Применение карнитина (Элькар^®) в клинической практике

П.Р. КАМЧАТНОВ
Москва - 2011

Камчатнов Павел Рудольфович
доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета им. Н. И. Пирогова

В методическом пособии автор подробно рассказывает об эффектах и механизмах действия L-карнитина, освещает возможности применения L-карнитина (Элькар^®) в клинической практике.

Пособие предназначено для неврологов, кардиологов, эндокринологов, врачей общей практики и врачей других специальностей.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФУНКЦИЯХ И МЕХАНИЗМАХ ДЕЙСТВИЯ КАРНИТИНА

Большинство клеток организма млекопитающих обладают способностью синтезировать эндогенный карнитин, который вырабатывается в течение всей жизни в количествах, необходимых для выполнения своих функций, поддержания метаболических процессов на данном уровне развития ткани и её сохранности. Мозговая ткань богата карнитином, причем, концентрация его достаточно высока в различных отделах центральной нервной системы, характеризующихся различной функциональной активностью (гипоталамус, мозжечок, кора, спинной мозг и др.) на фоне его низкого содержания в некоторых других тканях и плазме крови [22, 30].

Существуют два изомера карнитина – право- и левовращающий (D- и L-формы), обладающие различными химическими и биологическими свойствами. Считается, что в организме человека и животных присутствует L-карнитин, который и является биологически активным и безопасным в применении [8].

Одна из основных функций, выполняемая в организме L-карнитином – обеспечение транспорта свободных жирных кислот из цитозоля в митохондрии. По своим химическим свойствам свободные жирные кислоты метаболически инертны и не могут подвергаться никаким биохимическим превращениям до тех пор, пока не будут активированы. Активация свободных жирных кислот происходит на наружной поверхности митохондриальной мембраны при участии коэнзима А в присутствии ионов магния и АТФ. На наружной поверхности мембраны митохондрии находится фермент ацил-коэнзим А-синтетаза, катализирующий реакции, в ходе которых L-карнитин образует промежуточные соединения ацилкарнитина. Именно L-карнитин обеспечивает поступление в митохондрии активированных свободных жирных кислот, обеспечивая их проникновение через внутренний слой мембраны. Считается, что данным путем в митохондрии поступают преимущественно длинноцепочечные жирные кислоты. В последующем, после проникновения в митохондрии, L-карнитин высвобождается из этих соединений на внутренней стороне митохондриальной мембраны; в процессе транспорта принимают участие такие ферменты, как карнитин-транслоказа и карнитин-ацетилтрансферазы [21]. Жирные кислоты, поступающие таким образом в митохондрии, используются в системе бета-окисления, которое по своей эффективности продукции энергии близка к циклу трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Одним из основных продуктов бета-окисления жирных кислот является ацетил-коэнзим А, большая часть которого поступает в цикл Кребса, а меньшая транспортируется из митохондрий в цитоплазму, где участвует в ряде пластических процессов. В частности, в цитоплазме клеток мозга ацетил-коэнзим А вовлечен в синтез свободных жирных кислот, образование мембран клеток глии и нейронов [14]. Имеются данные о том, что L-карнитин принимает участие и в транспорте части внутримитохондриального ацетил-коэнзима А в цитозоль клетки.

Результаты многочисленных экспериментальных исследований позволили установить, что L-карнитин абсолютно необходим для осуществления нормальных функций митохондрий и дефицит его может вызывать серьезные негативные последствиями как для клетки, так и для организма в целом [27, 60]. В условиях метаболического стресса в митохондриях накапливается ацил-коэнзим А, баланс которого со свободным коэнзимом поддерживается за счет работы карнитинового челнока [32]. Избыточное накопление в митохондриях ацил-коэнзима А ведет к угнетению скорости фермент-зависимых процессов окислительного метаболизма в различных тканях организма [47]. Повышение концентрации карнитина приводит к уменьшению соотношения ацил-коэнзим А / коэнзим А, обеспечивая возможность для нормального функционирования митохондриальных энзимов [44]. Если активность карнитин-ацетилтрансферазы снижается, в частности, в условиях окислительного стресса, наблюдается снижение мембранного потенциала митохондрий, изменение их структуры с уменьшением содержания некоторых фосфолипидов [41].

Все больший интерес привлекает возможность применения L-карнитина в клинической практике, изучаются различные аспекты его влияния на биохимические процессы, протекающие в организме. Накопленные данные свидетельствуют о том, что разнообразные эффекты L-карнитина не могут быть объяснены только его влиянием на энергетический метаболизм [19]. На протяжении последних 10 лет детально изучается способность L-карнитина уменьшать последствия повреждающего действия на клетку и ее органеллы свободных радикалов, что в значительной степени объясняет протективный эффект препарата при целом ряде заболеваний.

Так, в условиях экспериментальной модели изучали эффекты введения в стриатум квинолиновой (индуктор образования свободных радикалов) или 3-нитропропионовой (митохондриальный токсин) кислот [63]. Применение L-карнитина сопровождалось большей сохранностью мозгового вещества, что, по мнению авторов, было обусловлено его антиоксидантными свойствами. В последующем было выявлено уменьшение выраженности дегенерации нейронов, большая сохранность ферментов митохондриального окисления при применении L-карнитина после введения 3-нитропропионовой кислоты [15]. Введение L-карнитина животным, подвергшимся действию метамфетамина, ослабляет действие токсина, вследствие угнетения образования пероксинитрита и продукции свободных радикалов [69].

Влияние L-карнитина и некоторых его эфиров на экспрессию маркеров оксидантного стресса (гемоксигеназа -1 и NO-синтаза) в культуре эндотелиальных клеток проводилось в нормальных условиях и при оксидантном стрессе, индуцированном перекисью водорода [23]. Оказалось, что предварительное введение L-карнитина и его эфиров сопровождалось достоверным нарастанием выработки гемоксигеназы и уменьшением - NO-синтазы. В условиях инкубации в среде с избытком перекиси водорода было зарегистрировано значительное повышение экспрессии генов указанных ферментов и повышение концентрации самих белков. Очевидно, защитное действие L-карнитина реализуется за счет повышения синтеза антипролиферативных, противовоспалительных антиоксидантных молекул.

