Опубликовано в журнале:
«ФАРМАТЕКА»; Клинические исследования; № 13; 2010; стр. 63-67.

Опыт применения препарата Дибикор в комплексной терапии неалкогольной жировой болезни печени

Н.В. Лосева, Е.Е. Моисеенко МУЗ МКБ № 7, Новосибирск ГОУ ВПО “Новосибирский государственный медицинский университет",
Новосибирск

Оценен таурин (Дибикор) в терапии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в стадии стеатогепатита (НАСГ). На базе МКБ № 7 Новосибирска проведено комплексное лечение 36 пациентов обоего пола с НАСГ минимальной биохимической активности, 20 из которых получали препарат Дибикор. До начала исследования и через месяц лечения всем пациентам проводилось антропометрическое и лабораторное общеклиническое обследование. Статистистическая обработка полученных результатов проведена с применением пакета программ SPSS 13.0 с определением уровней статистической достоверности. Критерием статистической значимости принят р < 0,05. В обеих группах произошло улучшение общего состояния пациентов. При лечении побочных эффектов препарата Дибикор не выявлено. В группе, получавшей Дибикор, более выражено улучшились показатели липидного обмена, снизились уровни свободного билирубина, фибриногена, щелочной фосфатазы, γ-глютамилтранспептидазы, гликемии, индекса массы тела и показателей диастолического артериального давления. Сделан вывод, что Дибикор (таурин) является физиологичным и безопасным лекарственным препаратом с гепатопротекторным и гиполипидемическим действием у пациентов с НАСГ, ассоциированным с ожирением, и может быть включен в схемы терапии НАСГ.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, стеатогепатит, липидный обмен, гепатопротекция, таурин

Effectiveness of use of taurine (Dibicor) in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in the stage of steatohepatitis (NASH) was estimated. In the MCH № 7, Novosibirsk, 36 patients of both sexes with NASH with minimal biochemical activity received comprehensive treatment, 20 of them received the drug Dibicor. All patients underwent anthropometric and laboratory physical examination before the study and after 1 month of treatment. Statistical analysis of the results was performed using SPSS 13,0 software package with the definition of levels of statistical significance. Value of p < 0,05 was considered statistically significant. Improvement of general condition was observed in patients of both groups. Side effects against the background of the treatment with drug Dibicor were not revealed. In the group treated with Dibicor, improved lipid profile, decreased levels of free bilirubin, fibrinogen, alkaline phosphatase, Y- glutamyltranspeptidase, glycemia, decreased body mass index and diastolic blood pressure were observed. It is concluded that Dibicor (taurine) is a physiological and safety drug with hepatoprotective and hypolipidemic effects in patients with NASH associated with obesity, and may be included in the treatment regimen of NASH.
Key words: non-alcoholic fatty liver disease, steatohepatitis, lipid metabolism, hepatoprotection, taurine

Печень, как известно, — самая крупная железа в организме человека, выполняющая разнообразные функции, в т. ч. играющая важную роль в обмене жиров и углеводов, обезвреживании различных токсических природных веществ и ксенобиотиков. Нагрузка на печень возрастает при использовании в лечении препаратов, обладающих потенциальной гепатотоксичностью. Востребованность лекарственных средств, способных защищать печень, чрезвычайно велика.

К гепатопротекторам относят препараты, в своем составе содержащие эссенциальные фосфолипиды. Их главным компонентом является фосфатидилхолин. Благоприятное влияние на печень оказывают также производные сульфокислот. Препарат Эслидин в своем составе содержит комбинацию фосфолипидов и сульфокислоту метионин. Активно применяется в терапии Гептрал (адеметионин). В практике гастроэнтерологов также применяются препараты, состоящие из вытяжек растительного сырья с неустановленным механизмом действия. К хорошо зарекомендовавшим препаратам относится урсодеоксихолевая кислота [7, 13]. В меньшей степени широкому кругу врачей известен российский препарат Дибикор (таурин) производства ПИК-ФАРМА, Россия.

