Опубликовано в журнале:
«Акушерство и гинекология», 2013, № 1, с. 89-93Клинические и метаболические эффекты таурина у женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников
Т.А. Зыкова1, 2, Л.В. Уледева1, 2, А.В. Стрелкова1, 2, Л.Б. Коптяева2
1ГОУ ВПО Северный государственный медицинский университет Минздрава России, Архангельск, Россия
2ГБУЗ АО Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич, Архангельск, РоссияЦель исследования. Выявить изменения метаболизма, менструальной и репродуктивной функций у женщин с СПКЯ при применении таурина.
Материал и методы. В исследование включены 44 женщины в возрасте от 18 до 45 лет с диагнозом СПКЯ. Все женщины были рандомизированы в 2 группы: 1) Группа «Дибикор», n=30; 2) Группа «Плацебо», n=14. Пациентки из группы «Дибикор» принимали препарат дибикор в дозе 500 мг 2 раза в сут, пациентки из группы «Плацебо» – плацебо дибикор в дозе 500 мг 2 раза в сут. Длительность терапии составила 3 мес. До и после лечения было выполнено антропометрическое обследование, определено содержание жировой ткани, артериальное давление (АД) и частота пульса, исследованы уровни липидов, проведен 3-часовой оральный тест толерантности к глюкозе (ОГТТ, 75 г глюкозы), УЗИ-мониторинг матки, яичников.
Результаты исследования. В группе «Дибикор» снизился уровень систолического (p=0,009) и диастолического (p=0,006) АД, уменьшилась частота пульса (p=0,023), повысился уровень ХС ЛПВП (p=0,03). Изменения углеводного метаболизма характеризовались улучшением метаболического клиренса глюкозы в периферических тканях («MRCSTUM», p=0,017) за счет повышения чувствительности к инсулину («ISISTUM», p=0,012) и функции бетаклеток («1st Phase», p=0,072; «2-nd Phase», p=0,049). Модуляция метаболизма таурином сопровождалась улучшением функции яичников, стал регулярным менструальный цикл (p=0,079), у 20% пациенток появился лидирующий фолликул при наличии ановуляторной дисфункции до лечения.
Заключение. Терапия препаратом дибикор молодых женщин с СПКЯ модулирует метаболические нарушения и улучшает репродуктивный прогноз, а также благоприятно действует на факторы риска сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.
Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, тест толерантности к глюкозе, метаболизм, чувствительность к инсулину, функция бета-клеток, дибикор.
CLINICAL AND METABOLIC EFFECTS OF TAURINE IN REPRODUCTIVE AGE WOMEN WITH POLYCYSTIC OVARIAN SYNDROME
T.A. ZYKOVA1, 2, L.V. ULEDEVA1, 2, A.V. STRELKOVA1, 2, L.B. KOPTYAEVA2
1Northern State Medical University, Arkhangelsk, Russia
2E.E. Volosevich First City Clinical Hospital, Arkhangelsk, RussiaObjective. To reveal taurine`s effects on metabolism, menstrual and reproductive function in women with PCOS.
Methods. A total of 44 women with PCOS were included in the study with ages ranging from 18 to 44. Patients were randomized into two groups: 1) «Dibicor» group, n=30; 2) «Placebo» group, n=14. Thirty patients received dibicor 500 mg twice a day, fourteen patients received placebo 500 mg twice a day. Duration of the therapy was 3 months. Anthropometric measurements, content of adipose tissue, blood pressure, pulse rate, lipid levels, 3-hours oral glucose tolerance test (OGTT, 75 gr glucose), ultrasound uterine and ovarian investigations were done both before and after the therapy.
Results. In the study group systolic and diastolic blood pressures were decreased. Heart rate was decreased, while serum HDL cholesterol was significantly increased (p=0,03). Changes in glucose metabolism characterized with metabolic clearance improvement in peripheral tissue («MRCSTUM», p=0,017) due to increasing of insulin sensitivity and beta cell function («1-st Phase», p=0,072; «2-nd Phase», p=0,049). Modulation of metabolism with taurine was accompanied by ovarian function enhancement, normalization of menstrual cycle (p=0,079), formation of dominate follicle in 20% of women with previous history of anovulation.
Conclusion. Administration of dibicor in women with PCOS modulates metabolic dysfunction and improves reproductive prognosis, and also has protective effects against diabetes and cardiovascular diseases.
Key words: polycystic ovarian syndrome, glucose tolerance test, metabolism, insulin sensitivity, function of beta cells, dibicor.
