Место Дибикора в комплексной терапии сахарного диабета (литературный обзор)

Опубликовано в журнале:
«ФАРМАТЕКА», 2008, № 17, с. 22-27
Место Дибикора в комплексной терапии сахарного диабета (литературный обзор)

Л.В. Недосугова
ММА им. И.М. Сеченова, Москва
Рассматриваются механизмы развития инсулинорезистентности (ИР) и сахарного диабета типа 2 (СД2), обосновывается целесообразность использования в комплексной терапии СД2 сульфоаминокислоты таурин (Дибикор). Гипогликемизирующее действие таурина при СД2 объясняют его способностью снижать ИР и улучшать секреторные возможности β-клеток за счет гиполипидемического, осмолитического и непрямого антиоксидантного действия. Вместе с тем, нормализуя эндотелиальную дисфункцию, снижая гиперреактивность тромбоцитов, подавляя активность сорбитолового пути окисления глюкозы, таурин проявляет себя и как ангиопротектор, эффективно ослабляя прогрессирование поздних диабетических осложнений, таких как полинейропатия, ретинопатия, нефропатия и атеросклеротические поражения, что предполагает возможность его применения не только в комплексной терапии СД2, но и в целях профилактики микро- и макроангиопатий при СД типа 1.

Цель лечения сахарного диабета типа 2 (СД2) – достижение близких к норме уровней гликемии, показателей липидного обмена и артериального давления для предупреждения развития диабетических сосудистых осложнений, приводящих к инвалидизации и повышению смертности пациентов. В арсенале лекарственных средств, позволяющих успешно управлять СД, постоянно появляются новые группы препаратов, дающих возможность интенсифицировать тактику сахароснижающей терапии и снижать тем самым риск прогрессирования сосудистых осложнений СД2. Вместе с тем, как показали последние исследования Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) и Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE) [1–3], интенсивная сахароснижаю-щая терапия сопряжена с повышенным риском гипогликемических состояний, усугубляющих сердечно-сосудистую патологию – основную причину смерти больных СД2. Именно в связи с нарастанием сердечно-сосудистой летальности в группе интенсивного лечения было приостановлено исследование ACCORD.
Окислительный стресс в патогенезе СД2
Механизм повреждающего действия гипергликемии на сосудистое русло остается не вполне ясным, однако подавляющее большинство исследователей связывают его с окислительным стрессом, развивающимся в результате повышения продукции свободных радикалов при самоокислении глюкозы и снижения активности антиоксидантной защиты организма. Современные представления о молекулярных механизмах развития сосудистых осложнений при СД можно представить в виде следующей последовательности событий: гиперпродукция свободных радикалов в митохондриях в условиях гипергликемии приводит к блокаде гликолиза и направляет окисление глюкозы по альтернативным путям: гексозаминовому, сорбитоловому, пути триозофосфатов с образованием диацилглицерола – основного активатора протеинкиназы С (ПКС), которая вызывает активацию т. н. стрессчувствительных сигнальных молекул, таких как ядерный фактор транскрипции (NFk-B), стрессактивированная протеинкиназа p38MAPK (митогенактивирующая протеинкиназа) [4]. Длительная активация этих сигнальных путей способствует гладкомышечной пролиферации сосудистой стенки и клеточному апоптозу, повышению клеточной адгезии и гемокоагуляции, развитию эндотелиальной дисфункции и повышению сосудистой проницаемости.
СД2 характеризуется двумя основными патогенетическими дефектами: снижением чувствительности к инсулину (инсулинорезистентностью – ИР) и избыточной секрецией инсулина для преодоления ИР. Последняя зачастую предшествует развитию СД в течение многих лет и является генетически обусловленной, хотя и усугубляется такими факторами, как ожирение, снижение физической активности, беременность и избыток контринсулярных гормонов. Изначально существующая ИР компенсируется за счет гиперинсулинемии, что поддерживает нормальную толерантность к углеводам. Нарушение толерантности к углеводам наблюдается при возрастании ИР или снижении компенсаторных возможностей инсулиновой секреции, либо при прогрессировании обоих дефектов. Повышение уровня гликемии и свободных жирных кислот как альтернативного источника энергии может приводить к повышению продукции свободных радикалов, что, как указывалось выше, вызывает активацию основных стрессчувствительных факторов (ПКС, NFk-B, p38MAPK), усугубляющих ИР и снижающих компенсаторные возможности инсулярного аппарата [5]. В результате клинически манифестирует СД.
