Эффективность энерготропной терапии у детей с миокардиодистрофией

В.В.Чечуро, И.В.Леонтьева, В.С.Сухоруков, Н.В.Клейменова, О.С.Грознова
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России

В статье приведены результаты обследования 80 детей с миокардиодистрофией. Оценка тяжести миокардиодистрофии проводилась по балльной шкале. Всем детям проводилось комплексное кардиологическое обследование, а также определение активности митохондриальных ферментов (сукцинатдегидрогеназы, α-глицерофосфатдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы), а также уровня лактата и пирувата в сыворотке крови на фоне проведения стандартного глюкозотолерантного теста. Все дети получали энерготропную терапию L-карнитином (Элькар, Пик-Фарма, Россия) в дозе 50–75 мг/кг массы тела в сутки в сочетании с комплексом витаминов. Результаты проведенного исследования позволили установить, что у детей с миокардиодистрофией имеются нарушения энергообмена различной степени выраженности. Назначение энерготропной терапии в сочетании с комплексом витаминов позволяет уменьшить выраженность жалоб и клинических симптомов, уменьшить степень гиперлактат- и гиперпируватемии, а также приводит к положительной динамике со стороны активности митохондриальных ферментов. На фоне терапии стабильная положительная динамика со стороны сердечно-сосудистой системы отмечена у 91% детей с миокардиодистрофией.
Ключевые слова: миокардиодистрофия, дети, энергетический обмен, миокард, митохондриальные ферменты, лечение, энерготропная терапия

The efficacy of energotropic therapy in children with myocardiodystrophy

V.V.Chechuro, I.V.Leont’eva, V.S.Sukhorukov, N.V.Kleymenova, O.S.Groznova
Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery,
Ministry of Public Health and Social Development of the Russian Federation

The article presents the results of examination of 80 children with myocardiodystrophy. The severity of myocardiodystrophy was assessed according to a rating scale. All the children underwent a cardiological examination, and the activity of mitochondrial enzymes (succinate dehydrogenase, α-glycerophosphate dehydrogenase, glutamate dehydrogenase), the levels of lactate and pyruvate in blood serum on the background of the standard glucose tolerance test were determined. All the children received energotropic L-carnitine therapy (Elkar, Pik-Farma, Russia) in the dose 50–75 mg/kg of the body mass daily in combination with a vitamin complex. The results of the examination permitted to conclude that children with myocardiodystrophy have disorders of energy metabolism of varied severity. Administration of energotropic therapy in combination with a vitamin complex permits to reduce the severity of complaints and clinical symptoms, to decrease the degree of hyperlactate- and hyperpyruvatemia, and also results in a positive dynamics of the activity of mitochondrial enzymes. On the background of therapy a stable positive dynamics of the cardiovascular system was noted in 91% children with myocardiodystrophy.
Key words: myocardiodystrophy, children, energy metabolism, myocardium, mitochondrial enzymes, treatment, energotropic therapy

Миокардиодистрофия – заболевание сердца, в основе которого лежит нарушение метаболизма миокарда, то есть нарушение образования, транспорта и утилизации энергии [1, 2]. Нормальная жизнедеятельность клеток возможна при наличии энергии, обеспечивающей все биохимические процессы [2, 3]. Кардиомиоциты относятся к клеткам с преимущественно аэробным метаболизмом, то есть получающих большую часть энергии за счет тканевого дыхания, при котором электроны переносятся от органических молекул на молекулярный кислород. Стабильное энергообеспечение является важным фактором сердечной деятельности. Оно осуществляется благодаря постоянной выработке в клетке макроэргических молекул – соединений, богатых фосфатными связями, к которым относятся аденозинтрифосфат (АТФ) и креатинфосфат (КФ) [4–6].

В сложном цикле образования энергии участвует множество ферментов. Наиболее значимыми из них являются: сукцинатдегидрогеназа (СДГ), α-глицерофосфатдегидрогеназа (α-ГФДГ), глутаматдегидрогеназа (ГДГ).