Экспериментальные данные о защитном действии L-карнитина на органеллы, в первую очередь – митохондрии, не ограничивается подавлением процессов перекисного окисления липидов. Оказалось, что L-карнитин предотвращает повреждающее действия такого мощного нейротоксина, как МФТП (1-метил-2фенилпиридин) [72].

Исключительный интерес вызывает способность L-карнитина предотвращать индукцию апоптоза. Ее экспериментальное подтверждение было получено в условиях применения ототоксического препарата гентамицина, при введении которого поражение нервных волокон и развивающаяся глухота обусловлены включением механизмов апоптоза [37]. Введение L-карнитина экспериментальным животным, подвергшимся воздействию гентамицина, предупреждает развитие глухоты. Введение препарата сопровождается угнетением активности проапототического факторы Harakiri (Hrk), экспрессия которого регулируется митоген-активируемой протеинкиназой. Полученные данные позволили авторам рассматривать регуляцию факторов апоптоза как один из ведущих механизмов действия L-карнитина.

Защитный эффект L-карнитина сопровождался уменьшением экспрессии белков апоптоза (Bах) при увеличении содержания антиапоптотических белков - Bcl-х, что позволяет предполагать его способность блокировать процессы апоптоза. Высказано предположение о том, что антиапоптотическое действие карнитина связано с большей сохранностью уровня кардиолипина в условиях ишемии при его введении в организм [55]. При острой ишемии наблюдается уменьшение концентрации L-карнитина, активация процессов перекисного окисления липидов, увеличение содержания ацил-коэнзима А, что приводит к деградации митохондриальных мембран, уменьшению содержания кардиолипина и, как следствие, инициации апоптоза [16]. Введение L-карнитина предупреждает или ослабляет выраженность апоптоза. Помимо указанных, могут существовать и иные механизмы, позволяющие L-карнитину предупреждать включение процессов отсроченной гибели клеток.

Учитывая, что одним из важных продуктов метаболизма L-карнитина является ацетил-L-карнитин, интерес представляет возможность регуляции клеточных функций, осуществляемая этим веществом. В условиях экспериментальной церебральной гипоксии предварительное введение ацетил-L-карнитина значительно ослабляет повреждающее действие дефицита кислорода [12]. Зарегистрированное на фоне введения препарата уменьшение активности каспазы-3, цитохрома С, экспрессии белка Bcl-2 носило дозозависимый характер и было связано с угнетением апоптоза. Предварительное введение ацетил-L-карнитина сопровождалось активацией нейропротекторных механизмов, в частности, повышением синтеза фактора роста нервов и тирозинкиназы А, что обеспечивало увеличение фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулируемой киназы и повышало выживаемость клеток. Полученные данные свидетельствуют о том, что нейропротективное действие ацетил-L-карнитина реализуется не только за счет восполнения дефицита субстратов окисления, нормализации синтеза нейротрансмиттеров, но и за счет активации защитных механизмов, связанных с фосфорилированием регуляторных белков.

Нейропротективные свойства присущи не только ацетил-L-карнитину, но и другим эфирам L-карнитина, в частности, пропионил-L-карнитину [10]. Вводимый внутрибрюшинно экспериментальным животным он способствовал сохранности синтеза АТФ, активности глютатиона и поддержанию целостности нейронов. Введение обоих эфиров L-карнитина приводило к значительному угнетению интенсивности перекисного окисления липидов.

Одним из серьезных последствий оксидантного стресса является нарушение функции эндотелия. Даже в тех случаях, когда эндотелиальная дисфункция возникает в силу воздействия другой причины, пути ее реализации во многом опосредованы выработкой высокоактивных свободных радикалов. Способность карнитина улучшать нарушенную функцию эндотелия, продемонстрированная в эксперименте, может быть обусловлена его способностью устранять последствия оксидантного стресса. Применение L-карнитина сопровождается снижением как в тканях, так и в крови концентрации маркеров воспаления. У экспериментальных крыс с артериальной гипертензией определялось содержание некоторых цитокинов, продуктов метаболизма ангиотензиновых рецепторов в миокарде и сыворотке крови на фоне системного введения L-карнитина [52]. При этом регистрировалось снижение артериального давления и достоверное уменьшение концентрации интерлейкина (ИЛ) 1-бета, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли альфа. Введение L-карнитина вызывало нормализацию содержания в крови ангиотензинпревращающего фермента и фрагмента рецептора ангиотензина АТ1R, экспрессия которых возрастала у животных с экспериментальной гипертензией. Систематическое применение L-карнитина приводит к ослаблению неспецифических воспалительных процессов в организме больных с артериальной гипертензией и обеспечивает снижение избыточной активности ренин-ангиотензиновой системы.

Введение L-карнитина приводит к повышению активности собственных антиоксидантных ферментов - глутатион-пероксидазы, глутатион-редуктазы и каталазы (но не супероксиддисмутазы) [28]. Важным следствием ингибирования аутооксидантных процессов является снижение синтеза супероксида и обеспечение доставки в крупные сосуды оксида азота, тем самым создаются предпосылки для нормализации функции эндотелия.

У животных со стрептозоцин-индуцированным сахарным диабетом с повышенным уровнем холестерина, триглицеридов и продуктов перекисного окисления липидов в крови, применение L-карнитина на протяжении 2 недель привело к нормализации этих показателей [34]. Наряду с этим восстанавливалась эндотелий-зависимая вазодилатация в ответ на введение ацетилхолина. Установлен положительный эффект введения L-карнитина у новорожденных животных, подвергнутых действию ишемии и гипоксии [71]. Выраженный эффект L-карнитина у новорожденных может быть обусловлен отсутствием у них системы его синтеза и зависимостью от поступления L-карнитина извне [25]. В этих условиях возможно развитие карнитиновой недостаточности – увеличение содержания эфиров ацил-коэнзима А при снижении концентрации L-карнитина, состояния, коррегируемое введением L-карнитина [51].