Таким образом, на современном этапе механизм индуцированного гипергликемией повреждения тканей, включая макро- и микрососудистое русло, ИР и нарушения в секреции инсулина, связывают с окислительным стрессом, развивающимся в результате избыточной продукции свободных радикалов (или их неадекватного удаления).
В связи с этим логичным и патогенетически обоснованным является применение в комплексной терапии СД2 препаратов антиоксидантной природы, способных не только замедлять процесс прогрессирования специфических сосудистых осложнений, но и оказывать защитное действие на β-клетки и ослаблять И Р, обеспечивая тем самым лучшую компенсацию СД без риска развития гипогликемических состояний.
История изучения таурина
Таурин – жизненно необходимая сульфоаминокислота, являющаяся конечным продуктом обмена серосодержащих аминокислот (метионина, цистенола, цистеина) и присутствующая в организме всех животных, включая человека. Содержание таурина в теле человека массой 70 кг составляет около 70 г, при этом его внутриклеточная концентрация находится в пределах 5–50 мМ, а плазменная – 100 мМ.
Биологическая функция таурина, открытого в начале XIX столетия, долгое время оставалась неясной. Вторая половина прошлого века ознаменовалась бурным расцветом интереса к таурину как к основному осморегулятору, обладающему антиоксидантными и ангиопротекторными свойствами при ишемии, радиационном поражении и некоторых других патологиях, связанных с окислительным стрессом [6, 7]. Показано, что таурин является осморегулятором в глазах, почках, мозге [8], а наибольшие его концентрации обнаруживаются в тканях, наиболее подверженных развитию диабетических сосудистых осложнений [9]. Кроме того, оказалось, что таурин регулирует концентрацию внутриклеточного кальция и его дефицит приводит к повышению уровня кальция в цитозоле клетки и клеточному перевозбуждению [10, 11].
Гипогликемический эффект таурина впервые показан в 1935 г. Ackerman D. и Heisen H.A. [12]. В конце 1970-х гг. Докшина Г.А. и соавт. [13] показали, что таурин повышает поглощение глюкозы в лейкоцитах и накопление гликогена в печени и диафрагме крыс. Maturo J и Kulakowsky E.C. [14] также описали инсулиноподобный эффект таурина. Lampson W.G. и соавт. обнаружили, что таурин потенцирует эффекты инсулина, влияя, подобно ему, на активность фосфорилазы и гликогенсинтазы [15]. Однако все эти данные были получены в экспериментальных исследованиях с использованием высоких доз таурина (от 200 до 500 мг/кг). В клинических исследованиях сахароснижающий и ангиопротекторный эффекты таурина у больных СД изучены при применении содержащего это вещество препарата Дибикор.
Фармакологические свойства Дибикора
Дибикор разработан Российским кардиологическим научно-производственным центром МЗ РФ. В качестве дополнительного средства в комплексной терапии СД препарат изучался на кафедре эндокринологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова, кафедре внутренних болезней 2-го лечебного факультета ММА, кафедре эндокринологии РМАПО, на базе Диабетологического центра Департамента здравоохранения г. Москвы, в Институте диабета Эндокринологического научного центра РАМН, на кафедре эндокринологии и диабетологии МГСМУ им. Н.А. Семашко. В подтверждение полученных ранее данных [16–18] последние исследования [19, 20] показали достоверный гипогликемический эффект препарата, применявшегося в комплексной терапии с препаратами сульфонилмочевины, в сравнении с контрольными группами. На фоне применения Дибикора было продемонстрировано значимое по сравнению с контролем снижение массы тела, отношения объем талии/объем бедер и индекса инсулинорезистентности HOMA, а также улучшение функциональной активности β-клеток и липидного спектра плазмы. Не менее интересными являются результаты Кириченко Д.А. о положительном эффекте препарата на проявления диабетической автономной нейропатии [21]. Таким образом, клиническое изучение Дибикора, действующим веществом которого является аминокислота таурин, продемонстрировало не только его эффективность в отношении влияния на углеводный и липидный обмены, но и способность препарата позитивно влиять на чувствительность к инсулину, функциональную активность инсулярного аппарата и клинические проявления диабетических осложнений.
