Опубликовано в журнале:
«Эффективная фармакотерапия в эндокринологии», №2, март, 2010, с. 4-8

Влияние Дибикора на эндокринно-метаболические нарушения при первичном синдроме поликистозных яичников

Р.А. Манушарова, д.м.н., профессор, Э.И. Черкезова, к.м.н.

РМАПО; Клиника гинекологии и андрологии

Синдром поликистозных яичников – актуальная проблема в современной медицине, при которой затрагиваются социальные аспекты. В структуре ановуляторного бесплодия, распространенность СПКЯ составляет 60-70%, а в общей популяции 10- 15% (2, 3, 7, 8). В литературе СПКЯ посвящены многочисленные исследования, однако до сих пор патогенез этого синдрома не установлен окончательно и, по мнению большинства авторов, является многофакторным.

Критериями диагностики СПКЯ являются: олигоменорея, ановуляция; гиперандрогения (клинические и/ или биохимические проявления); ультразвуковые признаки поликистозных яичников (увеличение объема яичников в 2-3 раза, утолщение капсулы яичников, наличие множества мелких кист, диаметром 8-10 мм, расположенных по периферии яичников, числом не менее 10). В последние годы появилось описание ПКЯ при таком же увеличении стромы, но с диффузным расположением фолликулов (3). Усиленный кровоток и обильная сосудистая сеть стромы при допплерометрии и цветном картировании.

Гормональные исследования при СПКЯ характеризуются следующим: повышенный уровень ЛГ – больше 10 МЕ/л; повышенный коэффициент соотношения ЛГ/ФСГ – > 2,5; повышение уровня тестостерона.

При СПКЯ у 30-80% женщин отмечается ожирение. Прогностически неблагоприятным фактором является абдоминальный тип ожирения, который наблюдается при СПКЯ. Наиболее выраженным эффектом ожирения является: повышение уровня инсулина крови и снижение чувствительности тканей к инсулину. Развитие ИР генетически детерминировано. Ожирение способствует усугублению уже имеющейся инсулинорезистентности и, в свою очередь, инсулинорезистентность способствует прибавке массы тела. Компенсаторным ответом на резистентность тканей к инсулину является увеличение синтеза и секреции инсулина, в результате чего уровень глюкозы в крови поддерживается на нормальных значениях. Инсулинорезистентность более выражена у больных с абдоминальным типом ожирения и часто сочетается с метаболическим синдромом. Возникающая в результате инсулинорезистентности гиперинсулинемия, сопровождается активацией симпатико-адреналовой системы, повышением реабсорбции ионов натрия в почечных канальцах, пролиферацией и спазмом гладкомышечных клеток в артериальных стенках, что приводит к развитию артериальной гипертензии. Ингибирование фермента липопротеидлипазы способствует повышению содержания триглицеридов и стимуляции аппетита, что еще больше усугубляет ожирение. При этом в печени секретируется избыточное количество глюкозы за счет усиления глюконеогенеза, что также поддерживает ГИ.

В 1980 году впервые у женщин с СПКЯ (10) выявили инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. У описанных ими больных наряду с СПКЯ отмечалось и ожирение. Дальнейшие исследования показали, что ИР и ГИ имеется не только у больных с ожирением, но и у пациенток с нормальной или даже со сниженной массой тела. В настоящее время для СПКЯ, ИР и ГИ считаются универсальными признаками. Установлено также, что ожирение у больных с СПКЯ четко коррелирует с ИР и ГИ. Кроме того, ожирение само по себе увеличивает ИР и ГИ, что усугубляет метаболические нарушения при СПКЯ. У большинства женщин с СПКЯ время начала формирования ожирения относится к периоду препубертата и пубертата, а появление избыточной массы тела в эти возрастные периоды считается независимым фактором риска СПКЯ. Взаимосвязь ожирения и гиперандрогенемии, выявляемая как клинически (избыточный рост волос на лице и теле, гиперандрогенная дермопатия и т.д.), так и лабораторно (повышении концентрации тестостерона, ДГЭА в крови), опосредована инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Повышенная секреция инсулина стимулирует выработку андрогенов тека-клетками яичников. Андрогены в свою очередь нарушают нормальное развитие фолликулов, приводя к их множественной атрезии. Кроме того, возможно подавление инсулином апоптоза, в результате чего атрезирующие фолликулы не погибают, а продолжают функционировать. Избыток инсулина стимулирует выброс ЛГ в ответ на действие гонадолиберина на гипофиз и одновременно приводит к снижению образования ГСПС печенью. Снижение уровня ГСПС сопровождается повышением содержания свободного и биологически активного тестостерона, который приводит к гирсутизму, нарушению менструального цикла, бесплодию.