Защитный эффект карнитина в отношении мозговой ткани при ишемии-гипоксии может быть опосредован уменьшением повреждающего действия возбуждающих нейротрансмиттеров, в частности, глутамата. Карнитин способен снижать афинность глутамата к его рецепторам, угнетая активность митоген-активированных протеинкиназ [42]. Действие карнитина может быть обусловлено восстановлением нормального транспорта глутамата и своевременным удалением его из синаптической щели [20]. Сохранность механизмов захвата глутамата нейронами или клетками глии при острой ишемии - важный механизм повышения выживаемости нервной ткани [31].

Применение L-карнитина уменьшает выраженность повреждения нервной системы не только при ишемическом поражении, но и при гипергликемии или гипогликемии. Экспериментальным животным на протяжении 1 недели вводили L-карнитин, после чего внутрибрюшинно вводились 20 ЕД инсулина, вызывая гипогликемию [38]. Предварительное применение L-карнитина сопровождалось большей функциональной сохранности головного мозга, о чем свидетельствовали более высокие показатели состояния когнитивных функций. Механизмами защитного действия L-карнитина оказались угнетение процессов перекисного окисления липидов, сохранность митохондрий и нейронов в целом.

При гипергликемии L-карнитин предупреждает / уменьшает выраженность поражения мозгового вещества. У лабораторных животных гипергликемия вызывалась введением в рацион большого количества глюкозы (60 г на 100 г пищи) [58]. На протяжении 60 суток животные получали L-карнитин по 300 мг/кг массы тела внутрибрюшинно, что приводило к значительному снижению концентрации гликированных конечных продуктов в крови и уменьшению концентрации глюкозы в тканях за счет стимулирования ее утилизации. По своему защитному эффекту в отношении предупреждения гликирования белков L-карнитин превосходил аминогуанидин - сахароснижающий лекарственный препарат, широко применяемый для лечения пациентов сахарным диабетом.

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ КАРНИТИНА

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания

Накоплен значительный клинический опыт применения L-карнитина у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и сосудистым поражением головного мозга. Большой практический интерес вызывает влияние карнитина на функцию эндотелия. Имеются многочисленные сведения о том, что эндотелиальная дисфункция является одной из основных причин ишемического поражения различных органов, в том числе, головного мозга.

Положительные результаты экспериментальных исследований способности карнитина устранять или уменьшать выраженность эндотелиальной дисфункции явились основанием для изучения возможности применения препарата у людей. Так, интересные результаты были получены при изучении поток-зависимой вазодилатации (широко используемый маркер функции эндотелия) у здоровых лиц, получавших с пищей избыточное количество жиров [70]. После рандомизации в две группы, в условиях двойного слепого эксперимента испытуемые получали L-карнитин (2 г в сутки на протяжении 3 недель) или плацебо. Поток-зависимая вазодилатация изучалась на плечевой артерии натощак и после приема унифицированной пищи с высоким содержанием жира. У испытуемых, получавших плацебо, через 1,5 часа после еды регистрировалось достоверное снижение пиковой скорости кровотока, тогда как прием L-карнитина сопровождался значительным приростом скорости кровотока при проведении пробы после приема пищи.

Итогом экспериментальных исследований и клинических испытания на здоровых добровольцах явилось изучение возможности применения L-карнитина у пациентов с артериальной гипертензией. Такое двойное слепое исследование было проведено среди пациентов с ИБС и артериальной гипертензией, основная группа которых получала на протяжении 8 недель комбинацию ацетил-L-карнитина и альфа-липоевой кислоты, а контрольная группа – плацебо [50]. Оказалось, что уровень давления в основной группе больных к окончанию исследования был достоверно ниже, чем в контроле, при этом достоверное снижение регистрировалось как у пациентов с исходно наиболее высоким его уровнем, так и у больных с метаболическим синдромом. Важно также, что применение указанных препаратов сопровождалось дилатацией плечевой артерии и снижением ее тонуса, что отражает уменьшение выраженности явления эндотелиальной дисфункции.

Имеющиеся данные о том, что применение L-карнитина ассоциировано с нарастанием мышечной силы в нижних конечностях и увеличением способности к ходьбе у пациентов со стенозирующим поражением периферических артерий могут быть объяснены именно с учетом восстановления функции эндотелия, хотя не исключены и иные механизмы реализации клинических эффектов препарата [18]. В целом, результаты серии исследований подтверждают эффективность применения L-карнитина у больных со стенозирующим поражением периферических артерий [33].

Накоплен значительный опыт применения L-карнитина у пациентов с различными формами ишемической болезни сердца. В результате проведенного обзора значительного количества исследований было установлено, что применение препарата у пациентов со стабильной стенокардией приводит к уменьшению выраженности депрессии сегмента ST и нормализации конечно-диастолического давления в левом желудочке сердца. Одним из объяснений этого эффекта может служить снижение уровня лактата в миокарде в условиях физической нагрузки [29]. В указанном обзоре приведены данные о рандомизированном мультицентровом исследовании, в которое были включены 472 пациента, перенесших острый инфаркт миокарда или операцию аортокоронарного шунтирования. В острой стадии заболевания на протяжении 5 дней пациенты получали 9 мг/кг в сутки L-карнитина, а в последующем – по 6 г в сутки (per os) на протяжении 12 месяцев. Более выраженный эффект в виде уменьшения выраженности дилатации левого желудочка, предупреждения ремоделирования миокарда имел место у больных, перенесших острый инфаркт. Важно также, что в этой группе уменьшалась частота развития застойной сердечной недостаточности и смерти от заболеваний сердечно-сосудистой системы. Авторы анализа рассматривают возможные механизмы эффективности препарата, в частности, нормализацию энергопродукции, снижение концентрации свободных жирных кислот, являющихся субстратом для образования свободных радикалов, обеспечение сохранности органелл и клеточных мембран. Большое значение имеет предупреждение фатальных аритмий, спровоцированных ишемией миокарда и дисметаболическими нарушениями [40].