В целях объяснения столь многогранного действия Дибикора рассмотрим основные физиологические эффекты и фармакологические свойства его действующего вещества – таурина. К наиболее важным физиологическим эффектам таурина относятся:

образование желчных кислот;
экскреция холестерина;
осморегуляция и регуляция клеточного объема;
ионный транспорт (натрий-кальциевый обмен и др.);
ингибирование фосфорилирования белков;
присутствие в высокой концентрации в сетчатке и фоторецепторной системе;
формирование N-хлортаурина в лейкоцитах как защиты от повреждения;
возможное удаление карбонильных радикалов;
участие во внутриутробном формировании инсулярного аппарата.

Многочисленные исследования показывают, что содержание таурина в тканях при СД снижено, что может быть связано с повышением накопления сорбитола в тканях при активации полиолового пути окисления глюкозы в условиях гипергликемии и как следствие – с истощением синтеза таурина, используемого как важнейший внутриклеточный осмолитик [22]. Вместе с тем активация полиолового пути окисления глюкозы может повышать отношение окисленной формы никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ+) к восстановленной форме НАДФН, что снижает активность глутадионредуктазы, а следовательно, и восстановление окисленного глутатиона, усиливая окислительный стресс [23]. Таким образом, становится понятно, что таурин, снижая содержание сорбитола в условиях гипергликемии, будет проявлять свойства антиоксиданта, способствуя удалению свободных радикалов за счет повышения доступности глутатиона и гипотаурина – истинных внутриклеточных антиоксидантов. Накопление сорбитола и его окисление до фруктозы приводит к повышению отношения НАДФН/НАДФ+, в результате чего блокируется гликолиз на стадии триозофосфатов и повышается образование α-глицеролфосфата – предшественника диацилглицерола, повышающего активность ПКС [24]. Накопление триозофосфатов может также приводить к повышению образования метилглиоксаля, глиоксаля и 3-део-ксиглюкозона – α-оксальдегидов, нарушение метаболизма которых ведет к повреждению белков, липидов и ДНК. Показано, что таурин активно связывает формирующиеся оксальдегиды, препятствуя образованию конечных продуктов неферментативного гликирования (КПНГ) и клеточному апоптозу [25, 26].
На сегодняшний день существует достаточное количество экспериментальных и клинических исследований, доказывающих положительный эффект таурина на антиоксидантную систему клетки и удаление супероксидных радикалов за счет образования N-хлортаурина [27, 28]. Относительно стабильный, но крайне реактивный, хлортаурин играет важную роль в ингибировании образования активных супероксидных радикалов [29, 30], снижая выраженность окислительного стресса и повреждения тканей. В частности, показано, что хлортаурин влияет на основной сигнальный механизм активации окислительного повреждения – активацию NFk-B за счет окисления метионина в Ik-B-альфа, вследствие чего не происходит фосфорилирования гетеродимера Ik-B-киназой и транслокации его в ядро. В результате снижаются продукция фактора некроза опухоли α, синтез NO в макрофагах и образование пероксинитрита [31]. Показано также, что таурин ингибирует генерацию активных молекул перекисей и супероксидных анионов, вызываемую гомоцистеином, и нормализует ингибирующий эффект гипергомоцистеинемии на активность Са++-АТФазы и секрецию супероксиддисмутазы (СОД) [32].
В условиях гипергликемии внутриклеточный таурин может взаимодействовать с дикарбонильными интермедиатами, снижая тем самым образование КПНГ и липидных гидроперекисей [33–35]. С учетом роли последних в развитии эндотелиальной дисфункции [36] становится понятным превентивный эффект таурина в отношении прогрессирования атеросклероза [37]. Вместе с тем таурин в составе таурохолевых желчных кислот принимает активное участие в выведении холестерина, и, по данным многочисленных исследований, у пациентов с атеросклерозом отмечено значительное снижение концентрации таурохолевой кислоты [38, 39]. Показано, что прием таурина способствует снижению уровня холестерина у крыс, содержащихся на атерогенной диете [40, 41]. У пациентов с СД и выраженной гиперлипидемией также выявлено снижение содержания таурохолевых кислот, что подтверждает значение нарушений метаболизма таурина при СД в генезе атеросклероза [42–44].
