Опубликовано в журнале:
Акушерство и гинекология № 11 /2013

Роль таурина в коррекции метаболических дисфункций у женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников

Т.А. Зыкова^1,2, Л.В. Уледева^1,2
1ГБОУ ВПО Северный государственный медицинский университет Минздрава России, Архангельск
²ГБУЗ Архангельской области Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич, Архангельск, Россия

Цель исследования. Изучить особенности углеводного метаболизма при использовании математических моделей, полученных на основании метода клэмпа и адаптированных для орального теста толерантности к глюкозе (ОГТТ), у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и здоровых женщин и оценить возможности таурина в коррекции выявленных метаболических дисфункций при СПКЯ.
Материал и методы. В исследование включены 109 женщин в возрасте от 18 до 45 лет: 94 женщины с диагнозом СПКЯ и 15 практически здоровых женщин (группа контроля). Группу лечения таурином составили 30 женщин с СПКЯ. Пациентки из группы лечения таурином принимали препарат дибикор в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 3 месяцев. Всем женщинам исходно было выполнено антропометрическое обследование и 3-часовой ОГТТ с нагрузкой 75 г глюкозы. Женщинам группы лечения таурином через 3 месяца терапии повторно выполнили измерение антропометрических параметров и ОГТТ. Оценка функции β-клеток и чувствительность к инсулину были определены при помощи математических моделей: «1st Phase», «2nd Phase», «ISISTUM», «MRCSTUM». Оценка соответствия функции β-клеток («1st Phase») степени чувствительности к инсулину («ISISTUM») выполнена с помощью гиперболы индекса распределения «Disposition index». Точки, находящиеся на пересечении медиан этих двух составляющих для каждой группы, располагали относительно гиперболы, отражающей идеальную функцию β-клеток, точно соответствующую чувствительности периферических тканей к инсулину, и обозначали цветным символом для каждой группы.
Результаты исследования. У всех женщин с СПКЯ характерным метаболическим нарушением оказалась дисфункция β-клеток, причем степень выраженности нарушения была разной. Наиболее адекватная секреция инсулина в период ранней фазы оказалась в группе СПКЯ с пиком глюкозы и инсулина на 30-й минуте ОГТТ, а самая тяжелая дисфункция β-клеток была в группе СПКЯ при пиковом уровне инсулина на 120-й минуте ОГТТ. Практически идеальная функция β-клеток оказалась у женщин группы сравнения с пиком инсулина на 30-й минуте ОГТТ. У остальных женщин этой группы также имелась дисфункция β-клеток, но секреция инсулина в первую фазу в этой группе была более адекватной, чем в группе СПКЯ. Индекс распределения в группе лечения дибикором в дозе 1000 мг через 3 месяца после приема оказался ближе к линии гиперболы, что стало доказательством его эффективности в улучшении функции β-клеток в этой группе.
Заключение. Определяющая метаболическая дисфункция при СПКЯ – индивидуальное несоответствие секреторной функции β-клеток степени снижения чувствительности периферических тканей к инсулину. Действие таурина (дибикор) при СПКЯ реализуется путем модулирующего влияния на соотношение чувствительности периферических тканей к инсулину и функцию β-клеток.
Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, функция β-клеток, чувствительность к инсулину, индекс распределения, таурин.

Role of taurine in the correction of metabolic dysfunctions in reproductive-aged women with polycystic ovary syndrome

T.A. Zykova^1,2, L.V. Uledeva^1,2
1North State Medical University, Ministry of Health of Russia, Arkhangelsk, Russia
²E.E. Volosevich First City Clinical Hospital, Arkhangelsk Region, Arkhangelsk, Russia

