Опубликовано:
Журнал неврологии и психиатрии, 6, 2008

Митохондриальная патология и проблемы патогенеза психических нарушений

В.С. Сухоруков

The mitochondrial pathology and problems of pathophysiology of mental disorders

V.S. Sukhorukov
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий

В течение последних десятилетий в медицине активно развивается новое направление, связанное с изучением роли нарушений клеточного энергообмена — процессов, затрагивающих универсальные клеточные органеллы — митохондрии. В связи с этим появилось понятие «митохондриальные болезни».

Митохондрии выполняют много функций, однако их основная задача — образование молекул АТФ в биохимических циклах клеточного дыхания. Основными происходящими в митохондриях процессами являются цикл трикарбоновых кислот, окисление жирных кислот, карнитиновый цикл, транспорт электронов в дыхательной цепи (с помощью I—IV ферментных комплексов) и окислительное фосфорилирование (V ферментный комплекс) [1, 2, 4, 74]. Нарушения функций митохондрий относятся к важнейшим (часто ранним) этапам повреждения клеток. Эти нарушения ведут к недостаточности энергообеспечения клеток, нарушению многих других важных обменных процессов, дальнейшему развитию клеточного повреждения вплоть до гибели клетки. Для клинициста оценка степени митохондриальной дисфункции имеет существенное значение как для формирования представлений о сути и степени происходящих на тканевом уровне процессов, так и для разработки плана терапевтической коррекции патологического состояния [6].

Понятие «митохондриальные болезни» сформировалось в медицине в конце ХХ века благодаря открытым незадолго до этого наследственным заболеваниям, основными этиопатогенетическими факторами которых являются мутации генов, ответственных за синтез митохондриальных белков [5, 74, 104, 107]. В первую очередь были изучены болезни, связанные с мутациями открытой в начале 60-х годов митохондриальной ДНК. Эта ДНК, имеющая относительно простое строение и напоминающая кольцевую хромосому бактерий, была детально изучена. Полная первичная структура митохондриальной ДНК (митДНК) человека была опубликована в 1981 г.), и уже в конце 80-х годов была доказана ведущая роль ее мутаций в развитии ряда наследственных заболеваний. К последним относятся наследственная атрофия зрительных нервов Лебера, синдром NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит), синдром MERRF (миоклонус эпилепсия с «рваными» красными волокнами в скелетных мышцах), синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды), синдром Кернса—Сейра (пигментный ретинит, наружная офтальмоплегия, блокада сердца, птоз, мозжечковый синдром), синдром Пирсона (поражение костного мозга, панкреатическая и печеночная дисфункции) и др. Число описаний таких болезней увеличивается с каждым годом. По последним данным, совокупная частота наследственных болезней, связанных с мутациями митДНК, достигает 1:5000 человек общего населения.

В меньшей степени изучены наследственные митохондриальные дефекты, связанные с повреждением ядерного генома. На сегодняшний день их известно сравнительно немного (различные формы младенческих миопатий, болезни Альперса, Лея, Барта, Менкеса, синдромы недостаточности карнитина, некоторых ферментов цикла Кребса и дыхательной цепи митохондрий). Можно предположить, что их число должно быть гораздо больше, поскольку гены, кодирующие информацию 98% митохондриальных белков, находятся именно в ядре.

В целом можно сказать, что изучение болезней, причиной которых являются наследственные нарушения митохондриальных функций, произвело своего рода революцию в современных представлениях о медицинских аспектах энергетического обмена человека. Помимо вклада в теоретическую патологию и медицинскую систематику, одним из главных достижений медицинской «митохондриологии» явилось создание эффективного диагностического инструментария (клинические, биохимические, морфологические и молекулярногенетические критерии полисистемной митохондриальной недостаточности), позволившего оценивать полисистемные нарушения клеточного энергообмена.

Что касается психиатрии, то уже в 30-е годы ХХ столетия были получены данные о том, что у больных шизофренией после физической нагрузки резко повышается уровень молочной кислоты. Позднее в виде оформленного научного предположения появился постулат о том, что какие-то регулирующие энергообмен механизмы ответственны за отсутствие «психической энергии» при этом заболевании [31]. Однако еще довольно долго такие предположения воспринимались как, мягко говоря, «малоперспективные с научной точки зрения». В 1965 г. S. Kеty [63] писал: «Трудно представить, что генерализованный дефект энергетического метаболизма — процесс, имеющий фундаментальное значение для каждой клетки тела, — может нести ответственность за высокоспециализированные особенности шизофрении ». Тем не менее в последующее 40 лет ситуация изменилась. Успехи «митохондриальной медицины» были столь убедительны, что стали привлекать внимание более широкого круга врачей, в том числе и психиатров. Итог последовательному росту числа соответствующих исследований был подведен в работе A. Gardner и R. Boles «Есть ли будущее у «митохондриальной психиатрии»?» [42]. Вопросительная форма вынесенного в название постулата несла в себе оттенок преувеличенной скромности. Объем информации, приведенный в статье, был настолько большим, а логика авторов — так безупречна, что сомневаться в перспективности «митохондриальной психиатрии» уже не приходилось.

На сегодняшний день существует несколько групп доказательств участия нарушения энергетических процессов в патогенезе психических заболеваний. Ниже рассматривается каждая из групп доказательств.

Нарушения психики при митохондриальных болезнях

Различия в пороговой чувствительности тканей к недостаточности продукции АТФ накладывает существенный отпечаток на клиническую картину митохондриальных болезней. В этом отношении в первую очередь представляет интерес нервная ткань как наиболее энергозависимая. От 40 до 60% энергии АТФ в нейронах тратится на поддержание ионного градиента на их наружной оболочке и осуществление передачи нервного импульса. Поэтому нарушения функции центральной нервной системы при классических «митохондриальных болезнях» имеют первостепенное значение и дают основание называть основной симптомокомплекс «митохондриальными энцефаломиопатиями». Клинически на первый план при этом вышли такие мозговые нарушения, как умственная отсталость, судороги и инсультоподобные эпизоды. Выраженность этих форм патологии в сочетании с тяжелыми соматическими расстройствами может быть настолько большой, что другие, более мягкие нарушения, связанные, в частности, с личностными или эмоциональными изменениями, остаются в тени.

Накопление сведений о психических расстройствах при митохондриальных болезнях стало происходить в сравнении с указанными выше нарушениями значительно позднее. Тем не менее сейчас имеется достаточное число доказательств их существования. Были описаны депрессивные и биполярные аффективные расстройства, галлюцинации и личностные изменения при синдроме Кернса—Сейра [15, 48, 71, 133], синдроме MELAS [21, 49, 66, 81, 92, 93, 95, 106, 109, 114, 122, 124], хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии [116] и наследственной оптической нейропатии Лебера [88, 126].

Достаточно часто развитию классических признаков митохондриального заболевания предшествуют умеренно выраженные психические расстройства. Поэтому больные могут первоначально наблюдаться у психиатров. В этих случаях другие симптомы митохондриальной болезни (фотофобия, вертиго, повышенная утомляемость, мышечная слабость и др.) иногда расцениваются как психосоматические нарушения [22, 42, 89]. Известный исследователь митохондриальной патологии P. Chinnery в статье, написанной совместно с D. Turnbull [22] указывает: «Психиатрические осложнения постоянно сопутствуют митохондриальному заболеванию. Обычно они принимают форму реактивной депрессии... Мы неоднократно наблюдали случаи тяжелой депрессии и суицидальных попыток еще до того (курсив авторов статьи), как был установлен диагноз».