Часто у родственников больных СПКЯ (у братьев, сестер) имеется ИР или сахарный диабет 2 типа, что указывает на наличие генетического дефекта при СПКЯ. Следствием ИР и ГИ является нарушение липидного обмена. Жировая ткань резистентна к инсулину, в ней нарушается процесс окисления липидов. При этом высвобождаются свободные жирные кислоты, которые влияют на синтез липопротеинов в сторону повышения триглицеридов и снижения уровня ЛПВП (3, 4). Показано, что дислипидемия является следствием ИР и ГИ, а не гиперандрогенемии. Так введение аналогов ГнРГ сопровождается снижением уровня андрогенов, но не оказывает действия на уровень инсулина и ИР и не изменяет исходный липидный профиль у пациенток с СПКЯ.

В последние годы появилось много работ, в которых приводятся результаты успешного лечения СПКЯ (1, 6, 9, 11).

Индивидуальный комплекс лечебных мероприятий при СПКЯ разрабатывается с учетом наличия или отсутствия инсулинорезистентности. Для больных, у которых имеется нормальная масса тела, и отсутствуют ИР и ГИ, назначаются антиандрогенные препараты (ципротерон-ацетат, верошпирон, дроспиренон, диеногест), эстроген-гестагенные препараты.

Для больных имеющих избыточную массу тела, ИР и ГИ применяют сенситайзеры инсулина в сочетании с препаратами, снижающими массу тела.

В последние годы в лечение больных с сахарным диабетом 2 типа включают препарат Дибикор, действующим началом которого является жизненно необходимая аминокислота – таурин. Таурин является естественным продуктом обмена серосодержащих аминокислот и обладает антиоксидантными, осморегулирующими, детоксикационными, мембраностабилизирующими, гиполипидемическими, сахароснижающими и многообразными метаболическими эффектами. Кроме того, таурин является природным кальциевым антагонистом. Регулируя уровень внутриклеточного кальция, таурин корректирует такие жизненно важные кальций-зависимые процессы, как секреция инсулина, сокращение миокарда, агрегация тромбоцитов и т.д. Все приведенное обусловливает возрастающий интерес к препарату Дибикор (таурин) в лечении заболеваний, где основным фактором является метаболический синдром (сахарный диабет типа 1 и 2; хр. сердечная недостаточность).

При сахарном диабете типа 1 и 2: Дибикор достоверно и значительно понижает тощаковую и постпрандиальную гликемию, амплитуду гликемических колебаний и глюкозурию; положительно влияет на среднесуточный гликемический профиль. Дибикор уменьшает инсулинорезистентность (HOMA-IR). Терапия Дибикором улучшает липидный обмен, уменьшает общий холестерин и холестерин липопротеидов низкой плотности, понижает концентрацию триглицеридов, увеличивает холестерин липопротеидов высокой плотности. Лечение Дибикором приводит к улучшению общего состояния больных, повышению работоспособности и т.д. Так как при синдроме поликистозных яичников основным патогенетическим фактором является инсулинорезистентность и метаболические нарушения мы применили Дибикор при СПКЯ.

Целью нашего исследования явилось изучение влияния Дибикора на состояние углеводного, липидного обмена, репродуктивную систему, ИР и ГИ при СПКЯ.

Материалы и Методы

В исследование включено 47 женщин с СПКЯ. Возраст больных колебался от 18 до 39 лет. Индекс массы тела находился в пределах 24 – 40 кг/м2.

У 17 больных с СПКЯ имелась нормальная масса тела (ИМТ 20-24 кг/м2), у 18 женщин отмечалась избыточная масса тела (ИМТ – в среднем составлял 27,9 кг/м2) у 9 пациенток имелась I и II степень ожирения (ИМТ – 36,6кг/м2) и у 2 больных отмечалась III степень ожирения (ИМТ равнялся 40 кг/м2).