Помимо эндотелиальной дисфункции в генезе развития диабетических ангиопатий имеет значение и гиперреактивность тромбоцитов. Их повышенная агрегационная способность в сочетании с повреждением сосудистой стенки и сниженной продукцией простациклина является важным начальным этапом в развитии тромбозов, вызывающих стойкое нарушение функций органов. Изменения в концентрации внутритромбоцитарного Са++ определяют агрегационную активность тромбоцитов и зависят от содержания внутриклеточного таурина. При снижении концентрации последнего содержание Са++ в тромбоцитах увеличивается, что сопровождается повышением их агрегационной способности с возрастанием риска тромбообразования, и, напротив, при повышении внутритромбоцитарного уровня таурина и глутатиона агрегация тромбоцитов снижается [45]. С учетом роли свободнорадикальных процессов в индукции гиперреактивности тромбоцитов при СД и повышении уровня внутриклеточного Са++ [46–48] снижение его концентрации на фоне введения таурина может быть связано не столько с непосредственным влиянием последнего на натрий-кальциевый обмен, сколько со снижением выраженности окислительного стресса. Применение таурина в комплексной терапии больных СД сопровождалось снижением агрегации тромбоцитов [45, 49].
Хорошо известно значение активации полиолового пути окисления глюкозы в генезе диабетической ретинопатии, катаракты, нейропатии и нефропатии. Внутриклеточное накопление сорбитола ведет к т. н. осмотическому стрессу и, как указывалось выше, усугублению окислительного стресса. Логичным исходом избыточного образования сорбитола в условиях гипергликемии является снижение содержания таурина, что может усугублять клеточную и сосудистую дисфункцию при СД. Как следует из представленных литературных данных, эти нарушения связаны с дисрегуляцией клеточного объема, недостаточным удалением активных карбонильных интермедиатов, усилением гликирования белков и формированием КПНГ, что приводит к повышению агрегации тробоцитов, нарушению иммунного ответа, дисфункции сетчатки, нервной ткани и почечного эпителия – тканей, не зависящих от инсулина в процессах утилизации глюкозы и поэтому в первую очередь страдающих от гипергликемии при СД [50].
Таким образом, логичным и обоснованным является применение таурина как осморегулятора и антиоксиданта в целях профилактики прогрессирования диабетических сосудистых осложнений.
Течение СД2 характеризуется прогрессирующей инсулиновой недостаточностью, приводящей в конечном итоге к необходимости перевода пациентов на заместительную инсулинотерапию. Развитие инсулиновой недостаточности при СД2 связывают с эффектом глюкозотоксичности за счет индукции окислительного стресса [51]. В 1981 г. Grankvist K. и соавт. продемонстрировали, что островки Лангерганса содержат относительно малые количества Cu/Zn-СОД и Mn-СОД, каталазы и глутатионпероксидазы [52]. Эти и многие другие исследования доказывают, что низкий уровень островковых антиоксидантных ферментов делает β-клетки более уязвимыми к окислительному стрессу по сравнению с тканями, где уровень антиоксидантной защиты выше. Свободные радикалы, генерируемые в условиях гипергликемии, могут индуцировать апоптоз за счет активации NFk-B [53], повышающей экспрессию индуцибильной NO-синтазы. Повышение образования NO способствует образованию пероксинитрита – мощного прооксиданта, который является важным фактором, вызывающим апоптоз β-клеток [54].
Протективная роль таурина в отношении β-клеток показана в эксперименте на изолированных островках Лангерганса в условиях окислительного стресса, индуцированного высокими концентрациями глюкозы [55] либо жирных кислот [56]. Снижение апоптоза β-клеток [57] и сохранение их функции связывают с опосредованными антиоксидантными свойствами таурина (повышение уровня глутатио-на и активности СОД), что приводит к удалению излишка свободных радикалов с последующим снижением активности ПКС, NFk-B, экспрессии индуцибильной NO-синтазы, в результате чего не происходит повышения продукции NO и последующего образования пероксинитрита [58]. Прямое подавляющее действие таурина на продукцию каспаз, участвующих в клеточном апоптозе, выявленное Takatani T. [57], также связывают с регуляцией митохондриального редокс-потенциала и уровня внутриклеточного Са2+, играющего, как известно, важнейшую роль в регуляции секреции инсулина. И наконец, таурин является необходимой аминокислотой для формирования нормальной инсулинсекретирующей функции островков при внутриутробном развитии: при исследовании секреции инсулина у новорожденных крысят было показано, что секреторные возможности β-клеток крысят, матери которых получали низкопротеиновую диету во время беременности, были значительно снижены в сравнении с контролем, тогда как у крысят, матери которых во время гестации получали таурин вместе с низкопротеиновой диетой, секреция инсулина не отличалась от контроля [59]. Эти данные позволяют утверждать, что снижение уровня таурина во время беременности чревато развитием СД2 у потомства в будущем, и подтверждают теорию “экономного генотипа” о взаимосвязи гипотрофии плода и развития в последующем СД2 [60].