Трудности в установлении истинной роли психических расстройств при рассматриваемых болезнях бывают связаны также с тем, что психиатрические симптомы и синдромы могут расцениваться в одних случаях как реакция на трудную ситуацию, в других — как следствие органического поражения головного мозга (в последнем случае термин «психиатрия» вообще не используется).

По материалам ряда обзоров [22, 33, 42] приведем список психических нарушений, описанных у больных с доказанными формами митохондриальных заболеваний¹. Эти нарушения можно разделить на три группы. I. Психотические расстройства — галлюцинации (слуховые и зрительные), симптомы шизофрении и шизофреноподобных состояний, делирий. В ряде случаев указанные расстройства следуют за прогрессирующими когнитивными нарушениями. II. Аффективные и тревожные расстройства — биполярные и униполярные депрессивные состояния (они описываются наиболее часто), панические состояния, фобии. III. Когнитивные нарушения в виде синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Этот синдром был описан не только у больных с диагнозом «митохондриального» заболевания, но и у их родственников. Описан [110], в частности, случай, когда заболевание, в основе которого лежала делеция одной нуклеотидной пары митДНК в области гена транспортной РНК, впервые проявилось в школьные годы у мальчика в виде синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Прогрессирование митохондриальной энцефаломиопатии привело к смерти этого больного в возрасте 23 лет. IV. Расстройства личности. Такие расстройства были описаны в ряде случаев с подтвержденным молекулярногенетическими исследованиями диагнозом. Как правило, расстройства личности развиваются после когнитивных нарушений. Описан случай аутизма у больного с точковой мутацией митДНК в области гена транспортной РНК [46].

Общие признаки, характерные для митохондриальных и психических заболеваний

Речь идет об определенном клиническом сходстве некоторых психических заболеваний и митохондриальных синдромов, а также общих типах их наследования.

Прежде всего обращают на себя внимание данные о превалировании случаев наследования по материнской линии некоторых психических заболеваний, в частности биполярных расстройств [65]. Такое наследование не может быть объяснено с позиций аутосомных механизмов, а равное количество мужчин и женщин среди пациентов с биполярными нарушениями делает маловероятным предположение о возможности в данном случае Х-сцепленного наследования. Наиболее адекватным объяснением при этом может быть концепция передачи наследственной информации через митДНК. Существует также тенденция к материнскому типу наследования и у больных шизофренией [45, 108, 131]. Правда, в этом отношении имеется альтернативное используемому в нашем контексте объяснение: предполагается, что данная тенденция может обусловливаться неравными условиями больных разного пола в поиске партнера [123].

Косвенным подтверждением связи митохондриальных и некоторых психических заболеваний, является также тенденция к цикличности их клинических проявлений [16, 42, 47, 73, 117, 127]. В отношении таких болезней, как биполярные расстройства, это общеизвестно. Однако в настоящее время и в митохондриологии начинают накапливаться данные об ультра-, циркадианных и сезонных ритмах клинических проявлений дизэнергетических состояний. Эта особенность даже определила название одной из их нозологических митохондриальных цитопатий — «синдром циклической рвоты» («cyclic vomiting syndrome»).

Наконец, рассматриваемое сходство двух групп заболеваний выступает в сопутствующих их соматических признаках. Такие хорошо знакомые психиатрам психосоматические симптомы, как нарушения слуха, мышечная боль, утомляемость, мигрени, синдром раздраженного кишечника [24, 25, 40, 41, 82, 98, 132], постоянно описываются в симптомокомплексе митохондриальных заболеваний. Как пишут A. Gardner и R. Bоles [42], «если митохондриальная дисфункция является одним из факторов риска развития некоторых психиатрических заболеваний, эти коморбидные соматические симптомы скорее могут быть следствием именно митохондриальной дисфункции, а не проявлением «коммуникативного дистресса», «ипохондриального паттерна» или «вторичного приобретения» («secondary gain»)». Иногда такие термины используются для обозначения феномена соматизации психических расстройств [18, 61, 83, 101].

В заключение укажем еще на одно сходство: определяемое с помощью магниторезонансной томографии повышение плотности белого вещества отмечается не только при биполярных аффективных нарушениях и большой депрессии с поздним дебютом [8], но и в случаях развития ишемических изменений при митохондриальных энцефалопатиях [11].

Признаки митохондриальной дисфункции при психических заболеваниях

Шизофрения

Как говорилось выше, упоминания о признаках лактатацидоза и некоторых других биохимических изменений, свидетельствующие о нарушении энергообмена при шизофрении, начали появляться с 30-х годов ХХ века. Но только начиная с 90-х годов число соответствующих работ стало нарастать особенно заметно, причем вырос и методический уровень лабораторных исследований, что нашло отражение в ряде обзорных публикаций [13, 34, 42, 52].

На основе опубликованных работ D. Ben-Shachar и D. Laifenfeld [13] разделили все признаки митохондриальных нарушений при шизофрении на три группы: 1) морфологические нарушения митохондрий; 2) признаки нарушения системы окислительного фосфорилирования; 3) нарушения экспрессии генов, ответственных за митохондриальные белки. Это деление может быть подкреплено примерами из других работ.

При аутопсии мозговой ткани больных шизофренией L. Kung и R. Roberts [69] было выявлено снижение числа митохондрий во фронтальной коре, хвостатом ядре и скорлупе. При этом было отмечено, что оно было менее выражено у больных, получавших нейролептики, в связи с чем авторы сочли возможным говорить о нормализации митохондриальных процессов в мозге под влиянием нейролептической терапии. Это дает основание упомянуть и статью Н.С. Коломеец и Н.А. Урановой [67] о гиперплазии митохондрий в пресинаптических терминалях аксонов в области substantia nigra при шизофрении.

L. Cavelier и соавт. [20], исследуя аутопсийный материал мозга больных шизофренией, выявили снижение активности IV комплекса дыхательной цепи в хвостатом ядре.

Приведенные результаты позволили выдвинуть предположение о первичной или вторичной роли митохондриальной дисфункции в патогенезе шизофрении. Однако исследованный аутопсийный материал относился к больным, получавшим лечение нейролептиками, и, естественно, митохондриальные нарушения были связаны с лекарственным воздействием. Отметим, что подобные предположения, часто небезосновательные, сопровождают всю историю обнаружения митохондриальных изменений в различных органах и системах при психических и других заболеваниях. Что касается возможного влияния собственно нейролептиков, то следует напомнить, что склонность к лактат-ацидозу у больных шизофренией обнаружена еще в 1932 г., почти за 20 лет до их появления.

Снижение активности различных компонентов дыхательной цепи было обнаружено во фронтальной и височной коре, а также базальных ганглиях мозга и иных тканевых элементах — тромбоцитах и лимфоцитах больных шизофренией. Это позволило говорить о полисистемном характере митохондриальной недостаточности [79, 129]. S. Whatlеy и соавт. [129], в частности, показали, что во фронтальной коре снижается активность IV комплекса, в височной — I, III и IV комплексов; в базальных ганглиях — I и III комплексов, никаких изменений при этом не было обнаружено в мозжечке. Следует отметить, что во всех исследованных участках активность внутримитохондриального фермента — цитратсинтазы — соответствовала контрольным значениям, что дало основание говорить о специфичности полученных результатов для шизофрении.