Objective. To study the specific features of carbohydrate metabolism, by using an oral glucose tolerance test (OGTT), in women with polycystic ovary syndrome (PCOS) and in healthy women and to evaluate the abilities of taurine to correct found metabolic dysfunctions in PCOS.
Subject and methods. The study included 109 women aged 18 to 45 years, including 94 women diagnosed with PCOS and 15 apparently healthy women (a control group). A taurine treatment group consisted of 30 women with PCOS who took the taurine (Dibikor) in a dose of 500 mg b.i.d. for 3 months. At baseline, all the women underwent anthropometric measurements and a 3-hour 75-gram OGTT. These were repeated in the taurine-treated women following 3 months of treatment. Beta-cell function and insulin sensitivity were determined using the mathematical models: 1-st Phase, 2-nd Phase, ISISTUM, and MRCSTUM.
Results. In all the women with PCOS, beta-cell dysfunction was a characteristic metabolic disturbance with its degree being variable. The most adequate insulin secretion in the early phase was in the PCOS group with peak glucose and insulin concentrations at 30 minutes during OGTT and the severest beta-cell dysfunction in the same group with peak insulin levels at 120 minutes of OGTT. Virtually ideal beta-cell function was seen in the comparison group of healthy women with peak insulin concentrations at 30 minutes of OGTT. The other control women also showed beta-cell dysfunction, but insulin secretion was more adequate in the first phase in this group than in the PCOS group. The degree of beta-cell dysfunction was evaluated using the mathematical models determining the sensitivity of peripheral tissues to insulin and the metabolic clearance rate of glucose and insulin levels were estimated using a mathematical model in the first phase. The ratio of these two components for each group was compared with the hyperbola reflecting the ideal beta-cell function, which corresponded exactly to peripheral tissue insulin sensitivity and which was unique to healthy individuals, indicated by a respective symbol for each group. The symbols of the comparison groups with different time of achieving the peaks of glucose and insulin (healthy women) were closer to the line of the distribution index hyperbola than those with the same time of the peak of insulin in the PCOS groups. The distribution index in the group of treatment with dibikor 1000 mg in the Taurine group after 3 months of its use came to be closer to the hyperbola line, which was proof that it was effective in improving beta-cell function in this group.
Conclusion. Deciding metabolic dysfunction in PCOS is the individual inconsistency between the secretory function of beta-cells and the reduction in the sensitivity of peripheral tissue to insulin. The action of taurine (dibikor) is achieved by the modulating effect on the ratio of peripheral tissue insulin sensitivity to beta-cell function.
Key words: polycystic ovary syndrome, beta-cell function, insulin sensitivity, distribution index, taurine.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – наиболее распространенное эндокринное нарушение у женщин репродуктивного возраста. Распространенность СПКЯ зависит от критериев, на основании которых устанавливается диагноз, и составляет 15% в популяции женщин репродуктивного возраста при использовании «Роттердамских критериев» 2003 года [1]. СПКЯ – сложная патология, включающая как гормональные, так и метаболические нарушения и высокий сердечно-сосудистый риск в отдаленном прогнозе [2].

Инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия рассматриваются в качестве основного патофизиологического механизма метаболических нарушений при СПКЯ, хотя и не являются обязательными диагностическими критериями этого синдрома [2–4]. Большинство женщин с СПКЯ (от 50 до 90%) имеют сниженную чувствительность к инсулину независимо от количества жировой ткани в организме и характера ее распределения [5, 6]. Однако существует значительный объем данных, поддерживающих точку зрения, что многие женщины с СПКЯ, особенно худые, не имеют ИР [1, 5, 7].

Второй патофизиологический механизм СПКЯ – нарушение функции β-клеток поджелудочной железы, которое прямо ассоциировано с семейным анамнезом СД 2-го типа при наличии родственников первой степени родства в данной семье [1]. ИР в сочетании с секреторной дисфункцией β-клеток имеет ключевое значение в развитии НТГ и СД 2-го типа у женщин с СПКЯ, которые могут проявиться даже в молодом возрасте [8]. Результаты исследований оценивающих особенности функции β-клеток при СПКЯ противоречат друг другу и содержат данные как о снижении функции β-клеток [9–11], так и о повышении ранней фазы секреции инсулина (по результатам орального теста толерантности к глюкозе (ОГТТ)) [5, 7, 12, 13]. Объяснение этим данным может быть следующее: функция β-клеток при СПКЯ, как и многие другие проявления синдрома, гетерогенна и во временном аспекте изменяется от высокой до сниженной [5, 12].