Важнейшая роль в энергетическом обмене отводится СДГ (сукцинатдегидрогеназе), окисляющей сукцинат в цикле трикарбоновых кислот и делающей возможным аэробный тип дыхания. α-Глицерофосфатдегидрогеназа осуществляет челночный механизм между гликолизом и циклом Кребса и таким образом отвечает за активность гликолиза (анаэробный тип дыхания). Снижение активности α-ГФДГ приводит к нарушению процессов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования. Изменение соотношения СДГ/ГФДГ (обычно снижение СДГ и повышение ГФДГ), свидетельствует о нарушении аэробного окисления в клетках, накоплении недоокисленных продуктов обмена, снижении буферных оснований крови и переключении тканевых систем на резервный путь обмена. Глутаматдегидрогеназа характеризует уровень белкового обмена. Активность ГДГ повышается в условиях, когда клеткам требуется больше субстратов для цикла лимонной кислоты, для интенсификации синтеза АТФ, т.к. происходит усиленная утилизация белковых молекул в качестве энергетического субстрата. Изолированное снижение активности ГДГ не является достаточно информативным для оценки состояния энергетического метаболизма, однако в сочетании с изменением активности других ферментов отражает степень нарушения энергообмена [7–10]. При ослаблении тканевого дыхания, дефиците АТФ активизируется процесс гликолиза – бескислородный распад гликогена и глюкозы до пировиноградной кислоты. При усилении гликолиза пируват переходит в лактат с развитием лактатацидоза, что выявляется в биохимическом анализе крови [9].

Исходя из вышесказанного, оценить нарушения энергетического обмена можно исследуя активность митохондриальных ферментов и концентрацию лактата и пирувата в сыворотке крови.

Нарушения энергообмена приводят к клинически выявляемым изменениям работы сердечно-сосудистой системы, что требует терапевтической коррекции [2, 3, 10, 11]. Поэтому одним из ведущих аспектов терапии дистрофических состояний является нормализация энергетического баланса клеточных структур. В настоящее время большое внимание уделяется препаратам, способным восстановить нарушенные энергетические процессы в клетке путем повышения утилизации кислорода тканями и эффективности синтеза АТФ в организме [2, 8, 12]. Для этого необходимо назначение кофакторов, участвующих в ферментативных реакциях энергетического обмена – тиамина, рибофлавина, никотинамида, липоевой кислоты, карнитина; а также веществ, способных осуществить функцию переноса электронов в дыхательной цепи – кoэнзима Q10, витаминов К1 и К3, цитохрома С, аскорбиновой и янтарной кислоты. В качестве медикаментозной терапии также применяются инозин, калия и магния аспарагинат, оротат калия, кокарбоксилаза [8, 12, 13]. Мы считаем необходимым проводить энерготропную терапию с учетом стадии дистрофического процесса.

Цель исследования – разработать тактику лечения детей с различными стадиями миокардиодистрофии на основании оценки цитохимической активности митохондриальных ферментов и состояния гликолиза и оценить ее эффективность.

В основную группу вошли 80 детей (39 мальчиков, 41 девочка) в возрасте 7–15 лет с миокардиодистрофией. Критерием диагноза служило наличие нарушения процесса реполяризации на электрокардиограмме (ЭКГ) покоя. Контрольную группу составили 20 детей с малыми аномалиями развития сердца, сопоставимых по полу (11 девочки и 9 мальчики) и возрасту (7–15 лет) с основной группой.

Все дети основной группы получали терапию, направленную на коррекцию выявленных нарушений энергетического обмена с учетом стадии дистрофического процесса. Основу энерготропной терапии составлял L-карнитин (Элькар, ПикФарма, Россия) в дозе 50–75 мг/кг массы тела в сутки в форме раствора для приема внутрь, в сочетании с комплексом витаминов (РР, В1, В2 и В6). Пациентам в стадии декомпенсации проводилась терапия цитохромом С в дозе от 4,0 до 8,0 мл внутривенно капельно, назначались препараты ингибиторов АПФ для профилактики дальнейшего ремоделирования миокарда. Наличие симптомов вегетативной дисфункции являлось показанием для применения курсов вегетотропных препаратов аминофенилмасляной кислоты, гопантеновой кислоты. Все препараты назначались последовательно курсами по 4 нед в течение 6 мес. Оценка эффективности проводимой терапии проведена через 6 мес.

Всем детям проводилось комплексное кардиологическое обследование, включающее стандартную ЭКГ, эхокардиографическое исследование (ЭХО-КГ) и велоэргометрию.