Дополнительно к рассмотренным исследованиям можно привести выполненную в 1999—2000 гг. работу J. Prince и соавт. [96, 97], которые исследовали активность дыхательных комплексов в разных участках мозга больных шизофренией. Эти авторы не обнаружили признаков изменения активности I комплекса, однако активность IV комплекса была снижена в хвостатом ядре. При этом последняя, так же как и активность II комплекса, была повышена в скорлупе и в прилежащем ядре. Причем повышение активности IV комплекса в скорлупе достоверно коррелировало с выраженностью эмоциональной и когнитивной дисфункции, но не со степенью моторных нарушений.

Следует отметить, что авторы большинства приведенных выше работ признаки нарушений энергообмена объясняли воздействием нейролептиков. В 2002 г. были опубликованы очень интересные в этом отношении данные A. Gardner и соавт. [38] о митохондриальных ферментах и продукции АТФ в мышечных биоптатах у больных шизофренией, лечившихся нейролептиками и не лечившихся ими. Они установили, что снижение активности митохондриальных ферментов и продукции АТФ было обнаружено у 6 из 8 не получавших нейролептики больных, а у находящихся на нейролептической терапии больных было установлено повышение продукции АТФ. Эти данные в определенной степени подтвердили сделанные ранее выводы в работе L. Kung и R. Roberts [69].

В 2002 г. были опубликованы результаты еще одной примечательной работы [30]. В ней была изучена активность I комплекса дыхательной цепи в тромбоцитах 113 больных шизофренией в сравнении с 37 здоровыми. Больные были разделены на три группы: 1-я — с острым психотическим эпизодом, 2-я — с хронической активной формой и 3-я — с резидуальной шизофренией. Результаты показали, что активность I комплекса была достоверно повышена по сравнению с контролем у больных групп 1 и 2 и снижена у больных группы 3. Более того, была выявлена достоверная корреляция между полученными биохимическими показателями и тяжестью клинических симптомов заболевания. Аналогичные изменения были получены при исследовании в этом же материале РНК и белка флавопротеиновых субъединиц I комплекса. Результаты этого исследования, таким образом, не только подтвердили высокую вероятность полисистемной митохондриальной недостаточности при шизофрении, но и позволили авторам рекомендовать соответствующие лабораторные методы для мониторинга заболевания.

Спустя 2 года в 2004 г. D. Ben-Shachar и соавт. [14] опубликовали интересные данные о влиянии на дыхательную цепь митохондрий дофамина, которому отводят существенную роль в патогенезе шизофрении [12, 37]. Было установлено, что дофамин может ингибировать активность I комплекса и продукцию АТФ. При этом активность IV и V комплексов не изменяется. Оказалось, что в отличие от дофамина норадреналин и серотонин на продукцию АТФ не влияют.

Примечателен сделанный в указанных выше работах акцент на дисфункции I комплекса дыхательной цепи митохондрий. Такого рода изменение может отражать относительно умеренные нарушения митохондриальной активности, более значимые с точки зрения функциональной регуляции энергообмена, чем грубые (близкие к летальным для клетки) падения активности цитохромоксидазы [3].

Кратко остановимся теперь на генетическом аспекте митохондриальной патологии при шизофрении.

В 1995—1997 гг. L. Cavelier и соавт. [20] было установлено, что уровень «обычной делеции» митДНК (наиболее часто встречающаяся делеция 4977 пар нуклеотидов, затрагивающая гены субъединиц I, IV и V комплексов и лежащая в основе нескольких тяжелых митохондриальных заболеваний, таких как синдром Кернса—Сейра и др.) не изменен в аутопсийном материале мозга больных шизофренией, не накапливается с возрастом и не коррелирует с измененной активностью цитохромоксидазы. Секвенируя митохондриальный геном у больных шизофренией, исследователи этой группы [72] показали наличие отличного от контроля полиморфизма гена цитохрома b.

В указанные годы была опубликована также серия работ группы R. Marchbanks и соавт. [76, 85, 129, 130], изучавших экспрессию как ядерной, так и митохондриальной РНК во фронтальной коре в случаях шизофрении. Они выявили, что все количественно увеличенные по сравнению с контролем последовательности имели отношение к митохондриальным генам. Была существенно повышена, в частности, экспрессия митохондриального гена 2-й субъединицы цитохромоксидазы. Четыре других гена имели отношение к рибосомальной РНК митохондрий.

Японские исследователи [90, 91], исследуя 300 случаев шизофрении, не нашли признаков мутации 3243AG (вызывающей нарушение в I комплексе при синдроме MELAS). Не было обнаружено повышенной мутационной частоты в митохондриальных генах 2-й субъединицы I комплекса, цитохрома b и митохондриальных рибосом при шизофрении в работе K. Gentry и V. Nimgaonkar [43].

R. Marchbanks и соавт. [77] обнаружили мутацию в 12027 паре нуклеотидов митДНК (ген 4-й субъединицы I комплекса), которая имелась у больных шизофренией мужчин и которой не было у женщин.

Характеристика трех ядерных генов комплекса I была изучена в префронтальной и зрительной коре больных шизофренией R. Karry и соавт. [51]. Они установили, что транскрипция и трансляция некоторых субъединиц была снижена в префронтальной коре и повышена — в зрительной (авторы интерпретировали эти данные в соответствии с представлениями о «гипофронтальности» при шизофрении). При изучении же генов (включая гены митохондриальных белков) в ткани гиппокампа у получавших лечение нейролептиками больных шизофренией никаких изменений выявлено не было [68].

Японские исследователи K. Iwamoto и соавт. [50], изучая изменения в генах, ответственных за наследственную информацию для митохондриальных белков, в префронтальной коре при шизофрении в связи с лечением нейролептиками, получили доказательства в пользу лекарственного воздействия на клеточный энергообмен.

Приведенные выше результаты могут быть дополнены данными прижизненных исследований, которые были приведены в обзоре W. Kаton и соавт. [61]: при изучении с помощью магнитно-резонансной спектроскопии распределения фосфорного изотопа 31Р было выявлено снижение уровня синтеза АТФ в базальных ганглиях и височной доле головного мозга больных шизофренией.

Депрессия и биполярные аффективные расстройства

Японскими исследователями T. Kato и соавт. [52, 53] при магнитно-резонансной спектроскопии было установлено снижение внутриклеточной рН и уровня фосфокреатина в лобной доле головного мозга у больных с биполярными расстройствами, в том числе не получавших лечения. Этими же авторами [87] снижение уровня фосфокреатина в височной доле было выявлено у резистентных к литиевой терапии больных. Другие авторы [84, 125] нашли снижение уровня АТФ в лобной доле и базальных ганглиях больных с большой депрессией. Заметим, что сходные признаки наблюдались у больных некоторыми митохондриальными болезнями [99].

Что касается молекулярно-генетических данных, сразу следует отметить, что результаты ряда работ [50, 54—56, 118] свидетельствуют об отсутствии доказательств участия делеций митДНК в развитии расстройств настроения.