Больные были разделены на 2 группы. В I группу (23 женщин) вошли пациентки, которые для снижения массы тела получали на фоне диетотерапии Редуксин или Орлистат , II группа (24 больных) кроме Дибикора другого лечения не получала.

Всем пациентам проведены общеклинические, лабораторные и инструментальные методы исследований. Радиоиммунологическое исследование уровня гормонов в крови у всех исследуемых больных с СПКЯ проводили до лечения и через 3 месяца после начала терапии. Исследовали в крови уровни ЛГ, ФСГ, прогестерона, пролактина, инсулина, ДГЭА-С, тестостерона.

У всех больных определяли уровень гликемии натощак и на фоне глюкозотолерантного теста, показатели инсулина крови. Степень инсулинорезистентности определяли по индексу HOMA, для вычисления которого базальные концентрации глюкозы и инсулина перемножаются и делятся на 22,5. Если полученные показатели составляют более 2,7, это соответствует инсулинорезистентности.

Всем больным проводили ультразвуковое исследование органов малого таза трансвагинальным и трансабдоминальным методами.

Через 3 месяца после проведенной терапии мы оценивали не только показатели ГИ и ИР, изменения уровня гормонов в сыворотке крови, но и изменение клинического статуса больных, оценивали продолжительность менструального цикла, толщину эндометрия, наличие доминантного фолликула на 12-13 день менструального цикла. Исследования проводились на базе Клиники гинекологии и андрологии.

Статистическую обработку полученных данных и значимость различий количественных показателей осуществляли с использованием критерия Стьюдента. Критический уровень значимости при проверке статистических данных в исследовании принимали 0,05.

Результаты и их обсуждение

Результаты комплексного исследования выявили у всех пациенток наличие эхографических признаков синдрома поликистозных яичников, при среднем объеме ПКЯ 8,6 ± 1,2 см³, количеством фолликулов 10-12 и диаметром 8-10 мм, расположенных по периферии в виде ожерелья. На основании гормональных исследований была установлена ановуляция и гиперандрогения (уровень тестостерона превышал 4,7 ± 0,03 при норме до 4 нмоль/л). Уровень ЛГ находился в пределах 11 ± 0,57 нг/л, а содержание ФСГ равнялся 4,4 ± 0,21 нг/л, коэффициент соотношения ЛГ/ФСГ был > 2,5. Отмечалось и незначительное повышение концентрации ДГЭА-С (10,3 ± 0,07 мкмоль/л). У 6 больных с СПКЯ была выявлена гиперпролактинемия, (15-17 мкг/л), которая возможно оказывает стимулирующий эффект на выработку андрогенов надпочечниками. Уровень прогестерона находился в пределах 2-4 нмоль/л в первой и второй половине менструального цикла.

Инсулинорезистентность была выявлена у 32-35% больных. Число случаев инсулинорезистентности у больных с СПКЯ и нормальной массой тела варьировал в больших пределах от 21% до 37%.

После 3 месячной терапии в целом по обеим группам отмечалось снижение уровня глюкозы натощак (6,1 ± 0,1 и 5,3 ± 0,04 ммоль/л) и через 30-60 минут после приема 75 г глюкозы при проведении глюкозотолерантного теста (с 10,7 ± 0,5 до 7,8 ± 0,7 ммоль/л). Выявлено значительное снижение уровня инсулина у женщин с избыточной массой тела с 23,6 до 10,8 мЕД/ мл. Одновременно с этим было выявлено уменьшение инсулинорезистентности (индекс HOMA, ниже 2,7). Лучший эффект за 3 месяца терапии был достигнут у больных с СПКЯ и избыточной массой тела, у которых отмечалось снижение ИМТ. Результаты исследования ИМТ до и после терапии Дибикором приведены в таблице 1.

Таблица 1. Индекс массы тела до и через 3 месяца после лечения

Исследуемые параметры	I группа		II группа
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
ИМТ, кг/м2	20-24 (10 больных)	19-23 (10 больных)	22-25 (7 больных)	20-23 (7 больных)
	27,9-33,2 (12 больных)	26,8-30,1(12 больных)	27- 33(6 больных)	26-30 (6 больных)
	34,5-36,6(2 больных)	30,7-32,4(2 больных)	34-37 (7 больных)	30-34 (7 больных)
	40 (1 больная)	34,6 (1 больная)	40 (1 больных)	34,2 (1 больных)

У больных обеих групп продолжительность менструального цикла сократилась с 50-60 дней до 32-38 дней, толщина эндометрия увеличилась от 5 до 7 мм и в 7 случаях выявлен доминантный фолликул в диаметре 16-21 мм на 12-13 день менструального цикла по данным УЗИ мониторинга яичников.