Таурин является естественным продуктом обмена серосодержащих аминокислот: цистеина, цистеамина, метионина. Жизненно необходимая сульфоаминокислота таурин найдена практически у всех видов животных. В растительном мире это вещество не встречается. Синтез таурина у людей ограничен, необходимое количество его мы получаем с пищей.

Со второй половины XX в. в научной литературе опубликована масса работ, посвященных эффектам таурина. Благоприятное лечебное действие препарата было обнаружено при кардиоваскулярных заболеваниях, гликозидных интоксикациях, гиперхолестеринемии, эпилепсии, сахарном диабете, болезни Альцгеймера, заболеваниях печени, алкоголизме, цистофиброзе, пострадиационном поражении, ретинопатии.

Таурин представляет собой молекулу весом 125 г/моль. Ее роль в функционировании нашего организма трудно переоценить. Долгосрочное ограничение поступления таурина может стать причиной множества проблем со здоровьем. Как известно, таурин входит в состав таурохолевой кислоты, по сравнению с гликохолевой кислотой обладающей более выраженным желчегонным эффектом.

Гепатопротекторные свойства таурина отмечены как в эксперименте, так и в клинике. На модели неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) на крысах было показано, что при диете, обогащенной жирами, таурин существенно уменьшает вес печени, активность трансаминаз в сыворотке, уровень триглицеридов и глюкозы, окислительный стресс, количество экспрессируемой mRNA фактора некроза опухоли а, трансформирующего ростового фактора β [1] и проколлагена 1; значительно увеличивает экспрессию адипонектина по сравнению с опытной группой [8]. Содержание животных (мыши-самцы C57BL/6) на диете с большим количеством холестерина способствует образованию холестериновых инкрементов. Введение в рацион таким животным таурина увеличивает выведение желчных кислот с фекалиями и подавляет секрецию триглицеридов, что предотвращает образование камней [9]. Использование для химиотерапии колоректального рака тегафур-урацила у некоторых пациентов вызывает гипербилирубинемию. Добавление к комбинации тегафур-урацила таурина предотвращает гипербилирубинемию. Таурин повышает способность к экскреции желчи, увеличивает кровоток печени и повышает активность гепатоцитов [12]. Таурин способен восстанавливать нормальный обмен веществ и физиологическую функцию печени как при остром, так и при хроническом отравлении печеночными ядами [11]. Новорожденные дети, получающие традиционное парентеральное питание (ПП), имеют большую вероятность развития ассоциированного с ПП холестаза (ХПП). Показано, что добавление таурина в питание способствует уменьшению ХПП у новорожденных младенцев [14].

Есть данные о применении таурина при хроническом гепатите. Hu Y.H. и соавт. показали, что лечение больных хроническим гепатитом таурином по 2 г 3 раза в день в течение 3 месяцев в плазме крови достоверно снижает активность ферментов АЛТ и АСТ, уровни холестерина, триглицеридов и тиобарбитуровой кислоты относительно группы, получавшей плацебо [10]. Эффекты таурина в качестве гепатопротектора при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) были продемонстрированы учеными нашей страны. В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных на базе ЦНИИ гастроэнтерологии, показано, что лечение препаратом Дибикор (таурин) 500 мг дважды в день в течение 3 месяцев статистически значимо улучшает ряд показателей реологии крови, углеводного и липидного обмена, уменьшает активность трансаминаз. Прием таурина хорошо переносился больными, ни у одного пациента препарат не был отменен из-за побочных эффектов. Дибикор улучшал самочувствие больных, способствовал нормализации артериального давления (АД). По окончании изучения препарата при НАЖБП был сделан вывод, что Дибикор может быть использован не только в лечении, но и для профилактики НАЖБП [4].

Нормализация метаболических процессов, по всей видимости, должна приводить к коррекции многих показателей. Во многих статьях сообщается о том, что терапия дибикором способствует снижению АД при артериальной гипертензии. Это было обнаружено при лечении хронической сердечной недостаточности, сахарного диабета типов 1 и 2, у больных метаболическим синдромом [1-3, 5, 6].

Целью нашего исследования являлась оценка эффективности таурина (Дибикор) в комплексной терапии НАЖБП в стадии НАСГ.