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – наиболее распространенное эндокринное нарушение у женщин репродуктивного возраста, которое встречается у 15% женщин в общей популяции [1]. Диагностика этого синдрома основывается на критериях, предложенных Европейским Обществом Репродукции Человека и Эмбриологии (ESHRE) и Американским Обществом Репродуктивной Медицины (ASRM) в 2003 г. в Роттердаме (олиго/ановуляция, гиперандрогения, поликистозные яичники). СПКЯ является частой причиной снижения фертильности [3], а беременность сопровождается высоким риском развития гестационного сахарного диабета (40–50%), преэклампсии, гипертензии беременных и характеризуется пожизненной метаболической дисфункцией. Особенности углеводного метаболизма при СПКЯ являются предикторами предиабета и сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа), а также сопряженного с этим высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые начинают формироваться еще в репродуктивном периоде. Результаты проспективных исследований метаболизма при СПКЯ показали, что нарушенная толерантность к глюкозе имеется в 30–40% случаев, СД 2 типа –в 5–10% [4, 5], а в 43% случаев имеются клинические маркеры метаболического синдрома [6].
Клеточные и молекулярные механизмы инсулинорезистентности у женщин с СПКЯ отличаются от нарушений при ожирении и СД 2 типа и обусловлены дефектами пострецепторного связывания инсулина и передачи инсулинового сигнала, что проявляется ослаблением эффектов инсулина в скелетных мышцах. Вторым патогенетическим нарушением при СПКЯ является дисфункция бета-клеток поджелудочной железы, которая прямо ассоциирована с семейным анамнезом СД 2 типа [8, 9]. Таким образом, патогенез СПКЯ реализуется через нарушения метаболизма, близкие к СД 2 типа, а это привлекает внимание в связи с возможностью эффективной профилактики ассоциированных с диабетом заболеваний сердечнососудистой системы в данной когорте женщин.
Наше внимание привлек таурин – наиболее распространенная аминокислота в организме человека и животных, которая участвует во многих важных физиологических функциях [10]. Таурин – это естественный модулятор основных биологических процессов, таких как осмотическое давление, катионный гомеостаз, активность ферментов, регуляция рецепторов, развитие клеток и передача клеточных сигналов [11]. Установлено, что под влиянием таурина изменяется гомеостаз кальция и снижается внутриклеточный уровень инсулина в бета-клетках поджелудочной железы, а следом за этим повышается инсулин плазмы и снижается уровень глюкозы [13]. Несколько исследований, выполненных на животных, подтвердили, что применение таурина улучшает чувствительность к инсулину [14]. Имеются данные о том, что содержание таурина в плазме напрямую отражает степень толерантности к глюкозе, чувствительность к инсулину и секрецию инсулина у женщин, имевших дисфункцию бета-клеток в период предшествовавшей беременности [15]. Целью настоящего исследования было выявление изменений метаболизма, менструальной и репродуктивной функций у женщин с СПКЯ при применении таурина.
Материал и методы исследования
В исследование были включены 44 женщины в возрасте от 18 до 45 лет с диагнозом СПКЯ, установленным в соответствии с критериями Роттердамского консенсуса 2003. Пациентки были рандомизированы в 2 группы: 1) Группа «Дибикор», n=30; 2) Группа «Плацебо», n=14. Критериями исключения были: прием комбинированных оральных контрацептивов, любая медикаментозная терапия по поводу острых или хронических заболеваний и наличие тяжелой соматической патологии. Пациенткам группы «Дибикор» был назначен лекарственный препарат таурин (дибикор, ООО «ПИК-ФАРМА») 500 мг дважды в сут, в группе «Плацебо» применяли плацебо «Дибикор» 500 мг дважды в сут. Продолжительность приема препарата составила 3 мес. До и после лечения было выполнено антропометрическое обследование, определено содержание жировой ткани, АД и частота пульса, исследованы уровни липидов, проведен 3-часовой оральный тест толерантности к глюкозе (ОГТТ 75 г) и УЗИ-мониторинг матки, яичников. Математическая обработка результатов исследования была выполнена при помощи программы SPSS for Windows (версия 13).
Результаты исследования
Между группами сравнения исходно до начала терапии не было достоверных различий по клиническим показателям.
В результате терапии дибикором достоверно снизились САД и ДАД, уменьшилась частота пульса относительно группы «Плацебо» (табл. 1).