Ряд исследований полиморфизма митДНК, помимо самого факта различия ее гаплотипов у больных с биполярными нарушениями и обследуемых из контрольной группы, выявили некоторые мутации, характерные для первых, в частности, в позициях 5178 и 10398 — обе позиции находятся в зоне генов I комплекса [58, 60, 65].

Имеются сообщения о наличии мутаций в генах I комплекса, причем не только в митохондриальных, но и ядерных. Так, в культурах лимфобластоидных клеток, полученных от больных с биполярными расстройствами, была обнаружена мутация в гене NDUFV2, локализованного в 18-й хромосоме (18р11), и кодирующего одну из субъединиц I комплекса [128]. При секвенировании митДНК больных с биполярными нарушениями была выявлена характерная для них мутация в позиции 3644 гена субъединицы ND1, также относящейся к I комплексу [86]. Повышение уровня трансляции (но не транскрипции) было обнаружено в отношении некоторых субъединиц I комплекса в зрительной коре больных с биполярными расстройствами [51]. Среди других исследований приведем две работы [50, 68], в которых были исследованы гены дыхательной цепи и найдены их молекулярногенетические нарушения в префронтальной коре и гиппокампе больных с биполярными расстройствами. В одной из работ A. Gardner и соавт. [39] у больных с большой депрессией был выявлен ряд нарушений митохондриальных ферментов и снижение уровня продукции АТФ в скелетно-мышечной ткани, при этом была обнаружена достоверная корреляция между степенью снижения продукции АТФ и клиническими проявлениями психического расстройства.

Другие психические расстройства

Исследований, касающихся митохондриальной дисфункции при других психических расстройствах, немного. Часть из них упоминалась в предыдущих разделах обзора. Здесь же специально упомянем работу P. Filipek и соавт. [35], в которой были описаны 2 ребенка с аутизмом и мутацией в 15-й хромосоме, в участке 15q11-q13. У обоих детей выявлены умеренная моторная задержка развития, летаргия, выраженная гипотония, лактат-ацидоз, снижение активности III комплекса и митохондриальная гиперпролиферация в мышечных волокнах. Эта работа примечательна тем, что в ней впервые были описаны митохондриальные нарушения в симптомокомплексе заболевания, этиологически связанного с определенным участком генома.

Генеалогические данные, касающиеся возможной роли митохондриальных нарушений в патогенезе психических заболеваний

Выше мы уже упоминали о такой особенности ряда психических болезней, как повышенная частота случаев наследования по материнской линии, которая может косвенно указывать на участие митохондриальной патологии в их патогенезе. Однако в литературе существуют и более убедительные доказательства последнего.

В 2000 г. были опубликованы данные, полученные F. McMahon и соавт. [80], секвенировавших весь митохондриальный геном у 9 неродственных пробандов, каждый из которых происходил из большой семьи с передачей биполярных расстройств по материнской линии. Явных отличий гаплотипов по сравнению с контрольными семьями выявлено не было. Однако по некоторым позициям митДНК (709, 1888, 10398 и 10463) была обнаружена диспропорция между больными и здоровыми. При этом можно отметить совпадение данных по позиции 10398 с уже упоминавшимися данными японских авторов [57, 59], которые предположили, что 10398А-полиморфизм митДНК является фактором риска развития биполярных нарушений.

Наиболее существенным генеалогическим доказательством роли митохондриальных дисфункций в развитии психических расстройств являются факты наличия у больных с классическими митохондриальными болезнями родственников (чаще по материнской линии) с умеренными психическими нарушениями. Среди таких нарушений часто упоминаются тревога и депрессия [17, 111]. Так, в работе J. Shoffner и соавт. [111] было установлено, что выраженность депрессии у матерей «митохондриальных» больных в 3 раза превышает показатели контрольной группы.

Заслуживает внимания работа B. Burnet и соавт. [19], которые в течение 12 мес проводили анонимный опрос больных с митохондриальными заболеваниями, а также членов их семей. В числе вопросов были касающиеся состояния здоровья родителей и ближайших родственников больных (по отцовской и материнской линиям). Были, таким образом, исследованы 55 семей (группа 1) с предполагаемым материнским и 111 семей (группа 2) с предполагаемым нематеринским типом наследования митохондриального заболевания. В результате у родственников пациентов по материнской линии, по сравнению с отцовской, была выявлена большая частота нескольких патологических состояний. Среди них наряду с мигренями и синдромом раздраженного кишечника была и депрессия. В группе 1 кишечные дисфункции, мигрень и депрессия наблюдались у бoльшего процента матерей из обследованных семей — 60, 54 и 51% соответственно; во 2-й группе — у 16, 26 и 12% соответственно (р<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9—16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.

Фармакологические аспекты митохондриальной патологии при психических заболеваниях

Влияние применяемых в психиатрии лекарственных средств на функции митохондрий

В предыдущих разделах обзора мы уже кратко касались вопросов терапии. Обсуждался, в частности, вопрос о возможном действии нейролептиков на митохондриальные функции. Было установлено, что хлорпромазин и другие производные фенотиазина, а также трициклические антидепрессанты, способны влиять на энергообмен в ткани мозга [28, 29, 42]: они могут снижать уровень окислительного фосфорилирования в отдельных участках мозга, способны разобщать окисление и фосфорилирование, снижать активность I комплекса и АТФазы, понижать уровень утилизации АТФ. Однако интерпретация фактов в этой области требует большой осторожности. Так, разобщение окисления и фосфорилирования под влиянием нейролептиков отмечено отнюдь не во всех областях мозга (она не определяется в коре, таламусе и хвостатом ядре). Кроме того, существуют экспериментальные данные о стимулировании митохондриального дыхания нейролептиками [75, 105]. В предыдущих разделах обзора мы также приводим работы, свидетельствующие о позитивном действии нейролептиков на функцию митохондрий.

Карбамазепин и вальпроаты известны своей способностью подавлять функции митохондрий. Карбамазепин приводит к повышению уровня лактата в мозге, а вальпроаты способны ингибировать процессы окислительного фосфорилирования [23, 78, 100, 102, 112, 115, 120]. Такого же рода эффекты (правда, только в высоких дозах) были выявлены при экспериментальном изучении ингибиторов обратного захвата серотонина [27, 32, 113].

Литий, достаточно широко используемый при лечении биполярных расстройств [10], также, по-видимому, может оказывать положительное влияние на процессы клеточного энергообмена. Он конкурирует с ионами натрия, участвуя в регуляции работы кальциевых насосов в митохондриях. A. Gardner и R. Boles в своем обзоре [42] приводят слова T. Gunter — известного специалиста по обмену кальция в митохондриях, который полагает, что литий «может воздействовать на скорость, с которой эта система адаптируется к различным состояниям и различной потребности в АТФ». Кроме того, предполагается, что литий снижает активацию апоптозного каскада [44].

A. Gardner и R. Boles [42] приводят в упомянутом обзоре много косвенных клинических свидетельств позитивного эффекта психотропных препаратов на симптомы, предположительно зависящие от дизэнергетических процессов. Так, внутривенное введение аминазина и других нейролептиков снижает головную боль при мигрени [36]. Хорошо известна эффективность трициклических антидепрессантов в лечении мигрени [94], синдрома циклической рвоты [9] и синдрома раздраженного кишечника [26]. Карбамазепин и вальпроаты используются в лечении невралгий и других болевых синдромов, включая мигрень [23]. При лечении мигрени также эффективны литий [70] и ингибиторы обратного захвата серотонина [119].