Большой интерес исследователей привлекает проблема воздействия на обмен веществ ишемизированной ткани мозга – метаболическая терапия. Имеются сведения о том, что коррекция энергетического метаболизма, подавление процессов перекисного окисления, устранение повреждающего действия возбуждающих нейротрансмиттеров и провоспалительных цитокинов, наряду с восстановлением кровотока, могут обеспечить уменьшение зоны ишемического повреждения, повысить выживаемость пациентов, уменьшить выраженность неврологического дефицита [5]. Перспективным направлением нейрометаболической терапии является применение карнитина, назначение которого обеспечивает уменьшение выраженности последствия тканевой гипоксии, улучшает состояние микроциркуляции, способствует активации энергетического метаболизма [4, 6, 7].

В Российской Федерации накоплен значительный опыт применения карнитина для лечения пациентов с острыми расстройствами мозгового кровообращения [4, 7]. Доказано, что внутривенное применение препарата приводит к значительному уменьшению выраженности очагового неврологического дефицита у пациентов с мозговым инсультом. Положительный эффект наблюдается вне зависимости от локализации очага поражения (каротидная или вертебрально-базилярная системы, глубинное или поверхностное расположение очага поражения). Важным свойством является возможность одновременного применения и других лекарственных препаратов, необходимых для лечения пациента с острым инсультом.

В острой стадии мозгового инсульта карнитин вводится из расчета 15-45 мг/кг массы тела в сутки, т.е., по 10 мл 10% раствора через каждые 8-12 часов [2]. Перед применением препарат разводится в 300-400 мл физиологического или изотонического раствора и вводится внутривенно капельно. Весь курс лечения составляет 10-20 введений. Помимо капельного, возможно внутривенное струйное медленное (на протяжении 2-3 мин.) введение препарата. Показаниями к применению карнитина являются ишемический или геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние. Также препарат продемонстрировал свою эффективность у пациентов, перенесших остановку сердца, массивную кровопотерю, осложненный инфаркт миокарда с постгипоксической энцефалопатией с наличием очагового неврологического дефицита или когнитивного снижения.

Как было продемонстрировано рядом исследований, по миновании острого периода целесообразно повторное введение карнитина через 2-3 месяца. Проведение повторных курсов введения препарата необходимо сочетать с активным проведением реабилитационных мероприятий. Целесообразным представляется введением препарата из расчета 7-15 мг/кг массы тела на протяжении 5-10 дней. Следует, однако, отметить, что и суточная доза, и продолжительность курса лечения могут быть увеличены в зависимости от состояния пациента, выраженности неврологического дефицита, эффективности проводимого лечения.

Имеются убедительные подтверждения эффективности применения карнитина у больных не только с острыми, но и хроническими расстройствами мозгового кровообращения, в частности, дисциркуляторной энцефалопатией, вертебрально-базилярной недостаточностью [4, 6, 9]. Длительность курса лечения и суточные дозы карнитина определяются индивидуально. Одновременно необходимо проведение лечения и обеспечение мероприятий вторичной профилактики цереброваскулярных нарушений, направленные на устранение имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска, в частности, коррекцию уровня артериального давления, липидного и углеводного состава крови и пр.

Влияние L-карнитина на состояние когнитивных функций у больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения в рамках дисциркуляторной энцефалопатии, и также лакунарными инфарктами, развившимися на фоне сахарного диабета, изучалось в ходе открытого рандомизированного исследования, наряду с L-карнитином больные получали милдронат [9]. Полученные данные позволили констатировать улучшение на фоне проводимой терапии абстрактного и конкретного мышления, памяти. По мнению авторов, клинические эффекты были обусловлены ингибированием процессов перекисного окисления липидов, а также нормализацией уровня глюкозы крови, наблюдавшейся на фоне применения L-карнитина (у части пациентов оказалось возможным уменьшение дозы принимаемых сахароснижающих препаратов).

Особый интерес вызывает возможность применения карнитина у пациентов, которым предстоит обширное хирургическое вмешательство с высоким риском интароперационной гипоксии, расстройств системной гемодинамики. Целью применения карнитина в данной ситуации является снижение чувствительности головного мозга к гипоксии. Введение препарата начинается за 2-3 суток до операции, ежедневно вводится по 1000 мг карнитина, при необходимости применение препарата может быть продолжено и постоперационном периоде [3].

Имеются сообщения о возможности применения L-карнитина у пациентов с синдромом MELAS (генетически детерминированная митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактатацидоз и инсультоподобные эпизоды) [26]. Применение L-карнитина в комплексе с другими препаратами, оказывающими влияние на тканевой метаболизм и тем самым способствующих устранению имеющегося биохимического дефекта, приводит к регрессу имеющегося неврологического дефицита. К сожалению, небольшое количество наблюдений и относительная редкость синдрома не позволяют обеспечить возможность проведения достаточно большого исследования для определения истиной эффективности L-карнитина.

Когнитивные нарушения и деменция

Когнитивные нарушения и наиболее выраженная их стадия – деменция являются весьма актуальной проблемой неврологии в силу широкого распространения, трудностей и высокой стоимости терапии. Среди широкого спектра лекарственных препаратов, патогенетически обоснованным способом лечения, эффективность которого получила подтверждение в серии клинических испытаний, является применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы.

В экспериментальных условиях было установлено, что применение L-карнитина повышает поступление в ткань мозга галантамина – ингибитора ацетилхолинэстеразы, препарата, широко используемого для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера и некоторыми другими типами деменции [66]. Отмечено увеличение концентрации ацетилхолина - одного из ключевых нерйротрансмиттеров реализации когнитивных функций преимущественно в лобной коре и гиппокампе, причем в количествах, достоверно превышающих соответствующие показатели в контрольной группе. Имеются данные и об участии метаболита L-карнитина - ацетил-L-карнитина в синтезе ацетилхолина в головном мозге [54].

Исходя из указаний на возможную роль L-карнитина в восполнении дефицита ацетилхолина при некоторых патологических состояниях, были предприняты попытки использовать препарат для восстановления пула нейротрансмиттеров и устранения когнитивного дефицита. Так, например, применение L-карнитина у животных с токсической моделью деменции привело к частичному восстановлению когнитивных функций после применения L-карнитина, причем положительный эффект был близок к тому, который достигался при применении ростовых факторов [11].