НАЖБП - нозологическая единица, при которой морфологические изменения в ткани печени подобны таковым при алкогольном гепатите, но пациенты не употребляют алкоголь в токсических количествах (мужчины -до 30, женщины - до 20 г/сут). Степень дистрофических, воспалительных и фиброзных изменений может варьироваться вплоть до стадии цирроза печени.

В настоящее время можно выделить несколько ключевых механизмов, ведущих к гибели клеток.

1. Нарушение окислительновосстановительных реакций, приводящих к окислительному стрессу.
2. Дисфункция митохондрий. Нарушение работы этих “энергетических станций” клетки напрямую связано с “поломкой” антиоксидантных и прооксидантных реакций.
3. Повреждение плазматической мембраны, включая изменение соотношения фосфолипидов, что в свою очередь затрагивает ионный гомеостаз и активность передачи сигнала рецепторами.
4. Активация ферментов, приводящих к некротическим и апоптозным последствиям.

Таурин корректирует многие из вышеперечисленных механизмов: проявляет антиоксидантные свойства, напрямую регулирует сборку белков дыхательной цепи в митохондриях через конъюгацию с мРНК, влияет на фосфолипидный состав мембраны, обладает детоксикационными эффектами и влияет на ионный состав клетки.

Материал и методы
В исследование, проведенное на базе гастроэнтерологического отделения МКБ № 7 Новосибирска, были включены 36 пациентов с НАЖБП в стадии НАСГ минимальной биохимической активности (уровень трансаминаз - от 1,5 до 2, 5 норм) обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет с длительностью заболевания не менее года. Критериями исключения явились: вирусные гепатиты В и С, алкогольный анамнез, сопутствующая патология в стадии субкомпенсации или декомпенсации, прием препаратов, потенциально способных приводить к нарушению функции печени; отсутствие у врача уверенности в приверженности больного лечению.

Диагноз НАЖБП выставлен на основании наличия симптома “белой печени” при ультразвуковом исследовании (УЗИ) и признаков метаболического синдрома. НАСГ как вариант течения НАЖБП установлен при наличии у пациента синдрома цитолиза (гиперферментемии, которую нельзя объяснить другими причинами). Продолжительность наблюдения составила месяц для каждого пациента. Больные были разделены на две группы. Все они получали терапию, включавшую рекомендации по питанию, эссенциальные фосфолипиды, силимарин, метформин, витамины, а пациенты второй группы (n = 20) дополнительно принимали Дибикор по 0,5 г 2 раза в день за 20 минут до еды.

До начала исследования и после месячного лечения всем пациентам проведены ЭКГ, биохимический анализ крови, включивший количественное определение аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) трансаминаз, гликемического профиля, щелочной фосфотазы (ЩФ), Y-глютамилтранспептидазы (ГГТП), билирубина свободного и связанного, общего холестерина (ОХ), липопротеидов высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ); рассчитан индекс атерогенности: ИА = (ОХ-ЛПВП)/ЛПВП. У всех пациентов оценивалось общее состояние и динамика жалоб, определялось систолическое (САД) и диастолическое АД (ДАД), измерялся вес, рассчитывались параметры ИМТ и отношение обхвата талии к обхвату бедер (ОТ/ ОБ). Статистистическая обработка была проведена с применением пакета программ SPSS 13.0 с определением уровней статистической достоверности. Критерием статистической значимости принят р < 0,05. (НД — недостоверно).

Результаты и их обсуждение
В обеих группах на фоне терапии НАСГ произошло улучшение общего состояния пациентов: уменьшилась слабость, повысилась работоспособность, были купированы диспепсический и болевой синдромы. При лечении никаких побочных эффектов препарата Дибикор выявлено не было.

При анализе динамики биохимических показателей крови в обеих группах (табл. 1 и 2) отмечена нормализация индикаторов активности (цитолиза) - трансаминаз, но при этом лишь в группе Дибикора (табл. 2) выявлены положительные сдвиги липидного спектра: снизились уровни ОХ, ТГ и ИА (р < 0,05); достоверно уменьшились показатели свободного билирубина, фибриногена, ЩФ, ГГТП, тощаковой гликемии (р < 0,05). В той же группе (табл. 3, р < 0,01) в отличие от группы 1 (табл. 3) при контрольном исследовании отмечено снижение ИМТ и показателей ДАД (табл. 4).