Таблица 1. Клиническая характеристика женщин в группах «Дибикор» и «Плацебо» до и после лечения
Параметры «Дибикор», n=30 «Плацебо», n=14 До После p До После p ИМТ, кг/м2 20,65 (19,75; 22,6) 21,1 (19,53; 23,53) 0,306 21,55 (18,95; 29,38) 21,45 (19,08; 29,48) 0,530 Жировая ткань, % 28,4 (26,13; 39,43) 30,3 (25,95; 36,35) 0,236 35,0 (28,35; 42,25) 31,95 (27,3; 41,25) 0,221 ОТ, см 67,0 (64,38; 73,13) 67,5 (65,25; 73,25) 0,559 68,5 (63,25; 86,0) 71,5 (61,88; 83,5) 0,136 САД, мм рт. ст. 116,0 (108,5; 120,5) 105,0 (100,0; 112,0) 0,009** 117,0 (111,0; 126,0) 120,0 (105,5; 123,0) 0,730 ДАД, мм рт. ст. 72,5 (67,25; 80,75) 68,0 (65,0; 75,0) 0,006** 79,0 (70,5; 85,5) 71,5 (65,75; 80,0) 0,05 Частота пульса 70,5 (65,25; 81,0) 67,0 (60,0; 72,0) 0,023* 74,0 (62,0; 79,5) 71,5 (67,75; 77,0) 0,346
* – p<0,05 и ** – p<0,01 при сравнении женщин из групп «Дибикор» и «Плацебо» после лечения.Терапия дибикором не повлияла на уровни ХС, ТГ, ХС ЛПНП, которые и до лечения были в пределах нормальных значений, но через 3 мес терапии статистически значимо повысился уровень ХС ЛПВП (табл. 2). В группе «Плацебо», напротив, повысился уровень ТГ, а остальные показатели липидограммы не изменились.
Таблица 2. Показатели липидограммы в группах «Дибикор» и «Плацебо» до и после лечения
Параметры «Дибикор», n=30 «Плацебо», n=14 До После p До После p ХС, ммоль/л 4,37 (3,88; 4,98) 4,61(4,06; 4,79) 0,367 4,95 (4,11; 5,58) 5,02 (4,38; 5,48) 0,490 ХС ЛПВП, ммоль/л 1,5 (1,38; 1,64) 1,63 (1,46; 1,76) 0,03* 1,4 (1,14; 1,76) 1,49 (1,26; 1,88) 0,529 ТГ, ммоль/л 0,75 (0,63; 0,91) 0,71(0,55; 0,9) 0,298 0,69 (0,57; 1,13) 0,9 (0,62; 1,35) 0,028* ХСЛПНП, ммоль/л 2,48 (2,16; 3,26) 2,53 (2,13; 2,96) 0,809 3,3 (2,31; 3,56) 2,93 (2,49; 3,5) 0,778
* – p<0,05 при сравнении женщин из групп «Дибикор» и «Плацебо» после лечения.В группе «Дибикор» после лечения появилась тенденция к снижению гликемии на 120-й мин теста в отличие от группы «Плацебо»: 4,86 (4,07; 5,24) против 5,15 (4,55; 6,48) ммоль/л, p=0,096. Показатели гликемии в ходе ОГТТ до и после терапии дибикором не достигли статистически значимых изменений, но в группе «Плацебо» через 3 мес лечения достоверно повысился уровень глюкозы на 120-й мин ОГТТ.
Через 3 мес терапии дибикором было установлено повышение чувствительности периферических тканей к инсулину «ISISTUM», а также улучшилась функции бета-клеток, отраженная количественно при помощи математических моделей как ранняя «1-stPhase» и поздняя «2-ndPhase» фазы секреции инсулина, что сопровождалось соответствующим повышением утилизации глюкозы периферическими тканями (табл. 3). Утилизация глюкозы улучшилась в результате повышения скорости ее метаболического клиренса (скорости поступления в клетку), который также был определен при помощи математической модели «MRCSTUM». В группе «Плацебо» через 3 мес терапии индексы чувствительности к инсулину и функция бета-клеток не изменились.