Для распределения детей по стадиям миокардиодистрофии использовалась шкала балльной оценки, включающая:

• характеристику ЭКГ (диффузным, локальным, постоянным, транзиторным нарушениям процесса реполяризации миокарда желудочков, наличию нарушений ритма и проводимости присваивалось от 0 до 3 баллов в зависимости от степени выраженности признака; при наличии снижения вариабельности сердечного ритма или ригидного ритма – дополнительно 2 балла);
• результаты лекарственной пробы с калием и пропранололом (1 балл – положительный ответ; 2 балла – отрицательный ответ);
• изменения на ЭХО-КГ (дилатация полости левого желудочка, снижение сократительной способности миокарда – от 0 до 3 баллов в зависимости от выраженности признака);
• результаты велоэргометрии (толерантность к физической нагрузке оценивалась от 0 до 3 баллов; динамика процесса реполяризации на ЭКГ при проведении физической нагрузки – от 0 до 2 баллов).

Стадия компенсации диагностировалась при сумме баллов менее 7, стадия субкомпенсации – от 7 до 14 баллов, стадия декомпенсации – более 14 баллов.

Для диагностики нарушений клеточной энергетики использовалось определение уровня молочной и пировиноградной кислот на фоне стандартного глюкозотолерантного теста по методу Баркера в модификации Марченко и определение активности митохондриальных ферментов в лимфоцитах периферической крови (СДГ, α-ГФДГ, ГДГ) по методу Пирса в модификации Р.П.Нарциссова (1986). Ферментативная активность выражалась в условных единицах (у.е.), соответствующих среднему числу гранул формазана (продукт цитохимической реакции) в 30 лимфоцитах.

Статистическая обработка проведена с использованием программы статистической обработки данных «Statistica 8.0». Использовали методы непараметрического анализа: определение относительных частот признаков (q) с оценкой границ их 95% доверительных интервалов (СI 95%). Различия между группами считали достоверными при р < 0,05.

При клинико-функциональном обследовании, используя балльную шкалу оценки, всех пациентов основной группы разделили на три подгруппы в зависимости от стадии компенсации миокардиодистрофии. Первая подгруппа (стадия компенсации) – 24 пациента; 2-я подгруппа (стадия субкомпенсации) – 42 пациента; 3-я подгруппа (стадия декомпенсации) – 14 пациентов.

При анализе предъявляемых пациентами жалоб в основной группе наиболее частыми являлись жалобы на повышенную утомляемость – у 59% (47) детей, снижение толерантности к физическим нагрузкам – у 34% (27), кардиалгии – у 47% (детей), головокружение – 23% (18), головные боли – у 13% (10). У 31% (24) детей на момент обследования жалоб не было, они считали себя здоровыми, а характерные для миокардиодистрофии нарушения на ЭКГ были выявлены случайно при диспансеризации. В контрольной группе повышенная утомляемость выявлялась у 10% (2) детей, кардиалгии – у 5% (1) (табл. 1).

Результаты функционального обследования пациентов представлены в таблице 2.

Определение уровня молочной и пировиноградной кислот у обследованных детей позволило установить, что для пациентов с миокардиодистрофией характерна тощаковая гиперлактат- и гиперпируватемия, а у детей с декомпенсированной стадией заболевания она выражена максимально (табл. 3).

Результаты цитохимического анализа активности митохондриальных ферментов представлены в таблице 4. Результаты проведенного исследования позволили установить, что у детей с миокардиодистрофией имеются нарушения энергообмена различной степени выраженности. Определение активности митохондриальных ферментов является объективным диагностическим критерием, отражающим стадию нарушения энергообмена: стадия компенсации характеризуется «средней» активностью СДГ, стадия субкомпенсации «высокой» активностью СДГ, а стадия декомпенсации «низкой» активностью СДГ. Активность α-ГФДГ имеет тенденцию к снижению. Такая же тенденция прослеживается и относительно активности ГДГ в стадии декомпенсации. Активность ГДГ в стадиях компенсации и субкомпенсации в пределах «средних» значений.

При катамнестическом наблюдении через 6 мес на фоне проводимой терапии отмечена положительная динамика со стороны клинической картины заболевания в виде уменьшения или исчезновения жалоб, нормализации процесса реполяризации по результатам стандартной ЭКГ, увеличения толерантности к физической нагрузке по данным велоэргометрии, усиления контрактильной способности мышцы сердца, снижения степени дилатации полости левого желудочка по данным ЭХО-КГ, уменьшения степени гиперлактат- и гиперпируватемии у детей во всех подгруппах, восстановления показателей активности митохондриальных ферментов на уровне «средней» (табл. 1, 2).

После лечения отмечалось повышение показателей толерантности к физической нагрузке и фракции выброса у детей с миокардиодистрофией во всех подгруппах с восстановлением до нормы в стадии компенсации. Несмотря на то, что достоверных различий между показателями до и после лечения выявлено не было (p > 0,05), возможно, при большем объеме наблюдений различия будут достоверными.