Было проведено исследование, посвященное определению концентрации в спинномозговой жидкости и в плазме крови у пациентов с болезнью Альцгеймера и здоровых лиц сопоставимого возраста (контрольная группа) свободного карнитина и ацилкарнитина [61]. Оказалось, что в спинномозговой жидкости концентрации указанных веществ существенным образом не отличались, тогда как у пациентов с болезнью Альцгеймера содержание L-карнитина в плазме оказалось существенно ниже. Примечательно, что имелась тенденция к увеличению отношения карнитин/ацилкарнитин у пациентов с болезнью Альцгеймера, что может быть обусловлено низкой активностью карнитин-ацетилтрансферазы. Интересно, что концентрация L-карнитина в спинномозговой жидкости не отличалась у здоровых людей и у пациентов с болезнью Паркинсона, а также не была связана с длительностью заболевания, его тяжестью, приемом противопаркинсонических препаратов [36]. Имеются данные о том, что применение ацетил-L-карнитина способно в определенной степени также отсрочить наступление тяжелой деменции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями [49]

Эффективность применения ацетил-L-карнитина в качестве средства, способного улучшать состояние когнитивных функций, изучена в ходе мета-анализа серии исследований, выполненных двойным слепым способом [53]. Длительность наблюдения составила не менее трех месяцев. Оказалось, что в группе активного лечения имелось достоверно более выраженное улучшение состояния, в частности, по Шкале общего впечатления, а также по комплексу психометрических тестов. Авторы отмечают очень хорошую переносимость препаратов. Проводимая терапия, несомненно, оказывала положительный эффект, который заключался в большей сохранности когнитивных функций, замедлении процессов развития деменции по сравнению с контрольной группой (на протяжении 12 месяцев получали плацебо).

Сходное по своему дизайну исследование возможности применения ацетил-L-карнитина у пациентов с умеренно выраженными когнитивными нарушениями вследствие болезни Альцгеймера позволило ответить на вопрос о том, насколько эффективна терапия в отношении замедления развития тазовых нарушений. Исследование продолжалось на протяжении 12 месяцев, больные контрольной группы получали плацебо. Оказалось, что в обеих группах к концу 12 месяца имело место прогрессирующее когнитивное снижение. Вместе с тем, более выраженный характер оно носило у пациентов, получавших плацебо. Важно также, что своевременное лечения оказалось тесно взаимосвязанным с выраженностью неврологической симптоматики. Имеющиеся данные о положительном эффекте ацетил-L-карнитина у больных с когнитивными расстройствами позволяют предполагать возможность достижения положительного эффекта при назначении L-карнитина пациентам с додементными формами заболевания.

Серьезной клинической проблемой является сочетание сахарного диабета, метаболического синдрома и хронических прогрессирующих поражений головного мозга. На сегодняшний день хорошо установлено, что сахарный диабет является важным фактором риска развития как острых, так и хронических нарушений мозгового кровообращения. У пациентов с нарушениями углеводного обмена значительно раньше дебютируют когнитивные расстройства, и чаще наступает развитие деменции, причем, в ее формировании, помимо собственно сосудистых нарушений, принимает участие и нейродегенеративный процесс.

Учитывая эффективность L-карнитина в отношении угнетения перекисного окисления липидов, положительного влияния на углеводный обмен, со значительным оптимизмом рассматривается возможность его применения у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом с целью предупреждения (или минимизации) поражения головного мозга. В качестве возможных защитных механизмов действия препарата предполагаются нормализация уровня липидов в виде уменьшение концентрации триглицеридов, лептина, снижение массы тела, возможно, некоторые другие факторы [24]. Серьезное значение имеет тот факт, что в некоторых популяциях, в частности, в корейской, нарушение обмена глюкозы тесно ассоциированы с расстройствами липидного обмена и дефицитом L-карнитина. В этой связи большой интерес представляют данные о том, что добавление в пищу L-карнитина и антиоксидантов обеспечивает изменение метаболизма в виде усиления катаболизма липидов, в особенности, в условиях адекватных физических нагрузок [39].

Изучение влияния применения L-карнитина (по 1 г 3 раза в сутки на протяжении 12 недель) проведено в группе больных сахарным диабетом 2 типа [57]. Оказалось, что назначение L-карнитина сопровождалось достоверным снижением концентрации глюкозы крови, притом, что в крови снижалась концентрация триглицеридов, а уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности, гликированного гемоглобина оставался стабильным.

Нейродегенеративные заболевания.

Накоплен определенный опыт изучения нарушений обмена L-карнитина у пациентов с различными нейродегенеративными заболеваниями с преимущественным поражением головного мозга. Одним из наиболее тяжелых нейродегенеративных заболеваний, приводящих к выраженному прогрессирующему поражению головного мозга, является атаксия Фридрейха. Механизмы развития этого генетически детерминированного заболевания достаточно сложны, однако, на сегодняшний день имеются убедительные сведения о том, что ключевую роль в его развитии играют расстройства окислительного фосфорилирования. В проведенном пилотном исследовании, в которое были включены пациенты с установленным диагнозом атаксии Фридрейха, применение L-карнитина на протяжении четырех месяцев сопровождалось увеличением запаса в тканях фосфокреатина (определялся методом МР-спектроскопии), хотя выраженность неврологического дефицита при этом существенно не изменялась [62]. Полученные авторами данные позволяют считать перспективным изучение возможности применения L-карнитина у пациентов с атаксией Фридрейха. Необходимо отметить, что, учитывая роль нарушений энергопродукции в патогенезе заболевания, была предпринята попытка использования в лечебных целях у данной группы больных ацетил-L-карнитина [64]. После проведенного 6-месячного курса применения препарата было установлено, что на фоне лечения уменьшились выраженность атактических расстройств и снизились темпы прогрессирования заболевания.