Таким образом, таурин действительно способствует повышению секреторных возможностей инсулярного аппарата и предохраняет β-клетки от оксидативного повреждения.
Инициирующим фактором развития СД является И Р, которая прогрессирует по мере развития нарушений углеводного обмена за счет проявлений окислительного стресса. Как упоминалось выше, при самоокислении глюкозы в условиях гипергликемии происходит избыточное образование диацилглицерола – основного активатора ПКС. Активация ПКС, относящейся к семейству серинтреониновых киназ, ведет к нарушению проведения инсулинового сигнала несколькими механизмами. Во-первых, фосфорилируя отдельные сериновые и треониновые остатки в молекуле субстрата инсулинового рецептора, ПКС снижает и способность последнего связываться с рецептором инсулином, и с сигнальными молекулами, прежде всего фосфоинозитол-3-киназой, обеспечивающей проведение инсулинового сигнала в клетку. Во-вторых, при этом фосфорилируется р38MAPK и ингибирующая NFk-B cубъединица Ik-B [67–69], что обеспечивает экспрессию NFk-B в ядро клетки, где последний регулирует экспрессию генов таких цитокинов, как фактор некроза опухоли α и интер-лейкин-6, играющих важную роль в индукции ИР [61–70]. Естественно предположить, что, подавляя активность ПКС за счет снижения продукции диацилглицерола вследствие понижения активности полиолового пути и отношения НАДФН/НАДФ+, таурин может ослаблять негативный эффект ее активации на проведение инсулинового сигнала в клетку. Вместе с тем, изучая чувствительность к инсулину у крыс с ожирением и спонтанным СД2 на фоне приема таурина, Na-kaya Y. и соавт. обнаружили повышение чувствительности к инсулину, связанное с улучшением липидного обмена, снижением окисляемости липопротеидов и уровня пероксинитрита (косвенные маркеры окислительного стресса), что позволяет предполагать непрямое антиоксидантное действие таурина [71].
Заключение
Таким образом, сопоставляя данные литературы и результаты экспериментальных и клинических исследований, можно объяснить гипогликемизирующее действие таурина при СД2 его способностью снижать ИР и улучшать секреторные возможности β-клеток за счет гиполипидемического, осмолитического и непрямого антиоксидантного действия. Вместе с тем, нормализуя эндотелиальную дисфункцию, снижая гиперреактивность тромбоцитов, подавляя активность сорбитолового пути окисления глюкозы, таурин проявляет себя и как ангиопротектор, эффективно ослабляя прогрессирование поздних диабетических осложнений, таких как полинейропатия, ретинопатия, нефропатия и атеросклеротические поражения, что предполагает возможность его применения не только в комплексной терапии СД2, но и в целях профилактики микро- и макроангиопатий при СД типа 1.
С учетом роли окислительного стресса в прогрессировании диабетических осложнений, ИР, снижении инсулиновой секреции и общего метаболического пути развития всех этих нарушений применение Дибикора, активным веществом которого является таурин, в комплексной терапии СД является патогенетически обоснованным и может быть рекомендовано в качестве дополнительного средства при лечении пациентов как с СД2, так и СД типа 1.
ЛИТЕРАТУРА
1. Glycemic Control and Cardiovascular Outcomes – The VA Diabetes Trial. Program and abstracts of the 68th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; 2008; San Francisco, California.
2. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group; Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545–59.
3. ADVANCE Collaborative Group; Patel A, Mac-Mahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560–72.
4. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 2001;414:813–20.
5. Evans JL, Goldfine ID, Maddux BA, et al. Are Oxida-tive Stress-Activated Signaling Pathways Mediators of Insulin Resistance and β-Cell Dysfunction? Diabetes 2003;52:1–8.
