Элькар раствор для инъекций: клинические особенности и преимущества в кардиологии

( levocarnitine | левокарнитин )

Элькар (левокарнитин) раствор для инъекций – эффективное при ИБС и сердечно-сосудистых катастрофах (ОКС, кардиогенный шок, ОНМК) метаболическое средство, обладающее кардиопротективными, мембраностабилизирующими, антиоксидантными и антигипоксантными свойствами.

Добавление Элькара к стандартной терапии:

- улучшает прогноз у пациентов с ОИМ
- снижает объем поражения миокарда у больных с ОИМ
- препятствует прогрессированию ремоделирования ЛЖ у больных с ОИМ
- улучшает функцию левого желудочка у больных с ОИМ
- оказывает антиангинальное, противоишемическое действие у больных ИБС
- повышает толерантность к физической нагрузке у больных ИБС
- оказывает антиаритмическое действие и усиливает действие противоаритмических препаратов у больных с отстрой и хронической формами ИБС

УТВЕРЖДЕНИЯ И АРГУМЕНТАЦИЯ

1. L-карнитин снижает на 39% риск летального исхода в первые 5 дней у пациентов с ОИМ при добавлении к стандартной терапии

Госпитальная летальность пациентов с ОИМ в России в среднем достигает 15,5% [1]. В исследовании ЛИС (Люберецкое исследование смертности больных, перенесших острый инфаркт миокарда, Россия) госпитальная смертность больных с ОИМ соствила 15,2% [2].

Терапия, направленная на поддержание жизнеспособности ишемизированного миокарда, ограничение размера зоны инфаркта и замедление прогрессирования ремоделирования ЛЖ, не только способствует сохранению глобальной сократимости ЛЖ, но и снижает смертность и частоту развития сердечной недостаточности у больных с ОИМ. В настоящее время эти терапевтические цели достигаются за счет тромболизиса либо первичной транслюминальной коронарной ангиопластики, а также блокады бета-адренорецепторов и ингибирования ангиотензин-превращающего фермента. Тем не менее, несмотря на успехи реваскуляризации и снижающей нагрузку на ЛЖ медикаментозной терапии, показатели смертности у больных с ОИМ остаются высокими [3].

Продолжается активный поиск дополнительных методов лечения, направленных на сохранение жизнеспособности миокарда, замедление прогрессирования дисфункции ЛЖ и улучшение выживаемости пациентов с ОИМ. Метаболическая протекция ишемизированного миокарда способна уменьшать выраженность неблагоприятных эффектов ишемии и реперфузии, что обусловливает дополнительные клинические преимущества этого терапевтического подхода у пациентов с ОИМ. L-карнитин является природным соединением, которое играет существенную роль в энергообразовании клетки на митохондриальном уровне. Известно, что карнитин препятствует индуцированному ишемией повышению концентрации длинноцепочечных жирных кислот и, тем самым, ограничивает их токсический эффект ухудшающий функционирование клеток. Было показано, что как в ишемизированном, так и в инфарцированном миокарде отмечается быстрое снижение запасов L-карнитина [4], и что назначение L-карнитина положительно влияет как на механические, так и на электрические свойства миокарда. Кроме того, в многоцентровом рандомизированном исследовании CEDIM было продемонстрировано, что назначение L-карнитина препятствует прогрессированию ремоделирования ЛЖ у пациентов с передним ОИМ. В течение года после развития ОИМ у участников исследования CEDIM наблюдалось достоверное уменьшение прогрессирования дилатации ЛЖ.