Изменение уровня гормонов через 3 месяца после проведенной терапии приведены в таблице 2.

Таблица 2. Показатели ЛГ, ФСГ и тестостерона до и через 3 месяца после лечения

Исследуемые гормоны	I группа		Р	II группа		Р
	Исходно	Через 3 мес.		Исходно	Через 3 мес.
ЛГ, нг/л	11 ± 0,57	6,8 ± 1,1	< 0,01	12,1 ± 0, 45	6,1 ± 0,97	< 0,01
ФСГ, нг/л	4,4 ± 0,21	4,1 ± 0,03	> 0,05	4,6 ± 0,43	4,3 ± 0,46	> 0,05
Тестостерон, нмоль/л	4,7 ± 0,03	3,1 ± 0,9	> 0,05	4,76 ± 0,05	3,2 ± 0,76	> 0,05

Как было отмечено выше, у 6 больных отмечалось умеренное повышение уровня пролактина. После лечения Дибикором уровень пролактина у этих больных имел тенденцию к снижению, но эти изменения были статистически не значимы. Коэффициент соотношения ЛГ/ ФСГ после проведенного лечения практически достиг нормы.

При УЗИ в динамике отмечено достоверное уменьшение объема яичников, более выраженное у больных с СПКЯ и избыточной массой тела. Результаты этих исследований приведены в таблице 3.

Таблица 3. Изменение объема ПКЯ после 3-месячной терапии

Срок проведения УЗИ	Объем ПКЯ, см³ I группа	Объем ПКЯ, см³ II группа	Р
Исходно	8,6 ± 1,2	8,9 ± 1,04	> 0,05
Через 3 мес. лечения	5,3 ± 1,3	6,1 ± 1,75

После лечения Дибикором в течение 3 месяцев было отмечено улучшение показателей липидного обмена, глюкозы крови и артериального давления, вплоть до их нормализации. Результаты исследования этих показателей до и через 3 месяца терапии Дибикором у больных приведены в таблице 4.

Таблица 4. Динамика показателей жирового обмена, глюкозы крови и АД у больных при СПКЯ, терапия Дибикором

Параметр	Исходные значения	Через 12 нед. терапии	Р
Общий холестерин (ОХ) моль/л	5,7 ± 0,3	4,3 ± 0,07	< 0,001
ХСЛПНП, ммоль/л	3,4 ± 0,08	2,9 ± 0,2	< 0,05
ХСЛПВП, ммоль/л	1,21 ± 0,03	1,39 ± 0,1	> 0,05
Триглицериды	1,89 ± 0,03	1,5 ± 0,02	< 0,001
Глюкоза крови, ммоль/л	6,1 ± 0,1	5,3 ± 0,04	< 0,01
САД, мм.рт.ст.	160	125	< 0,05
ДАД, мм.рт.ст	95	70	< 0,05

Как следует из представленных данных, применение Дибикора при СПКЯ оказывает благотворное влияние на состояние углеводного, липидного обмена, на инсулинорезистентность и тем самым приводит к уменьшению объема яичников, снижению уровня ЛГ и тестостерона, что у части больных приводит к восстановлению функции яичников, овуляции и фертильности.

Следует отметить, что более эффективным оказывается Дибикор у пациенток с избыточной массой тела (после снижения массы тела). Исходя из этих данных, можно рекомендовать применение Дибикора при СПКЯ сочетать с приемом препаратов, снижающих массу тела (Редуксин, Орлистат) на фоне низкокалорийной диеты, содержащей не более 25-30% жира, углеводов (медленноусвояемых – 55-60%), белков – 15% от общей калорийности рациона. Рекомендуется ограничить употребление соли и сочетать диетотерапию с повышением физической активности.

По данным литературы известно, что подобные результаты в отношении углеводного, липидного обмена, инсулинорезистентности были получены при применении Дибикора у больных сахарным диабетом 2 типа.