6. Malone JI, Lowitt S, Cook WR. Non-osmotic diabetic cataracts. Ped Res 1990;27:293–96.
7. Pasantes-Morales H, Cruz C. Taurine and hypotauri-ne inhibit light-induced lipid peroxidation and protect rod outer segment structure. Brain Res 1985;330:154–57.
8. Shain W, Martin DL. Uptake and release of taurine – an overview. Prog Clin Biol Res 1990;351:243–52.
9. Jacobsen JG, Smith LH. Biochemistry and physiology of taurine and taurine derivates –Physiol Rev 1968;48:424–511.
10. Huxtable RJ. From heart to hypothesis: a mechanism for the calcium modulatory effects actions of tauri-ne. In: The biology of taurine: methods and mechanisms. Huxtable R.J., Franconi F., Giotti A. (eds). Plenum Press, New York 1987;371–88.
11. van Gelder NM. Neuronal discharge hypersynchro-nicity and intracranial water balance in relation to glutamic acid and taurine redistribution: migraine and epilepsy. Prog Clin Biol Res 1990;351:1–20.
12. Ackermann D, Hemsen HA. J Physiol Chem 1935;235:115–21.
13. Докшина Г.А., Силаева Т.Ю., Ярцев Е.И. Некоторые инсулиноподобные эффекты таурина // Вопросы Медицинской Химии. 1976. № 22. C. 503–507.
14. Maturo J, Kulakowsky EC. Insulin-like activity of taurine. In: The biology of taurine: methods and mechanisms. Huxtable R.J., Franconi F., Giotti A. (eds). Plenum Press, New York 1987:217–26.
15. Lampson WG, Kramer JH, Schaffer SW. Potentia-tion of the actions of insulin by taurine. Can J Phys-iol Pharmacol 1983;61:457–63.
16. Недосугова Л.В., Котешкова О.М, Балабол-кин М.И. Применение Дибикора при сахарном диабете // Фарматека. 2006. № 3. C. 134–137.
17. Заволовская Л.И., Королева Т.В., Котешкова О.М. и др. Клиническая и метаболическая эффективность Дибикора: опыт применения препарата в терапии сахарного диабета типа 1 и 2 и хронической сердечной недостаточности // Terra me-dica. 2004. № 3.
18. Аметов А.С., Кочергина И.И. Применение Диби-кора при сахарном диабете и сердечно-сосудистой патологии // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. 2007. № 2. C. 40–49.
19. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхало-ва М.Ш. Опыт применения Дибикора при сахарном диабете 2 типа // Сахарный диабет. 2007. № 1. C. 2–3.
20. Мкртумян А.М., Подачина С.В., Петраченко В.В. Дибикор – эффективное и безопасное средство для лечения сахарного диабета // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. 2008. № 2. C. 34–39.
21. Кириченко Д.А. Применение препарата таурин в комплексной терапии кардиоваскулярной и га-строинтестинальной форм диабетической автономной нейропатии при сахарном диабете 2 типа // Сибирский медицинский журнал. 2007. № 6. С. 15–18.
22. McManus ML, Hurchwell KBC, Trange KS. Regulation of cell vulume in health and disease. N Engl J Med 1995;333:1260–66.
23. Lee AY, Chung SS. Contributions of polyol pathway to oxidative stress in diabetic cataract. FASEB J 1999;13:23–30.
24. Xia P, Inoguchi T, Kern TS, et al. Characterisation of the mechanism for the chronic activation of diacyl-glycerol-protein kinase C in diabetes and hyperga-lactosaemia. Diabetes 1994;43:1122–29.
25. Ogasawara M, Nakamura T, Koyama I, et al. Reactivity of taurine with aldehydes and its physiological role. Adv Exp Med Biol 1994;359:71–786.
26. Wu, Qiong Di, Jiang Huai Wang, et al. Taurine prevents high-glucose-induced human vascular en-dothelial cell apoptosis. Am J Physiol 1999;277 (Cell Physiol. 46):C1229–C1238.
27. Grisham MB, Jefferson M, Melton DF, et al. Chlori-nation of endogenous amines by isolated neu-trophils. J Biol Chem 1984;259:10404–413.
28. Weiss SJ, Klein R, Slivka A, et al. Chlorination of tau-rine by human neutrophils. J Clin Invest 1982;70:598–607.
29. Wu QD, Wang JH, Fennessy F, et al. Taurine prevents high-glucose-induced human vascular en-dothelial cell apoptosis. Am J Physiol 1999;277:C1229–C1238.