Печеночная энцефалопатия

Печеночная энцефалопатия, как правило, является следствием цирроза печени и характеризуется прогрессирующими когнитивными нарушениями, расстройствами нервно-мышечной передачи и, в тяжелых стадиях, угнетением сознания. Важную роль в патогенезе печеночной энцефалопатии играет накопление в нервной ткани аммиака, приводящее к нарушению нейротрансмиттерного баланса, нарушению функции гематоэнцефалического барьера, отеку головного мозга [17, 43]. Избыток аммиака ферментативным путем связывается с глутаматом, вследствие чего образуется глутамин, наиболее активно процесс протекает в мышечной ткани и головном мозге [13]. Считается, что ведущей причиной отека клеток является накопление в астроцитах глутамина – продукта детоксикации аммиака [17]. Основным механизмом действия L-карнитина является стимулирование образования мочевины и снижение концентрации аммиака в тканях организма, в том числе, в головном мозга [48]. Определенную роль также может играть способность L-карнитина поддерживать энергетический метаболизм клетки за счет обеспечения образования ацетил-коэнзима А в митохондрии, доставки субстратов окисления в цикл Кребса и активации механизмов бета-окисления. Одним из свидетельств эффективности L-карнитина в условиях гипераммонемии является снижение в спинномозговой жидкости концентрации аланина и лактата, что отражает восстановление митохондриального дыхания и адекватность процессов элиминации аммиака [68].

Результаты серии экспериментальных исследований позволили установить, что введение лабораторным животным L-карнитина приводит к значительному снижению как в крови, так и в твердых тканях организма (в том числе – в мозге) концентрации аммиака [67]. Несколько позже была подтверждена эффективность применения L-карнитина у пациентов с печеночной энцефалопатией, проявляющейся, в частности, когнитивными нарушениями [46]. Клинические исследования подтвердили эффективность L-карнитина в этих условиях, продемонстрировали способность препарата оказывать существенное положительное влияние на когнитивные функции при хорошей переносимости и минимуме побочных эффектов даже при длительном лечении [45].

Несомненный практический интерес представляет тот факт, что L-карнитин может быть использован для коррекции нарушений обмена аммиака ятрогенного характера. Известно, что применение некоторых лекарственных препаратов может сопровождаться гипераммонемией, в частности, таким эффектом обладают препараты вальпроевой кислоты. Применение L-карнитина позволяет нормализовать нарушения обмена мочевины, устраняя, тем самым, нежелательные побочные эффекты терапии [59]. Важным следствием лечения является сохранность функции печени, предположительно, обусловленная предупреждением поражения гепатоцитов [65]. Также представляется важным, что авторы не сообщают о том, что назначение L-карнитина приводит к снижению эффективность препаратов вальпроевой кислоты и ухудшению течения эпилепсии, что предоставляет возможности для клинического применения указанной комбинации препаратов. Имеются данные о том, что применение вальпроатов (как и карбамазепина) может приводить к разнообразным нарушениям метаболизма, в том числе к угнетению синтеза L-карнитина и снижению скорости утилизации имеющихся в организме глюкозы и свободных жирных кислот [35]. В определенной степени это может быть причиной увеличения массы тела у пациентов, длительное время принимающих противоэпилептические препараты. Высказывается предположение о возможной эффективности применения L-карнитина в этой ситуации.

Болевые синдромы

В 2008 году были опубликованы результаты мета-анализа серии из 15 исследований, посвященных применению нетрадиционных методов лечения у пациентов с нейропатическими болевыми синдромами [56]. Оказалось, что на сегодняшний день накоплены сведения о возможности такого эффекта у L-карнитина, что делает целесообразным дальнейшее изучение эффективности и целесообразности его применения у пациентов с нейропатическими болевыми синдромами в комплексе с лекарственными препаратами, применяемых при их купировании.

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о достаточно высокой эффективности применений L-карнитина при различных заболеваниях центральной нервной системы. На российском фармацевтическом рынке препарат на основе L-карнитина, под торговым названием Элькар^®, производит компания «ПИК-ФАРМА». Фармакологический профиль препарата характеризуется хорошей переносимостью, крайне низкой частотой побочных эффектов и возможностью одновременного применения других лекарственных препаратов.