В настоящее время не существует однозначных рекомендаций по коррекции метаболических нарушений у женщин с СПКЯ, особенно при нормальной массе тела без клинически значимых изменений углеводного метаболизма. Наше внимание привлекла аминокислота таурин – идеальный модулятор многих физиологических процессов в организме, в том числе и метаболизма глюкозы [14–17].

Целью настоящего исследования было изучение особенностей углеводного метаболизма на основании ОГТТ у женщин с СПКЯ и здоровых женщин и коррекция выявленных метаболических дисфункций при СПКЯ с использованием таурина.

Материал и методы исследования

В исследование были включены 109 женщин в возрасте от 18 до 45 лет: 94 женщины с диагнозом СПКЯ (критерии «Роттердамского консенсуса», 2003 год) и 15 практически здоровых женщин с регулярным менструальным циклом и ультразвуковыми признаками наличия лидирующего фолликула на 12–14-й день менструального цикла (группа контроля).

Группу лечения таурином составили 30 женщин с СПКЯ. Пациенткам из группы лечения назначался таурин (препарат дибикор, ООО «ПИК-ФАРМА») в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 3 месяцев.

Всем женщинам исходно было выполнено антропометрическое обследование и 3-часовой ОГТТ с нагрузкой 75 г глюкозы. Лабораторное исследование включало определение уровня глюкозы и инсулина натощак, на 30-й, 60-й, 120-й и 180-й минутах ОГТТ. Женщинам из группы лечения через 3 месяца терапии таурином были повторены измерение антропометрических параметров и ОГТТ.

Чувствительность тканей к инсулину и функция β-клеток были определены при помощи математических моделей, полученных на основании метода эугликемического клэмпа (M. Stumvoll et al., 2000) [18]: «ISISTUM» = чувствительность периферических тканей к инсулину = 0,226–0,0032 × индекс массы тела (ИМТ) – 0,0000645 × инсулин на 120-й мин – 0,0037 × глюкоза на 60-й мин; «1st Phase» = индекс первой фазы секреции инсулина = 1283+1,829 × инсулин на 30-й мин – 138,7 × глюкоза на 30-й мин. + 3,772 × инсулин базальный.

Для оценки соответствия функции β-клеток чувствительности периферических тканей к инсулину в группах сравнения использовали гиперболу индекса распределения – «Disposition index», предложенную R.N. Bergman и соавт. в 1981 г. и разработанную на основании технологии «клэмп». Линия этой гиперболы отражает идеальное соответствие функции β-клеток чувствительности периферических тканей к инсулину. В нашей работе были использованы математические модели для расчета этого показателя на базе ОГТТ. Были рассчитаны показатели первой фазы секреции инсулина по модели «1st Phase» и чувствительности периферических тканей к инсулину по модели «ISISTUM» [19]. Мы обозначили показатели в группах с разным временем достижения пиковых значений глюкозы и инсулина цветными символами. Символы, отражающие такое индивидуальное соотношение этих расчетных показателей в группах сравнения, выражали как медиану пересечения первой фазы секреции инсулина «1st Phase» с медианой чувствительности периферических тканей к инсулину «ISISTUM» и размещали их относительно линии гиперболы индекса распределения для каждой группы с разным временем достижения пика глюкозы и инсулина в ходе ОГТТ. Символы, находящиеся выше линии гиперболы, отражают неадекватно высокую функцию β-клеток, а ниже линии гиперболы – характеризуются неадекватно низкой функцией β-клеток относительно имеющейся в данной группе чувствительности периферических тканей к инсулину.

Результаты исследования и обсуждение

Поскольку группы контроля и СПКЯ не имели значимых различий по ИМТ, то при анализе результатов этот показатель не обсуждался, так ИМТ в группе контроля был 21,1 (20,8–22,5) кг/м² против 21,9 (19,87–26,68) кг/м² (p=0,457) в группе СПКЯ.