Исследование CEDIM 2 (L-Carnitine Ecocardiografia Digitalizzata Infarto Miocardico) [5]

Цель исследования - оценить влияние L-карнитина на смертность и развитие сердечной недостаточности у пациентов с ОИМ передней локализации

- Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование
- 153 кардиологических центра
- Длительность 6 месяцев
- Пациенты с ОИМ передней локализации получали стандартную базисную терапию, n=2330
- L-карнитин назначали по 9 г в сутки в/в медленно в течение 5 дней от момента развития ОИМ, затем per os по 4 г в сутки последующие 6 месяцев

Результаты исследования CEDIM 2

В КИ CEDIM 2 показано, что добавление левокарнитина к проводимой терапии достоверно на 39% снижает риск ранней смертности (в течение 5 дней от момента развития ОИМ) у пациентов с ОИМ в период госпитализации

[1] - Ощепкова Е.В. Смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации и пути по ее снижению // Кардиология 2009;(2):267–72
[2] – Марцевич С.Ю. и соавт. Исследование ЛИС (Люберецкое исследование смертности больных, перенесших острый инфаркт миокарда) // РФК 2012;8(6):738-745
[3] –Terkelsen CJ, et al. Mortality rates in patients with ST-elevation vs.non-ST-elevation acute myocardial infarction: observations from an unselected cohort // Eur Heart J. 2005 Jan;26(1):18-26;
[4] – Spagnoli LG, Corsi M, Villaschi S, et al.: Myocardial carnitine deficiency in acute myocardial infarction. Lancet 1982; 1: 1419—20
[5] - Тарантини Г. «Метаболическая терапия L-карнитином при переднем остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST. Рандомизированное клиническое исследование» (CEDIM 2) // Российский кардиологический журнал. 2011, №4 (90): 77-84

2. L-карнитин снижает летальность у пациентов с кардиогенным шоком до 22,2% при добавлении к стандартной терапии

Частота возникновения КШ при развитии ОКС составляет 4,6% [6].

Шок – клинический синдром, острая форма СН, в основе которой лежит критическое уменьшение сердечного выброса, а важнейшими симптомами являются снижение АД (САД ≤90 мм рт.ст.) и резкое ухудшение перфузии органов и тканей, проявляющееся, в частности, снижением кожной температуры, особенно кистей рук и стоп, акроцианозом, а также олигурией или анурией вследствие уменьшения перфузии почек. В каждом случае шока у больного инфарктом миокарда (ИМ) речь идет о КШ. Наиболее частый механизм шока при ИМ – снижение сердечного выброса вследствие обширности ишемического поражения и резкого снижения пропульсивной способности ЛЖ. Летальность в этой группе без использования реперфузионной терапии достигает 70-80 % и более[7]. Летальность пациентов с КШ при использовании современных реанимационных методов терапии составляет 59,4% [8].

Проспективное открытое контролируемое исследование по оценке влияния L-карнитина на выживаемость пациентов с КШ [9].

- Пациенты с ОИМ и КШ, n=27
- Первую дозу L-карнитина 4 г вводили в/в болюсно, затем по 6 г в сутки в/в капельно в несколько приемов до выхода пациента из шока
- Длительность 10 суток

Результаты исследования

Добавление L-карнитина к стандартной терапии снизило летальность у пациентов с КШ до 22,2% в течение 10 дней наблюдения

[6] - Awad HH et al.Cardiogenic shock complicating acute coronary syndromes: insights from the Global Registry of Acute Coronary Event // Am Heart J. 2012 Jun;163(6):963-71
[7] - Национальные рекомендации. ВНОК. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007;6 (8), Прил. 1: 457
[8] - Awad HH et al.Cardiogenic shock complicating acute coronary syndromes: insights from the Global Registry of Acute Coronary Event // Am Heart J. 2012 Jun;163(6):963-71
[9] - Corbucci GG, et al . L-carnitine in cardiogenic shock therapy: pharmacodynamic aspects and clinical data // Int J Clin Pharmacol Res. 1993;13(2):87-91

3. L-карнитин снижает на 80% количества эпизодов желудочковой тахикардии и ранних экстрасистол на 2 день от развития ОИМ при добавлении к стандартной терапии

Аритмии - самое частое осложнение инфаркта миокарда (ИМ) и самая частая причина смерти на догоспитальном этапе. Половина летальных исходов при ИМ происходит в первые два часа, в большинстве случаев вследствие фибрилляции желудочков (ФЖ). На госпитальном этапе аритмии являются второй по частоте (после острой сердечной недостаточности) причиной летальных исходов больных с ИМ. Нарушения ритма являются отражением обширного поражения миокарда и часто вызывают появление или усиление нарушений гемодинамики и клинических проявлений недостаточности кровообращения.