Анализируя приведенную выше достаточно противоречивую информацию, можно сделать вывод, что психотропные средства, несомненно, способны влиять на процессы энергообмена головного мозга и митохондриальную активность. Причем влияние это — не однозначно стимулирующее или ингибирующее, а, скорее, «регулирующее». Оно при этом может быть разным в нейронах различных отделов мозга.

Сказанное выше позволяет предположить, что недостаточность энергии в мозге, возможно, касается в первую очередь областей особо затронутых патологическим процессом.

Эффективность энерготропных препаратов при психических расстройствах

В аспекте рассматриваемой проблемы важно получение свидетельств об уменьшении или исчезновении психопатологических составляющих митохондриальных синдромов.

В указанном аспекте в первую очередь заслуживает внимания сообщение T. Suzuki и соавт. [121] о больном с шизофреноподобными расстройствами на фоне синдрома MELAS. После применения коэнзима Q10 и никотиновой кислоты у пациента на несколько дней исчез мутизм. Имеется также работа [123], в которой приведены данные об успешном применении дихлорацетата (часто употребляемого в «митохондриальной медицине» для снижения уровня лактата) у 19-летнего мужчины с синдромом MELAS, в отношении влияния на картину делирия со слуховыми и зрительными галлюцинациями.

В литературе [49] имеется также описание истории больного с синдромом MELAS с выявленной точковой мутацией 3243 митДНК. У этого пациента развился психоз со слуховыми галлюцинациями и бредом преследования, который удалось купировать в течение недели низкими дозами галоперидола. Однако позднее у него развились мутизм и аффективная тупость, которые не поддавались лечению галоперидолом, но исчезли после лечения в течение месяца идебеноном (синтетический аналог коэнзима Q10) в дозе 160 мг/сут [49]. Еще у одной пациентки с синдромом MELAS коэнзим Q10 в дозе 70 мг/сут помог справиться с манией преследования и агрессивным поведением. Успешность применения коэнзима Q10 при лечении синдрома MELAS констатирована и в работе [64]: речь идет о больном, у которого не только предотвратили инсультоподобные эпизоды, но и купировали головные боли, тиннит и психотические эпизоды.

Имеются сообщения и об эффективности энерготропной терапии у больных при психических заболеваниях [35, 40, 93]. Так, был описан 23-летний больной с терапевтически резистентной депрессией, выраженность которой существенно уменьшилась после 2-месячного применения коэнзима Q10 в дозе 90 мг в сутки [93]. Подобный же случай описан и в работе [40]. Применение карнитина в комплексе с кофакторами энергообмена оказалось эффективным при лечении аутизма [35].

Таким образом, в современной литературе имеются определенные доказательства существенной роли митохондриальных нарушений в патогенезе психических расстройств. Отметим, что в этом обзоре мы не останавливались на нейродегенеративных болезнях пожилого возраста, для большинства которых важное значение митохондриальных нарушений уже доказано, и их рассмотрение требует отдельной публикации.

На основании приведенных данных можно утверждать, что назрела необходимость объединения усилий психиатров и специалистов, занимающихся митохондриальными болезнями, направленных как на изучение дизэнергетических основ нарушений высшей нервной деятельности, так и анализ психопатологических проявлений болезней, связанных с нарушениями клеточного энергообмена. В этом аспекте требуют внимания как новые диагностические (клинические и лабораторные) подходы, так и разработка новых способов лечения.

---

¹ Следует отметить, что среди cоответствующих описаний большое место занимают случаи с выявленной мутацией митДНК 3243AG — общепризнанной причиной развития синдрома MELAS.