Таблица 3. Индексы чувствительности к инсулину и функции бета-клеток в группах «Дибикор» и «Плацебо» до и после лечения
Название
индекса«Дибикор», n=30 «Плацебо», n=14 До После p До После p «HOMA» 1,61 (0,77; 3,22) 1,86 (1,28; 2,84) 0,673 1,63 (0,03; 2,61) 1,54 (0,89; 3,89) 0,140 «ISISTUM» 0,134 (0,122; 0,142) 0,136 (0,127; 0,142) 0,012* 0,137 (0,108; 0,140) 0,133 (0,106; 0,142) 0,3 «MRCSTUM» 11,31 (10,34; 11,89) 11,42 (10,7; 11,91) 0,017* 11,6 (9,1; 11,77) 11,18 (8,87; 11,91) 0,272 «1-st Phase» 386,41 (214,21; 535,9) 442,53 (339,85; 541,44) 0,072 393,39 (316,86; 508,1) 481,03 (112,99; 536,8) 0,510 «2-nd Phase» 124,71 (92,47; 153,14) 134,2 (114,87; 152,05) 0,049* 122,9 (113,94; 146,41) 141,62 (77,96; 151,79) 0,594
p<0,05 при сравнении женщин из групп «Дибикор» и «Плацебо» после лечения.В группе «Дибикор» через 3 мес терапии появилась тенденция к нормализации менструального цикла (МЦ), длительность которого до лечения составляла в среднем 34 дня (30; 72), а после лечения – 33 (26; 45) дня, p=0,079. В группе «Плацебо» продолжительность МЦ после лечения не изменилась: МЦ до лечения – 30 (28; 32), МЦ после лечения – 34 (30; 80), p=0,345. При ультразвуковом мониторинге яичников через 3 мес лечения у 6 (20%) пациенток из группы «Дибикор» c имевшейся до начала терапии ановуляторной дисфункцией яичников зарегистрировано появление лидирующего фолликула.
Обсуждение
В настоящее время нет однозначных рекомендаций по коррекции метаболических нарушений и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с СПКЯ, особенно при нормальной массе тела без клинически значимых изменений углеводного метаболизма в виде нарушения толерантности к глюкозе или СД 2 типа. Метформин (обычно в сочетании с модификацией образа жизни) может быть рекомендован пациенткам с нарушенной толерантностью к глюкозе и СД 2 типа. Однако в настоящее время отсутствует доказательная база данных, позволяющая использовать препарат у женщин с СПКЯ [1]. Рекомендуется избегать назначения других сенситайзеров инсулина, таких как тиазолидиндионы [1]. В связи с вышеизложенным поиск альтернативных вариантов воздействия на метаболические нарушения при СПКЯ является актуальным для огромного числа страдающих этим нарушением женщин. Выполненное исследование подтвердило предположение о том, что терапия таурином (дибикором) в дозе 1000 мг/сут способствует улучшению метаболизма и позволяет рассчитывать в долгосрочном прогнозе на снижение сердечно-сосудистого риска у женщин с СПКЯ [12]. Дибикор способствовал снижению САД и ДАД, частоты сердечного ритма и повышению уровня ХС ЛПВП, что свидетельствовало о снижении симпатической активации, связанной с инсулинорезистентностью (как известно, сегодня в клинической практике нет препаратов, эффективно повышающих ХС ЛПВП). Дибикор не оказал влияния на массу тела и абдоминальную аккумуляцию жировой ткани, этот факт подтверждает отсутствие стимуляции секреции инсулина в абсолютных значениях. Однако дибикор вызвал модулирующий эффект взаимоотношений чувствительности тканей к инсулину и возможности бета-клеток адекватно ответить в виде ускорения метаболического клиренса глюкозы, то есть более быстрой утилизации глюкозы клетками инсулинзависимых тканей. Повышение чувствительности периферических тканей к инсулину и функции бета-клеток, преимущественно за счет второй фазы секреции инсулина, привело к снижению показателей гликемии на 120-й мин ОГТТ, а, следовательно, снизился риск нарушения толерантности к глюкозе и развития СД 2 типа, что обосновывает возможность применения дибикора для профилактики предиабета и СД 2 типа в популяции женщин с СПКЯ. Изменения углеводного метаболизма сопровождались улучшением функции яичников в виде регуляции МЦ с инициацией процесса селекции лидирующего фолликула у части пациенток при наличии ановуляторной дисфункции. Следует подчеркнуть, что терапия в течение 3 мес недостаточна, чтобы изменить обмен веществ, для этого требуется от 6 до 12 мес, а иногда и несколько лет.
Выводы
Терапия дибикором в дозе 1000 мг/сут в течение 3 мес способствует модуляции метаболических нарушений у женщин с СПКЯ и связанных с ними факторов сердечно-сосудистого риска – повышает уровень ХС ЛПВП, снижает САД, ДАД, ЧСС, повышает чувствительность периферических тканей к инсулину и улучшает функцию бета-клеток.
Терапия дибикором способствует улучшению функции яичников женщин с ановуляторной дисфункцией при СПКЯ.