Желудочковые аритмии, особенно желудочковые экстрасистолии (ЖЭ), при ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) встречаются в 80-90% случаев. Большинство эпизодов желудочковой тахикардии (ЖТ) и ФЖ возникает в первые 48 ч после начала заболевания. Устойчивая ЖТ и ФЖ в более поздние сроки ИМпST может указывать на наличие субстрата для возникновения угрожающих жизни аритмий и значительно ухудшает прогноз [10].

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке влияния L-карнитина на нарушения ритма сердца у пациентов в острый период ИМ [11]

- Пациенты с ОИМ, n=56
- L-карнитин вводили в/в 4 раза по 100 мг/кг веса с интервалом 12 ч. Первое введение L-карнитина осуществлялось от 5 до 12 ч от начала развития ОИМ
- Длительность наблюдения 2 суток

Результаты

Добавление L-карнитина к стандартной терапии ОИМ достоверно снизило на 80% количества эпизодов желудочковой тахикардии и ранних экстрасистол на 2 день сердечной катастрофы

[10] - Национальные рекомендации. ВНОК. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007;6 (8), Прил. 1: 471
[11] - Rizzon P et al High doses of L-carnitine in acute myocardial infarction: metabolic and antiarrhythmic effects// Eur Heart J. 1989 Jun;10(6):502-8

4. Элькар снижает содержание тропонина в крови на 82% у пациентов с ОИМ через 5-7 дней при добавлении к стандартной терапии

В отличие от нестабильной стенокардии при ОИМ происходит гибель кардиомиоцитов - некроз. Чем больше размер очага некроза, тем выше вероятность развития СН и неблагоприятного исхода [7]. Наличие в крови кардиоспецифического фермента тропонина подтверждает некротическое поражение миокарда. Уровень тропонина отражает объем поражения сердечной мышцы и дает возможность оценить тяжесть состояния и риск смерти в ближайшие 30 дней [12].

Повреждение миокарда сопровождается снижением ФВЛЖ (в норме 50 – 70 %), одного из основных показателей сократительной способности сердца (систолической функции ЛЖ). ФВЛЖ независимый предиктор смерти и других серьезных нежелательных исходов в отдаленном периоде у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST [12].

Дополнительные результаты полученные в проспективном многоцентровом исследованим Thrombolysis in Myocardial Ischemia Phase IIIB (TIMI IIIB) у пациентов с ОКС:

оценка прогностической связи между уровнем тропонина I в крови и 42-дневной выживаемостью [13]

- Пациенты с документированной ИБС и внезапно возникшей загрудинной болью длительностью не менее 5 мин, но не более 6 ч в предшествующие 24 ч, возраст от 21 до 76 лет, n=1404
- Уровень тропонина I в крови измеряли в течение 24 ч от момента наступления боли в груди
- Длительность наблюдения 42 дня

Результаты

Анализ дополнительных данных исследования TIMI IIIB показал, что летальность пациентов с ОКС в течение 42 дней с высокой степенью достоверности повышается с повышением уровня тропонина в крови измеренного в течение 24 ч от момента наступления боли в груди

Проспективное открытое контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности терапии препаратом «Элькар» раствор для инъекций 100 мг/мл в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии при синдроме малого выброса у больных с ОИМ [14]:

- Больные с ОИМ 1-2 суточной давности и ФВЛЖ £40% не получающие метаболическую терапию. Группа Элькара: n=35, возраст 32-94 лет (средний возраст 66,1±2,9 лет).
- Группа контроля: n=24, возраст 40-88 лет (средний возраст 64,2±2,0 лет).
- Введение Элькара (раствор для инъекций 100 мг/мл) проводилось в/в 1 раз в сутки по 500-1000 мг в 100 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия в первые 5 дней госпитализации.
- Длительность наблюдения 5-7 суток