Литература

1. Кнорре Д.Г., Мызина С.Д. Биологическая химия. М: Наука 2002.
2. Ленинджер А. Основы биохимии. Под ред. В.А. Энгельгардта. М: Мир 1985.
3. Лукьянова Л.Д. Митохондриальная дисфункция — типовой патологический процесс, молекулярный механизм гипоксии. В кн.: Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. Под ред. Л.Д. Лукьяновой, И.Б. Ушакова. М — Воронеж: Истоки 2004; 8—50.
4. Северин Е.С., Алейникова Т.Л., Осипов Е.В. Биохимия. М: Медицина 2000.
5. Сухоруков В.С. Врожденные дисфункции митохондриальных ферментов и их роль в формировании тканевой гипоксии и связанных с ней патологических состояний. В кн.: Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. Под ред. Л.Д. Лукьяновой, И.Б.Ушакова. М: Истоки 2004; 439—455.
6. Сухоруков В.С. К разработке рациональных основ энерготропной терапии. Рациональная фармакотер 2007; 2: 40—47.
7. Altschule M.D. Carbohydrate metabolism in mental disease: associated changes in phosphate metabolism. In: H.E. Himwich (ed.). Biochemistry, schizophrenias, and affective illnesses. Baltimore 1979; 338—360.
8. Altshuler L.L., Curran J.G., Hauser P. et al. T2 hyperintensities in bi polar disorder; magnetic resonance imaging comparison and literature meta-analysis. Am J Psychiat 1995; 152: 1139—1144.
9. Andersen J.M., Sugerman K.S., Lockhart J.R., Weinberg W.A. Effective prophylactic therapy for cyclic vomiting syndrome in children using amitri ptyline or cyproheptadine. Pediatrics 1997; 100: 977—81.
10. Baldassano C.F., Ballas C.A., O’Reardon J.P. Rethinking the treatment paradigm for bi polar depression: the importance of longterm management. CNS Spectr 2004; 9: Suppl 9: 11—18.
11. Barkovich A.J., Good W.V., Koch T.K., Berg B.O. Mitochondrial disorders: analysis of their clinical and imaging characteristics. AJNR Am J Neuroradiol 1998; 14: 1119—1137.
12. Ben-Shachar D. Mitochondrial dysfunction in schizophrenia: a possible linkage to dopamine. J Neurochem 2002; 83: 1241—1251.
13. Ben-Shachar D., Laifenfeld D. Mitochondria, synaptic plasticity, and schizophrenia. Int Rev Neurobiol 2004; 59: 273—296.
14. Ben-Shachar D., Zuk R., Gazawi H., Ljubuncic P. Dopamine toxicity involves mitochondrial complex I inhibition: implications to dopamine-related neuropsychiatric disorders. Biochem Pharmacol 2004; 67: 1965—1974.
15. Berio A., Piazzi A. A case of Kearns-Sayre syndrome with autoimmune thyroiditis and possible Hashimoto encephalopathy. Panminerva Med 2002; 44: 265—269.
16. Boles R.G., Adams K., Ito M., Li B.U. Maternal inheritance in cyclic vomiting syndrome with neuromuscular disease. Am J Med Genet A 2003; 120: 474—482.
17. Boles R.G., Burnett B.B., Gleditsch K. et al. A high predisposition to depression and anxiety in mothers and other matrilineal relatives of children with presumed maternally inherited mitochondrial disorders. Am J Med Genet Neuropsychiatr Genet 2005; 137: 20—24.
18. Brown F.W., Golding J.M., Smith G.R.Jr. Psychiatric comorbidity in primary care somatization disorder. Psychosom Med 1990; 52: 445— 451.
19. Burnet B.B., Gardner A., Boles R.G. Mitochondrial inheritance in depression, dysmotility and migraine? J Affect Disord 2005; 88: 109— 116.
20. Cavelier L., Jazin E.E., Eriksson I. et al. Decreased cytochrome-c oxidase activity and lack of age-related accumulation of mitochondrial DNA deletions in the brains of schizophrenics. Genomics 1995; 29: 217—224.
21. Chang T.S., Johns D.R., Walker D. et al. Ocular clinicopathologic study of the mitochondrial encephalomyopathy overlap syndromes. Arch Ophthalmol 1993; 111: 1254—1262.
22. Chinnery P.F., Turnbull D.M. Mitochondrial medicine. Q J Med 1997; 90: 657—667.
23. Citrome L. Schizophrenia and valproate. Psychopharmacol Bull 2003;7: Suppl 2: 74—88.
24. Corruble E., Guelfi J.D. Pain complaints in depressed inpatients. Psychopathology 2000; 33: 307—309.
25. Coulehan J.L., Schulberg H.C., Block M.R., Zettler-Segal M. Symptom patterns of depression in ambulatory medical and psychiatric patients. J Nerv Ment Dis 1988; 176: 284—288.
26. Crowell M.D., Jones M.P., Harris L.A. et al. Antidepressants in the treatment of irritable bowel syndrome and visceral pain syndromes. Curr Opin Investig Drugs 2004; 5: 736—742.
27. Curti C., Mingatto F.E., Polizello A.C. et al. Fluoxetine interacts with the li pid bilayer of the inner membrane in isolated rat brain mitochondria, inhibiting electron transport and F1F0-ATPase activity. Mol Cell Biochem 1999; 199: 103—109.
28. Decsi L. Biochemical effects of drugs acting on the central nervous system. Chlorpromazine. In: E. Jucker (ed.). Progress in drug research. Basel und Stuttgart: Birkhauser Verlag 1965; 139—145.
29. Domino E.F., Hudson R.D., Zografi G. Substituted phenothiazines: pharmacology and chemical structure. In: A. Burger (ed.). Drugs affecting the central nervous system. London: Edward Arnold 1968; 327—397.
30. Dror N., Klein E., Karry R. et al. State-dependent alterations in mitochondrial complex I activity in platelets: a potential peri pheral marker for schizophrenia. Mol Psychiat 2002; 7: 995—1001.
31. Easterday O.D., Featherstone R.M., Gottlieb J.S. et al. Blood glutathione, lactic acid and pyruvic acid relationshi ps in schizophrenia. AMA Arch Neurol Psychiat 1952; 68: 48—57.
32. Fabre V., Hamon M. Mechanisms of action of antidepressants: new data from Escitalopram [Abstract in English]. Encephale 2003; 29: 259—265.
33. Fadic R., Johns D.R. Clinical spectrum of mitochondrial diseases. Semin Neurol 1996; 16: 11—20.
34. Fattal O., Budur K., Vaughan A.J., Franco K. Review of the literature on major mental disorders in adult patients with mitochondrial diseases. Psychosomatics 2006; 47:1—7.
35. Fili pek P.A., Juranek J., Smith M. et al. Mitochondrial disfunction in autistic patients with 15q inverted duplication. Ann Neurol 2003; 53: 801—804.
36. Fisher H. A new approach to emergency department therapy of migraine headache with intravenous haloperidol: a case series. J Emerg Med 1995; 13: 119—122.
37. Fuxe K., Rivera A., Jacobsen K.X. et al. Dynamics of volume transmission in the brain. Focus on catecholamine and opioid peptide communication and the role of uncoupling protein 2. J Neural Transm 2005; 112: 65—76.
38. Gardner A., Wibom R., Nennesmo I. et al. Mitochondrial function in neuroleptic-free and medicated schizophrenia [abstract]. Eur Psychiat 2002; 17: Suppl 1: 183s.
39. Gardner A., Johansson A., Wibom R. et al. Alterations of mitochondrial function and correlations with personality traits in selected major depressive disorder patients. J Affect Disord 2003; 76: 55—68.
40. Gardner A., Pagani M., Wibom R. et al. Alterations of rcbf and mitochondrial dysfunction in major depressive disorder: a case report. Acta Psychiat Scand 2003; 107: 233—239.
41. Gardner A. Mitochondrial dysfunction and alterations of brain HMPAO SPECT in depressive disorder — perspectives on origins of “somatization” [doctoral thesis]. Karolinska Institutet, Neurotec Institution, Division of Psychiatry, Stockholm, 2004. http:// diss.kib.ki.se/2004/91-7349-903-X/thesis.pdf 42. Gardner A., Boles R.G. Is a “Mitochondrial Psychiatry” in the Future? A Review. Current Psychiat Rev 2005; 1: 255—271.
42. Gentry K.M., Nimgaonkar V.L. Mitochondrial DNA variants in schizophrenia: association studies. Psychiat Genet 2000; 10: 27—31.
