and echocardiographic study in healthy subjects and patients with angina pectoris after administration of L-carnitine: Semiautomatic computerized analysis of M-mode tracings. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1988; 26: 4: 221—224.
10. Cherchi A. Effects of L-carnitine on exercise tolerance in chronic-stable angina: a multicenter, double-blind, randomized, placebo controlled crossover study. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1985; 23: 10: 569—572.
11. Cherchi A., Lai C, Onnis E. et al. Propionylcarnitine in stable effort angina. Cardiovasc Drugs Ther 1990; 4: 2: 581—586.
12. Davini P., Bigalli A., Lamanna F., Boem A. Controlled study on L-carnitine therapeutic efficacy in post infarction. Drug Exp Clin Res 1992; 18: 8: 355—365.
13. Dinicolantonio JJ, Lavie CJ, Fares H, Menezes AR, O'Keefe JH. L-Carnitine in the Secondary Prevention of Cardiovascular Disease: Systematic Review and Meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2013 Apr 15: 1—8
14. Ferrari R., Cocchini F., Di Lisa F et al. The effect of L-carnitine on myocardial metabolism of patients with coronary artery disease. Olin Trials J 1984; 21: 40—58.
15. Ferrari R., Merli E., Cicchitelli G. et al. Therapeutic effects of L-carnitine and propionyl-L-carnitine on cardiovascular diseases: a review. Ann N Y Acad Sci 2004; 1033: 79—91.
16. Fujiwara M., Nakano T., Tamoto S. et al. Effect of L-carnitine in patients with ischemie hear disease. J Cardiol 1991; 21: 493—504.
17. Helton E., Darragh R., Francis P. et al. Metabolic aspects of myocardial disease and a role for L-carnitine in the treatment of childhood cardiomyopathy. Pediatrics 2001; 105: 1260—1270.
18. Iliceto S., Scrutinio D., Bruzzi P et al. Effects of L-carnitine administration on left ventricular remodeling after acute anterior myocardial infarction: the L-сarnitine ecocardiografia digitaliz≥zata infarto miocardico (CEDIM) Trial. JACC 1995; 26: 2: 380— 387.
19. Kamikawa T., Suzuki Y., Kobayashi A. et al. Effect of L-carnitine on exercise tolerance in patients with stable angina pectoris. Jpn Heart J 1984; 25: 587—597.
20. Kobayashi A., Masamura Y., Yamazaki N. L-Carnitine treatment for chronic heart failure — experimental and clinical study. Jpn Cire J 1992; 56: 86—94.
21. Lango R., Smolenski R., Narkiewicz M. et al. Influence of L-carni≥tine and its derivatives on myocardial metabolism and function in ischemic heart disease and during cardiopulmonary bypass. Car≥diovasc Res 2001; 51: 21—29.
22. Opie L.H. Role of carnitine in fatty acid metabolism of normal and ischemic myocardium. Am Heart J 1979; 97: 375—388.
23. Rahbar A., Shakerhosseini R., Saadat N. et al. Effect of L-carnitine on plasma glycemic and lipidemic profile in patients with type II diabetes mellitus. Eur J Clin Nutr 2005; 59: 4: 592—596.
24. Rebouche C.J., Engel A.G. Carnitine metabolism and deficiency syndromes. Mayo Clin Proc 1983; 58: 533—540.
25. Rebuzzi A.G., Schiavoni G., Amico C.M. et al. Beneficial effect of L-carnitine in the reduction of necrotic area in acute myocardial infarction. Drugs Exp Clin Res 1984; 10: 219—223.
26. Regitz V., Shug A.L., Fleck E. Defective myocardial metabolism in congestive heart failure secondary to dilated cardiomyopathy and to coronary, hypertensive and valvular hear diseases. Am J Cardiol 1990; 65: 755—760.
27. Rizzon P., Biaseo G., Boscia F. et al. High doses of L-carnitine in acute myocardial infarction: metabolic and antiarrhythmic effects. Eur Hear J 1989; 10: 502—508.
28. Shag A.L., Thomsen J.H., Folts J.D. et al. Changes in tissue levels of carnitine and other metabolites during isehaemia and anoxia. Arch Biochem Biophys 1978; 187: 25.
29. Singh R.B., Niaz M.A., Agarwal P. et al. A randomized, doubleblind, placebo controlled trial of L-carnitine in suspected myocardial infarction. Postgrad Med J 1996; 72: 843: 45—50.
30. Spagnoli L.G., Corsi M., Villaschi S. et al. Myocardial carnitine deficiency in acute myocardial infarction. Lancet 1982; i: 1419— 1420.
31. Suzuki Y., Masumura Y., Kobayashi A. et al. Myocardial carnitine deficiency in chronic heart failure. Lancet 1982; 1: 116.
32. Suzuki Y., Kawikawa T., Kobayashi A. et al. Effects of L-carnitine on tissue levels of acyl carnitine, acyl coenzyme A and high energy phosphate in ischemic dog hearts. Jpn Circ J 1981; 45: 687—694.
33. Tarantini G., Scrutinio D., Bruzzi P et al. Metabolic treatment with L-carnitine in acute anterior ST segment elevation myocardial infarction. A randomized controlled trial. Cardiology 2006; 106: 4: 215—223.
34. Thomsen J.H., Shug A.L. Yap V.U. et al. Improved pacing tolerance of the ischemic human myocardium after administration of carnitine. Am J Cardiol 1979; 43: 300—306.
| Июль 2013 г. |