Группы с СПКЯ и разным временем достижения пика гликемии также не имели значимых различий ИМТ; так ИМТ был 21,9 (20,0–26,5) кг/м² в группе с пиком глюкозы на 30-й минуте против 22,4 (19,7– 28,2) кг/м² в группе с пиком глюкозы на 60-й минуте (p=0,618). Группы женщин с СПКЯ, имеющие разное время достижения пика инсулина, также были сопоставимы по ИМТ: 22,3 (19,6–27,3) в группе с пиком инсулина на 30-й минуте, 21,9 (20,4–25,1) в группе с пиком инсулина на 60-й минуте и 21,7 (19,7–27,9) в группе с пиком инсулина на 120-й минуте (p=0,992).

Здоровые женщины с разным временем достижения пика инсулина не имели значимых различий ИМТ: 21,05 (20,58–22,28) кг/м² в группе с пиком инсулина на 30-й минуте против 21,0 (19,9–25,4) кг/м² в группе с пиком инсулина на 60-й минуте (p=0,859).

Сначала относительно линии гиперболы расположили символы, характеризующие отношение первой фазы секреции инсулина «1st Phase» и чувствительности периферических тканей к инсулину «ISISTUM», в группах с разным временем достижения пика глюкозы в ходе ОГТТ. Символы, отражающие медиану первой фазы секреции инсулина «1st Phase» и медиану чувствительности тканей к инсулину «ISISTUM» для групп здоровых женщин и женщин с СПКЯ, представлены на рис. 1, и все расположились ниже линии гиперболы индекса распределения, что говорит о наличии разной степени дисфункции β-клеток в группах сравнения. Символ группы здоровых женщин с пиком глюкозы на 30-й минуте ОГТТ имеет самое близкое расположение к линии гиперболы, что свидетельствует о более адекватной, хотя и не идеальной функции β-клеток в этой группе в отличие от групп женщин с СПКЯ, имеющих пик глюкозы на 30-й и 60-й минутах ОГТТ.

Рис. 1. Гипербола индекса распределения и символы, отражающие пересечение медианы первой фазы секреции инсулина «1 st Phase» и медианы чувствительности периферических каней к инсулину «ISISTUM», в группах с разным временем достижения пика гликемии в ходе ОГТТ

Затем относительно линии гиперболы были расположены символы, характеризующие отношение первой фазы секреции инсулина «1st Phase» и чувствительности периферических тканей к инсулину «ISISTUM», в группах с разным временем достижения пика инсулина в ходе ОГТТ. Символы, отражающие медиану первой фазы секреции инсулина «1st Phase» и медиану чувствительности тканей к инсулину «ISISTUM» для групп здоровых женщин и женщин с СПКЯ и разным временем достижения пика инсулина, представлены на рис. 2. Практически на линии гиперболы находится символ группы здоровых женщин, в которой пик инсулина был на 30-й минуте ОГТТ. Таким образом, в этой группе была более хорошая функция β-клеток относительно имеющейся чувствительности периферических тканей к инсулину. Символы, отражающие индекс распределения в остальных группах, были расположены ниже линии гиперболы, что свидетельствует о разной степени дисфункции β-клеток в этих группах. Самая выраженная дисфункция β-клеток была в группе женщин с СПКЯ и пиком инсулина на 120-й минуте теста, в то время как наименьшая степень дисфункции β-клеток была в группе здоровых женщин с пиком инсулина на 60-й минуте ОГТТ.