ЛИТЕРАТУРА
1. Гусев Е.И., Кузин В.М., Колесникова Т.Н. и др. Карнитин - ведущий фактор регенерации нервной ткани. Мед. информ вестник 1999 (февраль): 11-23.
2. Гусев Е.И., Кузин В.М., Кролесникова Т.И. и соавт. Метаболическая защита мозга аплегином. Методические рекомендации. М., 2001
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001; 327.
4. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта. Атмосфера. Нервные болезни. 2002; 1: 3-10.
5. Gusev E., Skvortsova V. Brain Ischemia. New York-Boston-Dordecht-London: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2003; 382.
6. Кузин В. М. Карнитина хлорид (25 лет в клинической практике). Рус. медицинский журнал (РМЖ). 2003; 11 (10): 5-9.
7. Попова Т.Е. Особенности развития и коррекции гипоксии у больных с ишемическим инсультом. Дис. … канд. мед. наук. М, 2001.
8. Спасов А. А., Иежица И. Н. Стереофармакологические особенности карнитина. Русский физиологический журнал им. И.М.Сеченова 2005; 12: 42-47.
9. Суслина З. А., Федорова Т.Н. Максимова М.Ю. Ким Е.К. Антиоксидантная активность милдроната и L-карнитина при лечении пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. Эксп. клин. фарм. 3003; 66(3): 32-35.
10. Al-Majed A., Sayed-Ahmed M., Al-Omar F. et al. Carnitine esters prevent oxidative stress damage and energy depletion following transient forebrain ischaemia in the rat hippocampus. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006; 33(8): 725-733.
11. Ando S., Kobayashi S., Waki H. et al. Animal model of dementia induced by entorhinal synaptic damage and partial restoration of cognitive deficits by BDNF and carnitine. J Neurosci Res.2002; 70(3): 519-527.
12. Barhwal K., Hota S., Prasad D. et al. Hypoxia-induced deactivation of NGF-mediated ERK1/2 signaling in hippocampal cells: neuroprotection by acetyl-L-carnitine. J Neurosci Res. 2008; 86(12): 2705-2721.
13. Basile A., Jones E. Ammonia and GABA-ergic neurotransmission: interrelated factors in the pathogenesis of hepatic encephalopathy. Hepatology 1997; 25: 1303-1305.
14. Bielarczyk H., Tomaszewicz M., Madziar B. et al. Relationships between cholinergic phenotype and acetyl-CoA level in hybrid murine neuroblastoma cells of septal origin. J Neurosci Res 2003;73:717–721.
15. Binienda Z. Neuroprotective effects of l-carnitine in induced mitochondrial dysfunction. Ann N Y Acad Sci. 2003; 993: 289–295.
16. Binienda Z., Przybyla-Zawislak B., Virmani A., Schmued L. L-carnitine and neuroprotection in the animal model of mitochondrial dysfunction. Ann N Y Acad Sci. 2005; 1053: 174-182.
17. Blei A. Brain oedema and portal-systemic encephalopathy. Liver Transpl. 2000; 6: S14-20
18. Brass E. Carnitine and sports medicine: use or abuse? Ann N Y Acad Sci. 2004; 1033: 67-1078
19. Brass E., Hiatt W. The role of carnitine and carnitine supplementation during exercise in man and in individuals with special needs. J Am Coll Nutr. 1998; 17(3): 207-215.
20. Breitkreutz R., Babylon A., Hack V. et al. Effect of carnitine on muscular glutamate uptake and intramuscular glutathione in malignant diseases. Brit J Cancer. 2000; 82: 399–403.
21. Bremer J. Carnitine—metabolism and functions. Physiol Rev 1983;63:1420–80.
22. Bresolin N., Freddo L., Vergani L., Angelini C. Carnitine, carnitine acyltransferases, and rat brain function. Experimental neurology 1982; 78(2): 285-292.
23. Calò L., Pagnin E., Davis P. et al. Antioxidant effect of l-carnitine and its short chain esters. Relevance for the protection from oxidative stress related cardiovascular damage. International Journal of Cardiology 2006; 107; 1: 54-60.
24. Cha Y. Effects of L-carnitine on obesity, diabetes, and as an ergogenic aid. Asia Pac J Clin Nutr. 2008;17 Suppl 1:306-308.
25. Chace D., Pons R., Chiriboga C. et al. Neonatal blood carnitine concentrations: normative data by electrospray tandem mass spectometry. Pediatr Res. 2003; 53: 823–829.
26. Chen J., Tsai T., Liu C., Lu C. Acute hearing loss in a patient with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS). Acta Neurol Taiwan. 2007 Sep;16(3):168-72.
27. De Vivo D., Tein I. Primary and secondary disorders of carnitine metabolism. Int Pediatr. 1990; 5: 134–141.
28. Gómez-Amores L., Mate A., Miguel-Carrasco J. et al. L-carnitine attenuates oxidative stress in hypertensive rats. J Nutr Biochem. 2007; 18(8): 533-440.
29. Ferrari R., Merli E., Cicchitelli G. et al. Therapeutic effects of L-carnitine and propionyl-L-carnitine on cardiovascular diseases: a review. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1033: 79-91.
30. Frenkel R., Denis J., McCarry H. Carnitine, biosynthesis, metabolism and functions. New-York, 1980, p. 356.
31. Hassel B., Boldingh K., Narvesen C. et al. Glutamate transport, glutamine synthetase and phosphate-activated glutaminase in rat CNS white matter. A quantitative study. J Neurochem. 2003; 87: 230–237.
32. Helton E., Darragh R., Francis P. et al. Metabolic aspects of myocardial disease and a role for L-carnitine in the treatment of childhood cardiomyopathy. Pediatrics. 2001; 105: 1260–1270.
33. Hiatt W. Carnitine and peripheral arterial disease. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1033 : 92—98. 2004.
34. Irat A., Aktan F., Ozansoy G. Effects of L-carnitine treatment on oxidant/antioxidant state and vascular reactivity of streptozotocin-diabetic rat aorta. J Pharm Pharmacol. 2003; 55(10): 1389-1395.
35. Jallon P., Picard F.Bodyweight gain and anticonvulsants: a comparative review. Drug Saf 2001;24(13):969-978.
36. Jiménez-Jiménez F., Rubio J., Molina J. Cerebrospinal fluid carnitine levels in patients with Parkinson's disease. J Neurol Sci. 1997; 145(2): 183-185.
37. Kalinec G., Fernandez-Zapico M., Urrutia R. et al. Pivotal role of Harakiri in the induction and prevention of gentamicin-induced hearing loss. PNAS 2005; 102; 44: 16019-16024.
38. Kazuo H., Manabu N., Eisuke S.,Masayasu I. L-Carnitine inhibits hypoglycemia-induced brain damage in the rat. Brain Research. 2005; 1053; 1-2: 77-87.
39. Kim E., Park H., Cha Y. Exercise training and supplementation with carnitine and antioxidants increases carnitine stores, triglyceride utilization, and endurance in exercising rats. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2004; 50(5): 335-3343.