30. Michalk DV, Wingenfeld P, Licht CH. Protection against cell damage due to hypoxia and reoxygena-tion: the role of tau rine and the involved mechanisms. Amino Acids 1997;13:337–46.
31. Song YS, Rosenfeld ME. Methionin-induced hy-perhomo-cysteinemia promote superoxide anion generation and NF kappaB activation in peritoneal macrophages of C57BL/6mice. J Med Food 2004;7(2):229–34.
32. Chang L, Xu J, Yu F, et al. Taurine protected myocar-dial mitochondria injury induced by hyperhomocy-steinemia in rats. Amino Acids 2004;27:37–48.
33. Devamanoharan PS, Ali AH, Varma SD. Prevention of lens protein glycation by taurine. Mol Cell Biochem 1997;177:245–50.
34. Halliwell B. Oxidative stress markers in human dis-ease:application to diabetes and to evaluation of the effects of antioxidants.In Antioxidants in Diabetes Management. Packer L, Ro_sen P, Tritschler HJ, King GL, Azzi A (eds). Marcel Decker: New York, USA 2000:33–52.
35. Li H, Li JC, Jiang SS, et al. Inhibiting effect of taurine on nonenzymatic glycosylation of aortic collagen in diabetic rats. Chin Pharmacol Bull 1996;12:445–47.
36. Berliner JA, Navab M, Fogelman AM, et al. Atheros-clerosis:basic mechanisms – oxidation, inflammation, and genetics. Circulation 1995;91:2488–96.
37. Murakami S, Kondo Y, Tomisawa K, et al. Prevention of atherosclerotic lesion development in mice by taurine. Drugs Exp Clin Res 1999;25:227–34.
38. Charach G, Rabinovich PD, Konikoff FM, et al. Decreased fecal bile acid output in patients with coronary atherosclerosis. J Med 1998;29:125–36.
39. Siemonen H, Miettinen TA. Coronary artery disease and bile acid synthesis in familial hypercholesterole-mia. Atherosclerosis 1987;63:159–66.
40. Sugiyama K, Kushima Y, Muramatsu K. Effect of methionine, cysteine and taurine on plasma cholesterol level in rats fed a high cholesterol diet. Agric Biol Chem 1984;48:2897–99.
41. Murakami S, Kondo-Ohta Y, Tomisawa K. Improvement in cholesterol metabolism in mice given chronic treatment of taurine and fed a high-fat diet. Life Sci 1999;64:83–91.
42. Molloy AM, Tomkin GH. Altered bile in diabetic diarrhoea. Br Med J 1978;2:1462–63.
43. Cливка О., Зелинский С.Т., Зелинский В.А. Желчные кислоты и желчь при сахарном диабете // Проблемы эндокринологии. 1979. № 25. С. 16–19.
44. Meinders AE, van Berge Henegouwen GP, Willekens FLA, et al. Biliary lipid and bile acid composition in insulin-dependent diabetes mellitus – arguments for increased intestinal bacterial bile acid degradation. Dig Dis Sci 1981;26:402–08.
45. Hayes KC, Pronczuk A, Addesa AE, et al. Taurine modulates platelet aggregation in cats and humans. Am J Clin Nutr 1989;49:1211–16.
46. Mazzanti L, Rabini RA, Faloila E, et al. Altered cellular Ca2+ and Na+ transport in diabetes mellitus. Diabetes 1990;39:850–54.
47. Srivastava S, Joshi CS, Sethi PP, et al. Altered platelet functions in non-insulin-dependent diabetes melli-tus (NIDDM). Thromb Res 1994;76:451–61.
48. Zentay Z, Raguwanshi M, Reddi A, et al. Cytosolic Ca profile of resting and thrombin-stimulated platelets from black women with NIDDM. J Diabetes Complications 1995;9:74–80.
49. Franconi F, Miceli M, Fazzini A, et al. Taurine and diabetes – humans and experimental models. Adv Exp Med Biol 1996;403:579–82.
50. Hansen SH. The role of taurine in diabetes and the development of diabetic complications. Diabetes Metab Res Rev 2001;17:330–46.
51. Poitout V, Robertson RP. Minireview: secondary β-cell failure in type 2 diabetes – a convergence of glu-cotoxicity and lipotoxicity. Endocrinology 2002;143:339–42.