Биохимическими критериями эффективности лечения были снижение выраженности лактатацидоза, повышение активности митохондриальных ферментов (табл. 3, 4). Более значимое уменьшение лактатацидоза выявлено у детей в стадии компенсации.

Таблица 1. Динамика основных жалоб у обследованных детей

	Основная группа (n = 80), %, абс.						Контрольная группа (n = 20),%, абс.
	стадия компенсации (n = 24)		стадия субкомпенсации (n = 42)		стадия декомпенсации (n = 14)
	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
Утомляемость	29 (7)	–	62 (26)	14 (6)	100 (14)	7% (10)	10 (2)
Снижение толерантности к физической нагрузке	–	–	40 (15)	12 (5)	85 (12)	64 (9)	–
Кардиалгии	33 (8)	4 (1)	41 (17)	19 (8)	85 (12)	43 (6)	5 (1)
Головные боли	–	–	9 (4)	5 (2)	43 (6)	36 (5)	–

Таблица 2. Динамика показателей функциональной диагностики сердечно-сосудистой системы у обследованных детей (M±m)

	Основная группа (n = 80), %, абс.						Контрольная группа (n = 20)
	стадия компенсации (n = 24)		стадия субкомпенсации (n = 42)		стадия декомпенсации (n = 14)
	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
Толерантность к физической нагрузке, баллы	2,05±0,06**	2,21±0,06	1,96±0,06	2,03±0,08	1,86±0,06*	1,94±0,06	2,2±0,09
Фракция выброса, %	65,38±1,7**	67,18±1,9	62,41±1,4*	64,1±1,6	58,81±1,2*	61,19±1,8	69,1±2,2
Дилатация левого желудочка, баллы	0,11±0,07**	0,09±0,07	0,14±0,04**	0,11±0,04	0,26±0,06	0,19±0,07	-

*p < 0,05 по сравнению с контрольной группой; **р1–3 < 0,05 до лечения; p > 0,05 – между показателями до и после лечения.

Таблица 3. Динамика показателей уровней молочной и пировиноградной кислот на фоне проведения стандартного глюкозотолерантного теста у обследованных детей (M±m)

	Исходно				После нагрузки глюкозой
	лактат, ммоль/л		пируват, ммоль/л		лактат, ммоль/л		пируват, ммоль/л
	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
Стадия компенсации (подгруппа 1) (n = 24)	1,89±0,05******	1,42±0,08†	0,130±0,008*	0,11±0,008	2,26±0,09*,***	1,67±0,09†	0,115±0,009*	0,11±0,009
Стадия субкомпенсации (подгруппа 2) (n = 42)	2,21±0,06*	2,09±0,06	0,135±0,008*	0,12±0,008	2,42±0,09*	2,12±0,09††	0,118±0,011*	0,11±0,011
Стадия декомпенсации (подгруппа 3) (n = 14)	2,41±0,11*	2,26±0,13	0,146±0,01*	0,14±0,01	2,71±0,14*	2,43±0,16	0,119±0,03*	0,115±0,03
Контрольная группа (n = 20)	1,08±0,05		0,09±0,002		1,12±0,03		0,09±0,002

*p < 0,05 по сравнению с контрольной группой до лечения; **р1–2 < 0,05 до лечения; ***р1–3 < 0,05 до лечения; †p < 0,001, ††p < 0,05 - между значениями до и после лечения.

Таблица 4. Динамика показателей активности СДГ, α-ГФДГ и ГДГ у обследованных детей (M±m)

	Основная группа (n = 80), %, абс.						Контрольная группа (n = 20)
	стадия компенсации (n = 24)		стадия субкомпенсации (n = 42)		стадия декомпенсации (n = 14)
	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
СДГ, у.е.	19,68±1,12*	20,84±1,16	23,27±1,19*	22,14±1,21	16,19±0,79***	18,39±0,68†	21,2±1,14
α-ГФДГ, у.е.	9,8±2,08	10,4±2,14	8,85±2,05	9,81±2,07	7,05±2,11**	8,11±1,56	11,9±0,96
ГДГ, у.е.	11,69±2,17	10,53±2,06	9,84±2,11	10,13±2,11	8,91±2,05	9,23±1,65	10,9±1,04

*p < 0,05 – достоверное отличие между подгруппами МД и контрольной группой; **p < 0,05 – по сравнению с контрольной группой; †p < 0,05 – между значениями до и после лечения.