Дибикор (таурин) может быть рекомендован пациенткам с СПКЯ для коррекции метаболических нарушений, профилактики предиабета, СД 2 типа и снижения сердечно-сосудистого риска, а также для нормализации МЦ и улучшения функции яичников.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bart C.J.M. Fauser, Basil C. Tarlatzis, Robert W. Rebar. et al. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertility and Sterility 2012; 97 (1): 28–38.
2. PCOS Consensus Workshop Group. Rotterdam ESHRE/ ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertility Sterility 2004; 81 (1): 19–25.
3. Balen A.H., Michelmore K. What is polycystic ovary syndrome? Are national views important? Human reproduction 2002; 17: 2219–27.
4. Ehrmann D.A., Barnes R.B., Rosenfield R.L.,et al. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care 1999; 22 (1): 141–6.
5. Legro R.S., Kunselman A.R., Dodson W.C. et al. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1999; 84 (1): 165–9.
6. Azziz R., Woods K.S., Reyna R. et. al. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2004; 89 (6): 2745–9.
7. Dunaif A. et al. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1989; 38: 1165–74.
8. Erhmann D.A. et al. Polycystic ovary syndrome as a form of functional ovarian hyperandrogenizm due to dysregulation of androgen secretion. Endocrine Reviews 1995; 16: 322–53.
9. Dunaif A., et al. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocrine Reviews 1997; 18: 774–800.
10. Jang-Yen Wu, Howard Prentice. Role of taurine in the central nervous system. From 17th International Meeting of Taurine. Fort Lauderdale, FL, USA. 14–19 December 2009. Journal of biomedical science 2010; 17 (Suppl. 1): S1–6.
11. Stephen WSchaffer, Chian Ju Jong, Kamila K.C. et al. Physiological roles of taurine in heart and muscle . From 17th International Meeting of Taurine. Fort Lauderdale, FL, USA. 14–19 December 2009. Journal of biomedical science 2010; 17 (Suppl. 1): S1–8.
12. Yukio Yamori, Takashi Taguchi, Atsumi Hamada. et al. Taurine in health and deseases: consistent evidence from experimental and epidemiological studies. From 17th International Meeting of Taurine. Fort Lauderdale, FL, USA. 14-19 December 2009. Journal of biomedical science 2010; 17 (Suppl. 1): S1–24.
13. William L’ Amoreaux , Cristina Cuttitta, Alison Santora. et al. Taurine regulates insulin release from pancreatic beta-sell lines. From 17th International Meeting of Taurine. Fort Lauderdale, FL, USA. 14–19 December 2009. Journal of biomedical science 2010; 17 (Suppl. 1) S11: 1–8.
14. Yutaka Nakaya, Asako Minami, Nagakatsu Harada. et al. Taurine improves insulin sensitivity in the Otsuka Long-EvansTokushima Fatty rat, a model of spontaneous type 2 diabetes. The American Journal of Clinical Nutrition 2000; 71: 54–8.
15. Seghieri G., Tesi F., Bianchi L. et al. Taurine in women with a history of gestational diabetes. Diabetes Research and Clinical Practice 2007; 76(2): 187–92.
16. Friedewald W.T. et al. Estimation of the concentration of LDL cholesterol in plasma without the preparative ultracentrifuge. Clin Chemistry 1972; 18: 499–502
17. Stumvoll M. et al. Use of the OGTT to assess insulin release and insulin sensitivity. Diabetes Care 2000; 23: 295–301.
18. Hye Min Kim, Chang-Hee Do, Dong He Lee. Characterization of taurine as anti-obesity agent in C. elegans. From 17th International Meeting of Taurine. Fort Lauderdale, FL, USA. 14–19 December 2009. Journal of biomedical science 2010; 17 (Suppl. 1) S33: 1–6.Сведения об авторах:
Зыкова Татьяна Алексеевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО СГМУ
Адрес: 163000, Россия, Архангельск, пр-кт Троицкий, д. 51 (канцелярия).
Уледева Лидия Владимировна, врач-терапевт, ГБУЗ АО «Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич»
Адрес: 163000, Россия, Архангельск, ул. Суворова, д. 1.
Стрелкова Александра Витальевна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, эндокринологии и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО СГМУ
Адрес: 163000, Россия, Архангельск, пр-кт Троицкий, д. 51 (канцелярия).
Коптяева Лариса Брониславовна, врач-дерматовенеролог, преподаватель курса косметологии для врачей, кафедра семейной медицины ГБОУ ВПО СГМУ
Адрес: 163000, Россия, Архангельск, пр-кт Троицкий, д. 51 (канцелярия).
| Июль 2013 г. |