52. Grankvist K, Marklund SL, Taljedal IB. CuZn-supero-xide dismutase, Mn-superoxide dismutase, catalase and glutathione peroxidase in pancreatic islets and other tissues in the mouse. Biochem J 1981;199:393–98.
53. Boland MP, O'Neil LA. Ceramide activates NFk-B by inducing the processing of plO5. J Biol Chem 1998;273:15494–95.
54. Lin KT, Xue JY, Nomen M, et al. Peroxynitrite-indu-ced apoptosis in HL-60 cells. J Biol Chem 1995;270:16487–90.
55. Han J, Bae JH, Kim SY, et al. Taurine increases glucose sensitivity of UCP2-overexpressing beta-cells by ameliorating mitochondrial metabolism. Am J Physiol Endocr Metab 2004;287(5):E1008–18.
56. Oprescu AI, Bikopoulos G, Naassan A, et al. Free Fatty Acid – Induced Reduction in Glucose-Stimulated Insulin Secretion. Diabetes 2007;56:2927–37.
57. Takatani T, Takahashi K, Uozumi Y, et al. Taurine inhibits apoptosis by preventing formation ofthe Apaf-1/caspase-9 apoptosome. Am J Physiol Cell Physiol 2004;287:949–53.
58. Song YS, Rosenfeld ME. Methionin-induced hy-perhomo-cysteinemia promote superoxide anion generation and NF kappaB activation in peritoneal macrophages of C57BL/6mice. J Med Food 2004;7(2):229–34.
59. Cherif H, Reusens B, Ahn MT, et al. Effects of tauri-ne on the insulin secretion of rat islets from dams fed a low-protein diet. J Endocrinol 1998;159:341–48.
60. Hales CN, Barker DJP. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis. Diabetologia 1992;35:595–601.
61. Ahmad F, Azevedo Jl, Cortright R, et al. Alterations in skeletal muscle protein-tyrozine phosphatase activity and expression in insulin-resistant human obesity and diabetes. J Clin Invest 1997;100:449–59.
62. Dunn JA, Patrick JS, Thorpe SR, et al. Oxidation of glycated proteins: Age-dependent accumulation of N-epsilon-(carboxymethyl) lysine in lens protein. Biochemistry 1989;28:9464–68.
63. Li J, DeFea K, Roth RA. Modulation of insulin receptor substrate-1 tyrosine phosphorylation by an Akt/phosphatidylinositol 3-kinase pathway. J Biol Chem 1999;274:9351–56.
64. Paz K, Hemi R, LeRoith D, et al. A molecular basis for insulin resistance. Elevated serine/threonine phosphorylation of IRS-1 and IRS-2 inhibits their binding to the juxtamembrane region of the insulin receptor and impairs their ability to undergo insulin-induced tyrosine phosphorylation. J Biol Chem 1997;272:29911–18.
65. Qiao LY, Goldberg JL, Russell JC, et al. Identification of enhanced serine kinase activity in insulin resistance. J Biol Chem 1999;274:10625–32.
66. Paz K, Voliovitch H, Hadari YR, et al. Interaction between the insulin receptor and its downstream effectors. Use of individually expressed receptor domains for structure function analysis. J Biol Chem 1996;271:6998–7003.
67. Di Donato JA, Hayakawa M, Rothwarf DM, et al. A cytokine-responsive IkappaB kinase that activates the transcription factor NF-kappaB. Nature 1997;388:548–54.
68. Ling L, Cao Z, Goeddel DV. NF-kappaB-inducing ki-nase activates IKK-alfa by phosphorylation of Ser-176. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:3792–97.
69. Mercurio F, Zhu H, Murray BW, et al. IKK-1 and IKK-2: cytokine-activated IkappaB kinases essential for NF-kappaB activation. Science 1997;278:860–66.
70. Le Marchand-Brustel Y, Gremeaux T, Ballotti R, et al. Insulin receptor tyrosine kinase: is defective in skeletal muscle of insulin-resistant obese mice. Nature 1985;315:676–79.
71. Nakaya Y, Minami A, Harada N, et al. Taurine improves insulin sensitivity in the Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rat, a model of spontaneous type 2 diabetes. Am J Clin Nutr 2000;71:54–58.

Июль 2013 г.