43. Ghribi O., Herman M.M., Spaulding N.K., Savory J. Lithium inhibits aluminum-induced apoptosis in rabbit hippocampus, by preventing cytochrome c translocation, Bcl-2 decrease, Bax elevation and caspase3 activation. J Neurochem 2002; 82: 137—145.
44. Goldstein J.M., Faraone S.V., Chen W.J. et al. Sex differences in the familial transmission of schizophrenia. Br J Psychiat 1990; 156: 819— 826.
45. Graf W.D., Marin-Garcia J., Gao H.G. et al. Autism associated with the mitochondrial DNA G8363A transfer RNA(Lys) mutation. J Child Neurol 2000; 15: 357—361.
46. Hardeland R., Coto-Montes A., Poeggeler B. Circadian rhythms, oxidative stress, and antioxidative defense mechanisms. Chronobiol Int 2003; 20: 921—962.
47. Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A. Deletions of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies. Nature 1988; 331: 717—719.
48. Inagaki T., Ishino H., Seno H. et al. Psychiatric symptoms in a patient with diabetes mellitus associated with point mutation in mitochondrial DNA. Biol Psychiat 1997; 42: 1067—1069.
49. Iwamoto K., Bundo M., Kato T. Altered expression of mitochondriarelated genes in postmortem brains of patients with bi polar disorder or schizophrenia, as revealed by large-scale DNA microarray analysis. Hum Mol Genet 2005; 14: 241—253.
50. Karry R., Klein E., Ben Shachar D. Mitochondrial complex I subunits expression is altered in schizophrenia: a postmortem study. Biol Psychiat 2004; 55: 676—684.
51. Kato T., Takahashi S., Shioiri T., Inubushi T. Alterations in brain phosphorous metabolism in bi polar disorder detected by in vivo 31P and 7Li magnetic resonance spectroscopy. J Affect Disord 1993; 27: 53—60.
52. Kato T., Takahashi S., Shioiri T. et al. Reduction of brain phosphocreatine in bi polar II disorder detected by phosphorus-31 magnetic resonance spectroscopy. J Affect Disord 1994; 31: 125—133.
53. Kato T., Takahashi Y. Deletion of leukocyte mitochondrial DNA in bi polar disorder. J Affect Disord 1996; 37: 67—73.
54. Kato T., Stine O.C., McMahon F.J., Crowe R.R. Increased levels of a mitochondrial DNA deletion in the brain of patients with bi polar disorder. Biol Psychiat 1997a; 42: 871—875.
55. Kato T., Winokur G., McMahon F.J. et al. Quantitative analysis of leukocyte mitochondrial DNA deletion in affective disorders. Biol Psychiat 1997; 42: 311—316.
56. Kato T., Kato N. Mitochondrial dysfunction in bi polar disorder. Bipolar Disorder 2000; 2: 180—190.
57. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Association of bi polar disorder with the 5178 polymorphism in mitochondrial DNA. Am J Med Genet 2000; 96: 182—186.
58. Kato T. The other, forgotten genome: mitochondrial DNA and mental disorders. Mol Psychiat 2001; 6: 625—633.
59. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Mitochondrial DNA polymorphisms in bi polar disorder. J Affect Disord 2001; 52: 151—164.
60. Katon W., Kleinman A., Rosen G. Depression and somatization: a review. Am J Med 1982; 72: 127—135.
61. Kegeles L.S., Humaran T.J., Mann J.J. In vivo neurochemistry of the brain in schizophrenia as revealed by magnetic resonance spectroscopy. Biol Psychiat 1998; 44: 382—398.
62. Kety S.S. Biochemical theories of schizophrenia. Int J Psychiat 1965; 51: 409—446.
63. Kiejna A., DiMauro S., Adamowski T. et al. Psychiatric symptoms in a patient with the clinical features of MELAS. Med Sci Monit 2002; 8: CS66—CS72.
64. Kirk R., Furlong RA., Amos W. et al. Mitochondrial genetic analyses suggest selection against maternal lineages in bi polar affective disorder. Am J Hum Genet 1999; 65: 508—518.
65. Koller H., Kornischka J., Neuen-Jacob E. et al. Persistent organic personality change as rare psychiatric manifestation of MELAS syndrome. J Neurol 2003; 250: 1501—1502.
66. Kolomeets N.S., Uranova N.A. Synaptic contacts in schizophrenia: studies using immunocytochemical identification of dopaminergic neurons. Neurosci Behav Physiol 1999; 29: 217—221.
67. Konradi C., Eaton M., MacDonald M.L. et al. Molecular evidence for mitochondrial dysfunction in bi polar disorder. Arch Gen Psychiat 2004; 61: 300—308.
68. Kung L., Roberts R.C. Mitochondrial pathology in human schizophrenic striatum: a postmortem ultrastructural study. Synapse 1999; 31: 67—75.
69. Lenaerts M.E. Cluster headache and cluster variants. Curr Treat Options Neurol 2003; 5: 455—466.
70. Lestienne P., Ponsot G. Kearns-Sayre syndrome with muscle mitochondrial DNA deletion. Lancet 1988; 1: 885.
71. Lindholm E., Cavelier L., Howell W.M. et al. Mitochondrial sequence variants in patients with schizophrenia. Eur J Hum Genet 1997; 5: 406—412.
72. Lloyd D., Rossi E.L. Biological rhythms as organization and information. Biol Rev Camb Philos Soc 1993; 68: 563—577.
73. Luft R. The development of mitochondrial medicine. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 8731—8738.
74. Luhrs W., Bacigalupo G., Kadenbach B., Heise E. Der einfluss von chlorpromazin auf die oxydative phosphoryliering von tumormitochondrien [Abstract in English]. Experientia 1959; 15: 376—377.
75. Marchbanks R.M., Mulcrone J., Whatley S.A. Aspects of oxidative metabolism in schizophrenia. Br J Psychiat 1995; 167: 293—298.
76. Marchbanks R.M., Ryan M., Day I.N. et al. A mitochondrial DNA sequence variant associated with schizophrenia and oxidative stress. Schizophr Res 2003; 65: 33—38.
77. Matsumoto J., Ogawa H., Maeyama R. et al. Successful treatment by direct hemoperfusion of coma possibly resulting from mitochondrial dysfunction in acute valproate intoxication. Epilepsia 1997; 38: 950— 953.
78. Maurer I., Zierz S., Moller H. Evidence for a mitochondrial oxidative phosphorylation defect in brains from patients with schizophrenia. Schizophr Res 2001; 48: 125—136.
79. McMahon F.J., Chen Y.S., Patel S. et al. Mitochondrial DNA sequence diversity in bi polar affective disorder. Am J Psychiat 2000; 157: 1058—1064.
80. Miyaoka H., Suzuki Y., Taniyama M. et al. Mental disorders in diabetic patients with mitochondrial transfer RNA(Leu) (UUR) mutation at position 3243. Biol Psychiat 1997; 42: 524—526.
81. Moldin S.O., Scheftner W.A., Rice J.P. et al. Association between major depressive disorder and physical illness. Psychol Med 1993; 23: 755— 761.
82. Molnar G., Fava G.A., Zielezny M. et al. Measurement of subclinical changes during lithium prophylaxis: a longitudinal study. Psychopathology 1987; 20: 155—161.
83. Moore C.M., Christensen J.D., Lafer B. et al. Lower levels of nucleoside triphosphate in the basal ganglia of depressed subjects: a phosphorous- 31 magnetic resonance spectroscopy study. Am J Psychiat 1997; 154: 116—118.
84. Mulcrone J., Whatley S., Ferrier I., Marchbanks R.M. A study of altered gene expression in frontal cortex from schizophrenic patients using differential screening. Schizophr Res 1995; 14: 203—213.
85. Munakata K., Tanaka M., Mori K. et al. Mitochondrial DNA 3644T>C mutation associated with bi polar disorder. Genomics 2004; 84: 1041— 1050.
86. Murashita J., Kato T., Shioiri T. et al. Altered brain energy metabolism in lithium-resistant bi polar disorder detected by photic stimulated 31P-MR spectroscopy. Psychol Med 2000; 30: 107—115.
87. Newman-Toker D.E., Horton J.C., Lessell S. Recurrent visual loss in Leber hereditary optic neuropathy. Arch Ophthalmol 2003; 121: 288—291.
88. Norby S., Lestienne P., Nelson I. et al. Juvenile Kearns-Sayre syndrome initially misdiagnosed as a psychosomatic disorder. J Med Genet 1994; 31: 45—50.