Результаты

Добавление Элькара к стандартной терапии ОИМ достоверно на 5-7 день:

- снижает на 82% содержание тропонина в крови
- увеличивает скорость восстановления ФВЛЖ

[12] - Национальные рекомендации. ВНОК. Рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2012;Т8, Прил 2: 11, 15, 42
[13] - Antman EM, et al. Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes // N Engl J Med 1996;335:1342–9
[14] - Семиголовский Н.Ю. и соавт. Положительные инотропные свойства левокарнитина при синдроме малого выброса у больных острым инфарктом миокарда // Кардиология и ССХ 2013; №3: 43-46

5. L-карнитин снижает прирост конечного систолического объема левого желудочка на 44% у пациентов с ОИМ через 3 месяца с сохранением эффекта в течение года

ОИМ часто приводит к частичной дисфункции ЛЖ, и вследствие этого вызывает прогрессирующее увеличение его объема - ремоделирование. Расширение ЛЖ объясняется не только возможным распространением пораженной зоны, но и адаптивным удлинением здоровой зоны миокарда. Расширение ЛЖ после ОИМ можно рассматривать как ответ на локальную дисфункцию, нацеленный на восстановление нормального объема выброса. Показатели расширения ЛЖ после ОИМ, а в частности конечный систолический объем, являются наиболее ценными прогностическими индикаторами клинического исхода. Пациенты, ЛЖ которых расширен больше, более предрасположены к сердечной недостаточности и смертельному исходу. Кроме того, показано, что ограничение увеличения объема ЛЖ после ОИМ может оказывать существенное клиническое улучшение. Именно поэтому большинство усилий было направлено на изобретение и разработку терапий по ограничению увеличения объема ЛЖ после ОИМ. Исследования показали, что увеличение объема ЛЖ зависит от:

1) собственного размера пораженного участка (наиболее важный показатель), и при своевременной реперфузии пациентов он существенно меньше;

2) от степени перегрузки ЛЖ: при уменьшении степени перегрузки можно избежать прогрессирующего увеличения объема ЛЖ .

L-карнитин – это физиологически активное соединение, играющее важную роль в процессе выработки энергии в митохондриях миокарда. Он уменьшает накопление длинноцепочечных жирных кислот, снижая, таким образом, их вредное влияние. Клинические исследования показали, что уровень L-карнитина быстро падает при ишемии, ОИМ или при сердечной недостаточности. В целом показано, что дополнительный прием L-карнитина восстанавливает его необходимый уровень, оказывая благотворное влияние на функцию миокарда.

Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента для уменьшения прогрессирования ремоделирования ЛЖ в ряде случаев было прекращено ввиду побочных эффектов, таких как снижение давления, кашель, понос и общее ухудшение самочувствия, что существенно ограничивает их клиническое применение. Их применение зависит от того, как скоро началось лечение (в течение часов, дней или только после госпитализации), от природы ингибитора, дозы, а также сопутствующей терапии.

Исследование CEDIM показало, что своевременное назначение L-карнитина эффективно препятствует прогрессированию ремоделирования ЛЖ у пациентов с ОИМ. Пациенты группы, принимавшей карнитин, имели существенно более низкие конечные систолический и диастолический объемы по прошествии 3, 6 и 12 месяцев после выписки из госпиталя, по сравнению с пациентами группы, получавшей плацебо.