Рис. 2. Гипербола индекса распределения и символы, отражающие пересечение медианы первой фазы секреции инсулина «1 st Phase» и медианы чувствительности периферических тканей к инсулину «ISISTUM», в группах с разным временем достижения пика инсулинемии в ходе ОГТТ

Таким образом, можно заключить, что в целом у всех обследованных женщин группы СПКЯ была выявлена разная степень дисфункции β-клеток. Наиболее адекватная секреция инсулина в период первой фазы оказалась в группе СПКЯ, с пиком глюкозы и инсулина на 30-й минуте ОГТТ, а самая существенная дисфункция β-клеток была выявлена в группе СПКЯ при пике инсулина на 120-й минуте теста. Практически идеальная функция β-клеток оказалась, по нашим данным, в группе здоровых женщин с пиком инсулина на 30-й минуте ОГТТ. У остальных женщин из группы «Контроль» также была выявлена дисфункция β-клеток, но секреция инсулина в первую фазу у них была более адекватной, чем у женщин с СПКЯ, поэтому символы этих групп расположились ближе к линии гиперболы индекса распределения, чем в группе СПКЯ.

Терапия дибикором значимо не повлияла на значения ИМТ: так, ИМТ в группе «Таурин» до лечения был 20,7 (19,8–22,6) кг/м², а после лечения – 21,1 (19,5–23,5) кг/м², p=0,306. В группе «Таурин» с пиком глюкозы на 30-й минуте ИМТ не изменился: 20,5 (19,6–22,6) кг/м² до терапии дибикором и после приема дибикора – 20,8 (19,2–23,5) кг/м², p=0,314.

Мы расположили относительно линии гиперболы символы, находящиеся на пересечении медианы первой фазы секреции инсулина «1st Phase» и медианы чувствительности периферических тканей к инсулину «ISISTUM» и для группы «Таурин», получавшей лечение дибикором – до и после лечения. Символы, находящиеся на пересечении медиан первой фазы секреции инсулина «1st Phase» и чувствительности тканей к инсулину «ISISTUM» до и после терапии таурином, представлены на рис. 3. До лечения символ группы «Таурин» располагался ниже линии гиперболы, что свидетельствовало о недостаточной функции β-клеток относительно имеющейся в этой группе чувствительности тканей к инсулину. После лечения символ группы «Таурин» приблизился к линии гиперболы за счет улучшения первой фазы секреции инсулина («1st Phase» до 386,41 (214,21–552,83), после 442,53 (339,85– 541,44), p=0,079) и повышения чувствительности периферических тканей к инсулину («ISISTUM» до 0,13 (0,12–0,14), после 0,14 (0,13–0,14), p=0,012). Символы группы «Таурин» с пиком гликемии на 30-й минуте до и после лечения изображены на рис. 4. После лечения символ группы «Таурин» с пиком глюкозы на 30-й минуте также приблизился к линии гиперболы, но за счет улучшения только функции β-клеток («1st Phase» до 412,54 (194,61–536,26), после 445,89 (357,21–556,88), p=0,048), тогда как чувствительность периферических тканей к инсулину не изменилась и осталась на прежнем уровне («ISISTUM» до 0,14 (0,13–0,14), после 0,14 (0,13– 0,14), p=0,088).

Рис. 3. Гипербола индекса распределения и символы, отражающие пересечение медианы первой фазы секреции инсулина «1st Phase» и медианы чувствительности периферических тканей к инсулину «ISISTUM», в группе «Таурин» до и после лечения

Таким образом, таурин (дибикор в дозе 1000 мг) не оказал значимого влияния на абсолютные значения глюкозы и инсулина в ходе ОГТТ, но способствовал качественным изменениям углеводного метаболизма путем модуляции соответствия ранней фазы секреции инсулина и чувствительности периферических тканей к гормону. Индекс распределения в группе «Таурин» через 3 месяца лечения приблизился к линии гиперболы, что свидетельствует об уменьшении дисфункции β-клеток и лучшем ее соответствии индивидуальной чувствительности к инсулину.

Заключение

Определяющая метаболическая дисфункция при СПКЯ – индивидуальное несоответствие секреторной функции β-клеток степени снижения чувствительности периферических тканей к инсулину. Действие таурина при СПКЯ реализуется путем модулирующего эффекта на соотношение чувствительности периферических тканей к инсулину и функцию β-клеток.