Таким образом, установлено, что на фоне энерготропной терапии отмечается тенденция к восстановлению показателей на уровне «средней» активности. Так у больных с субкомпенсированной миокардиодистрофией выявлена тенденция к снижению активности СДГ при исходно «высокой» его активности, с декомпенсированной – тенденция к повышению активности СДГ при исходно «низкой» его активности, достоверно отличающееся от активности СДГ до лечения (p < 0,05). Однако у больных с декомпенсированной миокардиодистрофией повышение средней активности СДГ было незначительным, поскольку у 7 из 14 детей этой подгруппы положительной динамики СДГ не выявлено, что сопровождалось также отсутствием положительной динамики по данным инструментальных и функциональных методов обследования. Так, сохранялась тенденция к дилатации полости левого желудочка, снижение фракции выброса, низкая толерантность к физической нагрузке, однако выявлялась положительная динамика по данным стандартной ЭКГ, которая сохранялась только во время приема энерготропных препаратов. Это может объясняться выраженными, стойкими нарушениями энергообмена, приводящими к дистрофическим процессам в миокарде, которые, по-видимому, сформировались на клеточном уровне (органическая, необратимая стадия миокардиодистрофии) с формированием диффузного кардиосклероза и признаками ремоделирования миокарда.

У 91% детей с миокардиодистрофией выявлена отчетливая положительная динамика разной степени выраженности основных клинических, функциональных и метаболических нарушений, у 9% (7) детей положительная динамика сохранялась только на фоне непрерывного курса энерготропной терапии.

Нарушения энергетического обмена (митохондриальная дисфункция) выявляются у всех больных с миокардиодистрофией. Степень выраженности митохондриальной дисфункции варьирует от компенсированной до декомпенсированной стадии, что требует дифференцированного подхода к назначению терапии. Назначение энерготропной терапии Элькаром в дозе 50–75 мг/кг массы тела в сутки в сочетании с комплексом витаминов позволяет уменьшить выраженность жалоб и клинических симптомов, уменьшить степень гиперлактат- и гиперпируватемии, а также приводит к положительной динамике со стороны активности митохондриальных ферментов. На фоне терапии стабильная положительная динамика со стороны сердечно-сосудистой системы отмечена у 91% детей с миокардиодистрофией.

Литература

1. Ланг Г.Ф. Вопросы кардиологии. М.: Медицина, 1936; 189.
2. Василенко В.Х., Фельдман С.Б., Хитров Н.Н. Миокардиодистрофии. М.: Медицина, 1989; 272.
3. Кушаковский М.С. Метаболические болезни сердца. СПб.: Фолиант, 2000; 128.
4. Порядин Г.В. Молекулярные механизмы повреждения клеток. Методические разработки. М.: РГМУ, 2009.
5. Cакс В.А., Куприянов В.В., Елизарова Г.В. и др. Механизмы регуляции синтеза креатинфосфата в клетках миокарда: сопряжение с реакциями гликолиза и митохондриальным окислительным фосфорилированием, значение компартментализации креатинкиназы. М.: Медицина, 1981; 67–87.
6. Saks V.A., Rosenshtrauke L.V., Chazov E.I. Role of creatin phosphokinase in cellular function and metabolism. Can. J Physiol. Pharmacol. 1978; 56: 691–708.
7. Сухоруков В.С. Индивидуальные особенности тканевого энергообмена и их роль в развитии детских болезней. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2011; 2: 4–11.
8. Нарушения клеточного энергообмена у детей. Под ред. Сухорукова В.С., Николаевой Е.А.. М.: Ates, 2004; 79.
9. Леонтьева И.В., Лебедькова С.Е. Миокардиодистрофия у детей и подростков. М.: Медицина, 2005; 114.
10. Слуцкая Г.М., Черкасов Н.С. и др. Дифференциально-диагностическое значение определения функционального состояния лимфоцитов и их ферментативной активности при миокардитах и миокардиодистрофиях у детей. Вопросы охраны материнства и детства 1989; 33(4): 7–10.
11. Taegtmeyer H. Energy metabolism of the heart: from basic concepts to clinical applications. Curr. Probl. Cardiol. 1994; 19(2): 59–113.
12. Леонтьева И.В. Нарушение клеточной энергетики при патологии миокарда, применение L-карнитина (пособие для врачей). М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2009; 52.
13. Helton E., Darragh R., Francis P., et al. Metabolic aspects of Myocardial Disease and a role for L-Carnitine in the treatment of childhood cardiomyopathy. Pediatrics 2000; 106: 623–8.