Таблица 1

Динамика показателей биохимического анализа крови у больных 1 группы (без Дибикора)

Параметры	До лечения (M ± m)	После лечения (M ± m)	р	Норма
Билирубин связанный, мкмоль/л	2,81 ± 0,69	2,25 ± 0,19	НД	0-3
Билирубин свободный, мкмоль/л	16,19 ± 2,48	16,37 ± 0,73	НД	0-15
Глюкоза тощаковая, ммоль/л	5,030 ± 0,216	5,025 ± 0,190	НД	4,0-6,1
Фибриноген, г/л	3,26 ± 0,13	3,17 ± 0,10	НД	2-4
АЛТ, мкмоль/л	0,930 ± 0,027	0,61 ± 0,05	< 0,0004	0,1-0,68
АСТ, мкмоль/л	0,690 ± 0,032	0,4500 ± 0,0039	< 0,0005	0,1-0,45
ЩФ, ЕД/л	253,62 ± 17,98	246,25 ± 11,93	НД	70-270
ГГТП, ЕД/л	41,13 ± 5,04	29,31 ± 1,74	< 0,01	Жен. до 40, муж. до 60
ОХ, ммоль/л	5,63 ± 0,24	5,69 ± 0,21	НД	3,4-5,3
Бета-ЛП, ЕД	0,63 ± 0,02	0,580 ± 0,014	< 0,03	0,35-0,55
ЛПВП, ммоль/л	1,08 ± 0,029	1,05 ± 0,02	НД	Более 1,2
ИА	4,13 ± 0,33	4,27 ± 0,14	НД	Менее 3,0
ТГ, моль/л	1,520 ± 0,036	1,48 ± 0,52	< 0,04	0-2,3

Таблица 2.

Динамика показателей биохимического анализа крови у больных 2 группы (принимавших Дибикор)

Параметры	До лечения (M ± m)	После лечения (M ± m)	Достоверность, р	Норма
Билирубин связанный, мкмоль/л	2,91 ± 0,23	2,42 ± 0,17	НД	0-3
Билирубин свободный, мкмоль/л	11,88 ± 0,85	14,35 ± 0,53	< 0,02	0-15
Глюкоза тощаковая, ммоль/л	5,57 ± 0,42	5,13± 0,30	< 0,03	4,0-6,1
Фибриноген, г/л	3,72 ± 0,11	2,98 ± 0,08	< 0,0007	2-4
АЛТ, мкмоль/л	1,08 ± 0,05	0,516 ± 0,035	< 0,0001	0,1-0,68
АСТ, мкмоль/л	0,96 ± 0,05	0,40 ± 0,0273	< 0,0001	0,1-0,45
ЩФ, ЕД/л	278 ± 16,79	229,4 ± 4,32	< 0,011	70-270
ГГТП, ЕД/л	42,4 ± 7,26	25,1 ± 2,28	< 0,02	Жен. до 40, муж. до 60
ОХ, ммоль/л	5,44 ± 0,17	5,12 ± 0,12	< 0,04	3,4-5,3
Бета-ЛП, ЕД	0,56 ± 0,022	0,55 ± 0,022	НД	0,35-0,55
ЛПВП, ммоль/л	1,086 ± 0,024	1,17 ± 0,031	НД	Более 1,2
ИА	4,05 ± 0,16	3,28 ± 0,24	< 0,002	Менее 3,0
ТГ, ммоль/л	1,67 ± 0,04	1,56 ± 0,05	< 0,04	0-2,3