Сведения об авторах:

Зыкова Татьяна Алексеевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО Северный государственный медицинский университет Минздрава России, врач-эндокринолог отделения «Доверие» ГБУЗ Архангельской области Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич.
Уледева Лидия Владимировна, врач-терапевт ГБУЗ Архангельской области Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич, ассистент кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО Северный государственный медицинский университет Минздрава России.

Литература

1. Fauser B.C., Tarlatzis B.C., Rebar R.W. , Legro R.S., Balen A.H., Lobo R. et al. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil. Steril. 2012; 97(1): 28–38.
2. Hoffman L.K., Ehrmann D.A. Cardiometabolic features of poly-cystic ovary syndrome. Endocrinol. Metab. 2008; 4(4): 215–22.
3. Cho L.W. , Randeva H.S., Atkin S.L. Cardiometabolic aspects of polycystic ovarian syndrome. Vasc. Health Risk Manag. 2007; 3(1): 55–63.
4. Palomba S., Falbo A., Zullo F. , Orio F. Jr. Evidence-based and potential benefits of metformin in the polycystic ovary syndrome: a comprehensive review. Endocr. Rev. 2009; 30(1): 1–50.
5. Barber T.M., Franks S. The link between polycystic ovary syndrome and both type 1 and type 2 diabetes mellitus. What do we know today? Women’s Health. 2012; 8(2): 147–54.
6. Venkatesan A.M., Dunaif A., Corbould A. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome: progress and paradoxes. Recent Prog. Horm. Res. 2001; 56: 295–308.
7. Vrbikova J., Cibula D., Dvorakova K., Stanicka S., Sindelka G., Hill M. et al. Insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89(6): 2942–5.
8. Bergman R.N. Orchestration of glucose homeostasis: from the small acorn to the California oak. Diabetes. 2007; 56: 1489–501.
9. Зыкова Т.А. Клинические и метаболические аспекты синдрома поликистозных яичников. Дис. … д-ра мед. наук. М.; 2001. 379 с.
10. Arslanian S.A., Lewy V.D., Danadian K. Glucose intolerance in obese adolescence with polycystic ovary syndrome: roles of insulin resistance and beta-cell dysfunction and risk of cardiovascular disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86(1): 66–71.
11. Dunaif A., Finegood D.T. Beta-cell dysfunction independent of obesity and glucose intolerance in the polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996; 81(3): 942–7.
12. Goodarzi M.O., Erickson S., Port S.C., Jennrich R.I., Korenman S.G. Beta-cell function: a key pathological determinant in poly-cystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90(1): 310–5.
13. Hudecova M., Holte J., Olovsson M. Diabetes and impaired glucose tolerance in patients with polycystic ovary syndrome. A long term follow-up. Hum. Reprod. 2011; 26(6): 1462–8.
14. El Idrissi A., Yan X., Sidime F., L’Amoreaux W. Neuro-endocrine basis for altered plasma glucose homeostasis in Fragile X mouse. J. Biomed. Sci. 2010; 17(Suppl.1): S8.
15. L’Amoreaux W.J., Cuttitta C., Santora A., Blaize J.F., Tachjadi J., El Idrissi A. Taurine regulates insulin release from pancreatic beta sell lines. J. Biomed. Sci. 2010; 17(Suppl.1): S11.
16. Schaffer S.W. , Jong C.J., Ramila K.C., Azuma J. Physiological roles of taurine in heart and muscle. J. Biomed. Sci. 2010; 17(Suppl.1): S2.
17. Taurine-monograph. Altern. Med. Rev. 2001; 6(1): 78–82.
18. Stumvoll M., Mitrakou A., Pimenta W. , Jenssen T., Yki-Jarvinen H., Van Haeften T. et al. Use of the oral glucose tolerance test to assess insulin release and insulin sensitivity. Diabetes Care. 2000; 23: 295–301.
19. Bergman R.N. Lilly lecture 1989. Toward physiological understanding of glucose intolerance. Minimal-model approach. Diabetes. 1989; 38(12):1512–27.