89. Odawara M., Arinami T., Tachi Y. et al. Absence of association between a mitochondrial DNA mutation at nucleotide position 3243 and schizophrenia in Japanese. Hum Genet 1998; 102: 708—709.
90. Odawara M. Mitochondrial gene abnormalities as a cause of psychiatric diseases. Nucleic Acids Res 2002; Suppl 2: 253—254.
91. Oexle K., Zwirner A. Advanced telomere shortening in respiratory chain disorders. Hum Mol Genet 1997; 6: 905—908.
92. Onishi H., Kawanishi C., Iwasawa T. et al. Depressive disorder due to mitochondrial transfer RNALeu(UUR) mutation. Biol Psychiat 1997; 41: 1137—1139.
93. Orsulak P.J., Waller D. Antidepressant drugs: additional clinical uses. J Fam Pract 1989; 28: 209—216.
94. Prayson R.A., Wang N. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes (MELAS) syndrome: an autopsy report. Arch Pathol Lab Med 1998; 122: 978—981.
95. Prince J.A., Blennow K., Gottfries C.G. et al. Mitochondrial function is differentially altered in the basal ganglia of chronic schizophrenics. Neuropsychopharmacology 1999; 21: 372—379.
96. Prince J.A., Harro J., Blennow K. et al. Putamen mitochondrial energy metabolism is highly correlated to emotional and intellectual impairment in schizophrenics. Neuropsychopharmacology 2000; 22: 284—292.
97. Rajala U., Keinanen-Kiukaanniemi S., Uusimaki A., Kivela S.L. Musculoskeletal pains and depression in a middle-aged Finnish population. Pain 1995; 61: 451—457.
98. Rango M., Bozzali M., Prelle A. et al. Brain activation in normal subjects and in patients affected by mitochondrial disease without clinical central nervous system involvement: a phosphorus magnetic resonance spectroscopy study. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21: 85—91.
99. Rathman S.C., Blanchard R.K., Badinga L. et al. Dietary carbamazepine administration decreases liver pyruvate carboxylase activity and biotinylation by decreasing protein and mRNA expression in rats. J Nutr 2003; 133: 2119—2124.
100. Ritsner M. The attribution of somatization in schizophrenia patients: a naturalistic follow-up study. J Clin Psychiat 2003; 64: 1370—1378.
101. Rumbach L., Mutet C., Cremel G. et al. Effects of sodium valproate on mitochondrial membranes: electron paramagnetic resonance and transmembrane protein movement studies. Mol Pharmacol 1986; 30: 270—273.
102. Saijo T., Naito E., Ito M. et al. Therapeutic effects of sodium dichloroacetate on visual and auditory hallucinations in a patient with MELAS. Neuropediatrics 1991; 22: 166—167.
103. Scheffler L.E. A century of mitochondrial research: achievements and perspectives. Mitochondrion 2001; 1: 1: 3—31.
104. Seeman P. Tardive dyskinesia, dopamine receptors, and neuroleptic damage to cell membranes. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 4 Suppl: 3S—9S.
105. Shanske A.L., Shanske S., Silvestri G. et al. MELAS point mutation with unusual clinical presentation. Neuromuscul Disord 1993; 3: 191—193.
106. Shapira A.H.V. Mitochondrial disorders. Biochim Biophys Acta 1999; 1410: 2: 99—102.
107. Shimizu A., Kurachi M., Yamaguchi N. et al. Morbidity risk of schizophrenia to parents and siblings of schizophrenic patients. Jpn J Psychiat Neurol 1987; 41: 65—70.
108. Shinkai T., Nakashima M., Ohmori O. et al. Coenzyme Q10 improves psychiatric symptoms in adult-onset mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes: a case report. Aust N Z J Psychiat 2000; 34: 1034—1035.
109. Shoffner J.M., Bialer M.G., Pavlakis S.G. et al. Mitochondrial encephalomyopathy associated with a single nucleotide pair deletion in the mitochondrial tRNALeu(UUR) gene. Neurology 1995; 45: 286—292.
110. Shoffner J.M., Wallace D.C. Oxidative phosphorylation diseases. In: C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle (eds.). The metabolic and molecular bases of inherited disease. 7th edition, McGraw-Hill, New York 1995; 1535—1629.
111. Sillanpaa M. Carbamazepine, pharmacological and clinical uses. Acta Neurol Scand 1981; 64: Suppl 88: 11—13.
112. Souza M.E., Polizello A.C., Uyemura S.A. et al. Effect of fluoxetine on rat liver mitochondria. Biochem Pharmacol 1994; 48: 535—541.
113. Spellberg B., Carroll RM., Robinson E., Brass E. mtDNA disease in the primary care setting. Arch Intern Med 2001; 161: 2497—2500.
114. Spina E., Perugi G. Antiepileptic drugs: indications other than epilepsy. Epileptic Disord 2004; 6: 57—75.
115. Spinazzola A., Carrara F., Mora M., Zeviani M. Mitochondrial myopathy and ophthalmoplegia in a sporadic patient with the 5698G>A mitochondrial DNA mutation. Neuromuscul Disord 2004; 14: 815— 817.
116. Starkov A.A., Simonyan R.A., Dedukhova V.I. et al. Regulation of the energy coupling in mitochondria by some steroid and thyroid hormones. Biochim Biophys Acta 1997; 1318: 173—183.
117. Stine O.C., Luu S.U., Zito M. The possible association between affective disorder and partially deleted mitochondrial DNA. Biol Psychiat 1993; 33: 141—142.
118. Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L. Off-label applications for SSRIs. Am Fam Physician 2003; 68: 498—504.
119. Sugimoto T., Nishida N., Yasuhara A. et al. Reye-like syndrome associated with valproic acid. Brain Dev 1983; 5: 334—347.
120. Suzuki T., Koizumi J., Shiraishi H. et al. Mitochondrial encephalomyopathy (MELAS) with mental disorder. CT, MRI and SPECT findings. Neuroradiology 1990; 32:1: 74—76.
121. Suzuki Y., Taniyama M., Muramatsu T. et al. Diabetes mellitus associated with 3243 mitochondrial tRNA(Leu(UUR)) mutation: clinical features and coenzyme Q10 treatment. Mol Aspects Med 1997; Suppl 18: S181—188.
122. Swerdlow R.H., Binder D., Parker W.D. Risk factors for schizophrenia. N Engl J Med 1999; 341: 371—372.
123. Thomeer E.C., Verhoeven W.M., van de Vlasakker C.J., Klompenhouwer J.L. Psychiatric symptoms in MELAS; a case report. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 64: 692—693.
124. Volz H.P., Rzanny R., Riehemann S. et al. 31P magnetic resonance spectroscopy in the frontal lobe of major depressed patients. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248: 289—295.
125. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T. et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber’s hereditary optic neuropathy. Science 1988; 242: 1427—1430.
126. Wang Q., Ito M., Adams K. et al. Mitochondrial DNA control region sequence variation in migraine headache and cyclic vomiting syndrome. Am J Med Genet 2004; 131A: 50—58.
127. Washizuka S., Kakiuchi C., Mori K. et al. Association of mitochondrial complex I subunit gene NDUFV2 at 18p11 with bi polar disorder. Am J Med Genet 2003; 120B: 72—78.
128. Whatley S.A., Curti D., Marchbanks R.M. Mitochondrial involvement in schizophrenia and other functional psychosis. Neurochem Res 1996; 21: 995—1004.
129. Whatley S.A., Curti D., Das Gupta F. et al. Superoxide, neuroleptics and the ubiquinone and cytochrome b5 reductases in brain and lymphocytes from normals and schizophrenic patients. Mol Psychiat 1998; 3: 227—237.
130. Wolyniec P.S., Pulver A.E., McGrath J.A., Tam D. Schizophrenia gender and familial risk. J Psychiat Res 1992; 26: 17—27.
131. Yovell Y., Sakeim H.A., Epstein D.G. et al. Hearing loss and asymmetry in major depression. J Neuropsychiat 1995; 7: 82—89.
132. Zeviani M., Moraes C.T., DiMauro S. et al. Deletions of mitochondrial DNA in Kearns-Seyre syndrome. Neurology 1988; 38: 1339—1346.