Применение Дибикора при сахарном диабете 2 типа (5) сопровождалось снижением уровня гликемии натощак и постпрандиальной гипергликемии, а также уменьшением инсулинорезистентности. В связи с чем авторы рекомендуют включить Дибикор в лечение больных сахарным диабетом 2 типа. Особенно эффективным оказался препарат при длительном применении (в течение 6 месяцев и более).

Применение Дибикора у больных с СПКЯ является патогенетически обоснованным, так как механизм действия этого препарата обеспечивает улучшение действия инсулина на уровне периферических тканей, повышая связывание инсулина с рецепторами, т.е. приводит к уменьшению инсулинорезистентности. Антиатерогенный эффект Дибикора проявляется в уменьшении синтеза липопротеидов низкой плотности и повышении выработки липопротеидов высокой плотности и умеренном снижении триглицеридов. Комплекс эффектов Дибикора позволяет говорить о направленности действия этого препарата на разрыв порочного круга метаболических нарушений, имеющих место при СПКЯ, а безопасность, доказанная успешным применением и клиническими исследованиями делает возможным применение указанного препарата при лечении данной патологии.

Побочных реакций при применении Дибикора мы не наблюдали. Препарат также не имеет противопоказаний к применению.

Выводы

Применение Дибикора при СПКЯ в течение 3 месяцев сопровождается снижением уровня глюкозы, инсулина крови натощак и инсулинорезистентности на фоне уменьшения ИМТ.

Лечение Дибикором приводит к нормализации показателей липидного обмена (общ. Х, ЛПНП, ЛПВП, ТГ).

Уровни ЛГ и Т через 3 месяца после начала лечения Дибикором достигли нормальных значений.

У больных с СПКЯ после лечения Дибикором выявлено уменьшение продолжительности менструального цикла, увеличение толщины эндометрия, а у части из них наличие доминантного фолликула.

При УЗИ в динамике наблюдается значительное уменьшение объема яичников.

ЛИТЕРАТУРА
1. Анциферов М.Б., Григорян О.Р., Чернова Т.О. Возможности применения препарата Сиофор (метформина гидрохлорид) у женщин с поликистозом яичников и избыточной массой тела // Проблемы репродукции. 2001; №2, с. 15-30.
2. Гаспаров А.С. Клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия у больных с ПКЯ: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М. 1996; 48 с.
3. Геворкян М.А. Эндокринно-метабо ли-ческие и молекулярно-биологические факторы в восстановлении репродуктивного здоровья у женщин с СПКЯ: автореф. дис. д-ра мед.наук. М., 2001.
4. Кононенко И.В. и соавт. // Проблемы эндокринологии. 1999; №2, с. 36-41.
5. Кочергина И.И., Доскина Е.В., Аметов А.С. Лантус и Дибикор в лечении сахарного диабета 2 типа // Балтийский Форум современной эндокринологии (тезисы докладов). Санкт- Петербург, 1-2 июня 2008;
6. Манушарова Р.А., Черкезова Э.И. Современные подходы к лечению по-ликистоза яичников // Сб. докладов ХI Российского национ. Конгресса «Человек и лекарство» (19-23 апреля 2004: Москва). 2004; с. 243.
7. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М: ГЭОТАР-МЕДИА. 2006; издание 2: 340.
8. Мкртумян А.М., Подачина СВ., Петра-ченко В.В. Дибикор - эффективное и безопасное средство для лечения сахарного диабета // Фармакотерапия в эндокринологии. 2008; №2,с. 3-7.
9. Смирнова А.А. Прогнозирование исхода индукции овуляции у пациенток с синдромом поликистозных яичников: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2004; 21 с.
10. Чернуха Г.Е., Сметник В.П. Применение метформина у больных с яичниковыми формами гиперандрогении и рецидивирующей гиперплазией эндометрия // Проблемы репродукции. 2001; № 1, с. 177-179.
11. Burghen J. et al. // Journal Clinic Endo -crinol.Metabolism. 1980; vol. 50, 113-116.
12. Маnusharova R.A. et al. Remote results of treatment of different forms of Polycistic ovaries (PGO) Abstracts of 4-th International Congress the young women at the Rise of the 21-th Centuary Gynecological and Reproductive Issues in health and Disease (18-21 Nov. 1998: Athens, Greece). 1998; 79.