Проспективное наблюдательное когортное исследование по оценке прогностической связи между конечным систолическим объемом ЛЖ (КСО ЛЖ) и выживаемостью пациентов после ОИМ [15]

- Пациенты с ОИМ (впервые возникший ИМ (n=443), повторный ИМ (n=162)) от 4 до 8 недель после начала развития симптомов, средний возраст 50 ±7 лет (от 21 до 60 лет)
- Средняя длительность наблюдения 78 ±32 мес (от 15 до 165 мес)
- Клинические данные пациентов собирались каждые 6 - 12 мес в течение всего периода наблюдения

Результаты

Пациенты с ОИМ, у которых ЛЖ расширен больше, более предрасположены к сердечной недостаточности и смертельному исходу.

Ограничение увеличения объема ЛЖ - важная клиническая задача, поскольку может оказывать существенное клиническое улучшение у пациентов с ОИМ [16]

Исследование CEDIM (L-Carnitine Ecocardiografia Digitalizzata Infarto Miocardico) [17]

Цель исследования - оценка влияния L-карнитина на расширение левого желудочка сердца у пациентов с острым инфарктом миокарда передней локализации

- Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование
- 36 кардиологических центров
- Длительность 12 месяцев
- Пациенты с ОИМ передней локализации получали стандартную базисную терапию, n=472
- L-карнитин назначали по 9 г в сутки в/в медленно в течение 5 дней от момента развития ОИМ, затем per os по 2 г 3 раза в сутки последующие 12 месяцев

Результаты исследования CEDIM

В исследовании CEDIM показано, что добавление левокарнитина к стандартной терапии ОИМ:

- достоверно на 44% снижает прирост конечного систолического объема ЛЖ через 3 месяца с сохранением эффекта в течение года
- эффективно препятствует ремоделированию ЛЖ

[15] - White HD, et al. Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction. Circulation. 1987 Jul;76(1):44-51
[16] - St John Hutton M., et al. for the SAVE Investigators. Quantitative two-dimensional echocardiography measurements are major predictors of adverse cardiovascular events after acute myocardial infarction. The protective effects of captopril. Circulation 1994; 89: 68–75
[17] - Iliceto S, et al. Effects of L-carnitine administration on left ventricular remodeling after acute anterior myocardial infarction: theL-Carnitine Ecocardiografia Digitalizzata Infarto Miocardico (CEDIM) Trial. J Am Coll Cardiol. 1995 Aug;26(2):380-7

6. L-карнитин улучшает прогноз у пациентов с ОИМ при добавлении к стандартной терапии

Терапия, направленная на поддержание жизнеспособности ишемизированного миокарда, ограничение размера зоны инфаркта и замедление прогрессирования ремоделирования ЛЖ, не только способствует сохранению глобальной сократимости ЛЖ, но и снижает смертность и частоту развития сердечной недостаточности у больных с ОИМ. В настоящее время эти терапевтические цели достигаются за счет тромболизиса либо первичной транслюминальной коронарной ангиопластики, а также блокады бета-адренорецепторов и ингибирования ангиотензин-превращающего фермента. Тем не менее, несмотря на успехи реваскуляризации и снижающей нагрузку на ЛЖ медикаментозной терапии, показатели смертности у больных с ОИМ остаются высокими. Проспективное когортное исследование в Дании показало, что не смотря на применение современных методов терапии летальность среди пациентов с ОИМ через 1 год составляет 28,1%, а через 4 года – 54% [3].

Систематический обзор и мета-анализ 13 РКИ по оценке длительной терапии L-карнитином в сравнении с плацебо или контролем, n=3629

В исследованиях включенных в анализ L-карнитин назначали по 2-14 г/сут в 1, 2 и 3 приема от 3 до 52 недель

Результаты

Добавление левокарнитина к стандартной терапии и пациентов с ОИМ достоверно снижает:

- на 27% шанс смерти от любых причин (соответствует снижению риска на 22%)
- на 40% риск развития стенокардии
- на 65% риск возникновения желудочковых аритмий

[18] - Дж.Дж. Диниколантонио и соавт. L-карнитин для вторичной профилактики сердечно- сосудистых заболеваний: систематический обзор литературы и метаанализ // РМЖ Кардиология 2013; №5: 651-6

Схемы назначения