Таблица 3

Динамика веса, ИМТ и индекса ОТ/ОБ

Номер группы		До лечения (M ± m)	После лечения (M ± m)	Достоверность, р	Норма
Группа 1	Вес (кг)	92,47 ± 3,6	92,16 ± 3,6	НД
	ИМТ	34,32 ± 1,08	34,24 ± 1,09	НД	18,5-25
	Индекс ОТ/ОБ	0,88 ± 0,024	0,89 ± 0,024	НД
Группа 2 (с Дибикором)	Вес (кг)	102,62 ± 4,79	100,15 ± 43,64	< 0,0001
	ИМТ	38,2 ± 1,93	37,37 ± 1,87	< 0,0002	18,5-25
	Индекс ОТ/ОБ	0,91 ± 0,02	0,91 ± 0,02	НД

Таблица 4

Динамика АД

Номер группы	Показатели	До лечения (M ± m)	После лечения (M ± m)	Достоверность, р	Норма
Группа 1	САД (мм рт. ст.)	140,3 ± 4,04	126,25 ± 8,8	< 0,010	120-140
	ДАД (мм рт. ст.)	87,81 ± 1,64	79,69 ± 5,5	< 0,014	70-90
Группа 2 (с Дибикором)	САД (мм рт. ст.)	137 ± 2,6	122 ± 6,62	< 0,013	120-140
	ДАД (мм рт. ст.)	85,25 ± 1,76	77,25 ± 1,86	< НД	70-90

В дальнейшем нами были проведены расчеты статистических критериев вероятности альфа-ошибки. Количественная оценка позволяет сделать вывод о низкой вероятности того, что выявленные различия в эффективности лечебных схем обусловлены случайностью.

Выводы
Таким образом, Дибикор (таурин) является физиологичным и безопасным лекарственным препаратом, обладающим гепатопротекторным действием у пациентов с НАСГ, ассоциированным с ожирением и сахарным диабетом. Улучшая показатели липидного и гликемического профиля, Дибикор может быть включен в схемы терапии НАСГ, положительно влияя на динамику печеночных проб и весовых показателей.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аметов А.С., Кочергина И.И. Применение Дибикора при сахарном диабете и сердечно-сосудистой патологии // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. 2007. № 2. C. 40-49.
2. Жуков Б.И. Оптимизация профилактики, диагностики и лечения первой степени артериальной гипертензии у детей подросткового возраста. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Волгоград, 2007.
3. Захаров И.В. Клиническая эффективность дибикора при лечении артериальной гипертензии у беременных. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Волгоград, 2007.
4. Звенигородская Л.А., Овсянникова О.Н., Носкова К.К. и др. Таурин в лечении неалкогольной жировой болезни печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 7. С. 43-50.
5. Мкртумян А.М., Подачина С.В., Петраченко В.В. Дибикор - эффективное и безопасное средство для лечения сахарного диабета // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. 2008. № 2. С. 34-39.
6. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш. Опыт применения Дибикора при сахарном диабете типа 2// Сахарный диабет. 2007. № 1. C. 30-32.
7. Cave M, Chen T, Mc Clain CJ, et al. Betaine for nonalcoholic fatty liver disease: results of a randomized placebo-controlled trial. Hepatology 2009;50(6):1818-26.
8. Chen SW, Chen YX, Shi J, et al. The restorative effect of taurine on experimental nonalcoholic steatohepatitis. Dig Dis Sci 2006;51(12):2225-34.
9. Chen W, Matuda K, Nishimura N, et al. The effect of taurine on cholesterol degradation in mice fed a high-cholesterol diet. Life Sci 2004;74(15):1889-98.
10. Hu YH, Lin CL, Huang YW, et al. Dietary amino acid taurine ameliorates liver injury in chronic hepatitis patients. Amino Acids 2008;35(2):469-73. Epub 2007 Aug 10.
11. Matsuoka T. Nagasaki Med J 1960;35(2):352.
12. Miyata K, Ikawa O, Izumi H, et al. Efficacy of the combined use of taurine for hyperbilirubinemia caused by UFT therapy after surgery for colonic cancer. Gan To Kagaku Ryoho 2006;33(5):671-73.
13. Oh M, Winn J, Poordad F. Aliment Pharmacol Ther 2008;28(5):503-22.
14. Spencer AU, Yu S, Tracy TF, et al. Parenteral nutrition-associated cholestasis in neonates: multivariate analysis of the potential protective effect of taurine. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2005;29(5): 337-44.