40. Lango R., Smolenski R., Narkiewicz M. et al. Influence of L-carnitine and its derivatives on myocardial metabolism and function in ischemic heart disease and during cardiopulmonary bypass. Cardiovasc Res. 2001; 51(1): 21-29.
41. Liu J., Killilea D., Ames B. Age-associated mitochondrial oxidative decay: Improvement of carnitine acetyltransferase substrate-binding affinity and activity in brain by feeding old rats acetyl-l-carnitine and/or r-a-lipoic acid. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 1876–1881.
42. Llansola M., Felipo V. Carnitine prevents NMDA receptor-mediated activation of MAP-kinase and phosphorylation of microtubule-associated protein 2 in cerebellar neurons in culture. Brain Res. 2002; 947: 50–56
43. Lockwood A., Yap E., Wong W. Cerebral ammonia metabolism in patients with severe liver disease and minimal hepatic encephalopathy. J Cereb Blood Flow Metab 1991; 11: 337-341.
44. Lopaschuk G. Regulation of carbohydrate metabolism in ischemia and reperfusion. Am Heart J. 2000; 139: S115–S119.
45. Malaguarnera M., Pistone G., Astuto M. et al. L-Carnitine in the treatment of mild or moderate hepatic encephalopathy. Dig Dis 2003; 21: 271-275.
46. Malaguarnera M., Pistone G., Elvira R. et al. Effects of L-carnitine in patients with hepatic encephalopathy. World J Gastroenterol 2005; 11(45): 7197-7202.
47. Matsuishi T., Stumpf D., Seliem M. et al. Propionate mitochondrial toxicity in liver and skeletal muscle: Acyl CoA levels. Biochem Med Metab Biol. 1991; 45: 244–253.
48. Matsuoka M., Igisu H., Kohriyama K., Inoue N. Suppression of neurotoxicity of ammonia by L-carnitine. Brain Res. 1991; 567: 328-331
49. McDaniel M., Maier SF, Einstein G. "Brain-specific" nutrients: a memory cure? Nutrition. 2003; 19(11-12): 955-956.
50. McMackin C., Widlansky M., Hamburg N. et al. Effect of combined treatment with alpha-Lipoic acid and acetyl-L-carnitine on vascular function and blood pressure in patients with coronary artery disease. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007; 9(4): 249-255.
51. Meyburg J., Schulze A., Kohlmueller D. et al. Postnatal changes in neonatal acylcarnitine profile. Pediatr Res. 2001; 49: 125–129.
52. Miguel-Carrasco J., Mate A., Monserrat M. et al. The role of inflammatory markers in the cardioprotective effect of L-carnitine in L-NAME-induced hypertension. Am J Hypertens. 2008; 21(11): 1231-1237.
53. Montgomery S. Thal L,. Amrein R. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. Int Clin Psychopharmacol. 2003; 18(2): 61-71.
54. Nałecz K., Miecz D., Berezowski V., Cecchelli R. et al. Carnitine: transport and physiological functions in the brain. Mol Aspects Med. 2004; 25(5-6): 551-567.
55. Nomura K., Imai H., Koumura T. et al. Mitochondrial phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase inhibits the release of cytochrome c from mitochondria by suppressing the peroxidation of cardiolipin in hypoglycemia-induced apoptosis. Biochem J. 2000; 351: 183–193.
56. Pittler M, Ernst E. Complementary therapies for neuropathic and neuralgic pain: systematic review. Clin J Pain. 2008; 24(8):731-733.
57. Rahbar A., Shakerhosseini R., Saadat N. et al. Effect of L-carnitine on plasma glycemic and lipidemic profile in patients with type II diabetes mellitus. Eur J Clin Nutr. 2005; 59(4): 592-596.
58. Rajasekar P., Anuradha C. L-Carnitine inhibits protein glycation in vitro and in vivo: evidence for a role in diabetic management. Acta Diabetol. 2007; 44(2): 83-90.
59. Raskind J., El-Chaar G. The role of carnitine supplementation during valproic acid therapy. Ann Pharmacother 2000; 34: 630-638.
60. Rebouche C. Kinetics, pharmacokinetics, and regulation of l-carnitine and acetyl-l-carnitine metabolism. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1033: 30–41.
61. Rubio J., de Bustos F., Molina J. et al. Cerebrospinal fluid carnitine levels in patients with Alzheimer's disease. J Neurol Sci. 1998; 155(2): 192-5.
62. Schols L., Zange J., Abele M. et al. L-carnitine and creatine in Friedreich's ataxia. A randomized, placebo-controlled crossover trial. J Neural Transm. 2005;112(6):789-796.
63. Silva-Adaya D., Pérez-De La Cruz V., Herrera-Mundo M. et al. Excitotoxic damage, disrupted energy metabolism, and oxidative stress in the rat brain: antioxidant and neuroprotective effects of L-carnitine. J Neurochem. 2008; 105(3): 677-689.
64. Sorbi S., Forleo P., Fani C., Piacentini S. Double-blind, crossover, placebo-controlled clinical trial with L-acetylcarnitine in patients with degenerative cerebellar ataxia. Clin Neuropharmacol. 2000; 23(2):114-118.
65. Sugimoto T., Araki A., Nishida N. et al. Hepatotoxicity in rat following administration of valproic acid: effect of L-carnitine supplementation. Epilepsia. 1987; 28: 373-377.
66. Svoboda Z., Kvĕtina J., Herink J. et al. Galantamine antiacetylcholinesterase activity in rat brain influenced by L-carnitine. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2005; 149(2): 335-337.
67. Therrien G., Giguere J., Butterworth R. Increased cerebrospinal fluid lactate reflects deterioration of neurological status in experimental portal-systemic encephalopathy. Metab Brain Dis 1991; 6: 231-238.
68. Therrien G., Rose C., Butterworth J., Butterworth R. Protective effect of L-carnitine in ammonia-precipitated encephalopathy in the portacaval shunted rat. Hepatology 1997; 25: 551-556.
69. Virmani A., Gaetani F., Imam S. et al. The protective role of L-carnitine against neurotoxicity evoked by drug of abuse, methamphetamine, could be related to mitochondrial dysfunction. Ann N Y Acad Sci. 2002; 965: 225-232.
70. Volek J., Judelson D., Silvestre R. et al. Effects of carnitine supplementation on flow-mediated dilation and vascular inflammatory responses to a high-fat meal in healthy young adults. Am J Cardiol. 2008; 102(10):1413-1417.
71. Wainwright M., Kohli R., Whitington P., Chace D. Carnitine Treatment Inhibits Increases in Cerebral Carnitine Esters and Glutamate Detected by Mass Spectrometry After Hypoxia-Ischemia in Newborn Rats. Stroke. 2006;37:524-530.
72. Wang C., Sadovova N., Ali H. et al. L-carnitine protects neurons from 1-methyl-4-phenylpyridinium-induced neuronal apoptosis in rat forebrain culture. Neuroscience. 2007; 144(1): 46-55.