Опубликовано в журнале:
«ФАРМАТЕКА», 2010, № 3, с. 79-86ИЗМЕНЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА И СОСТОЯНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ДИБИКОРА У ЖЕНЩИН С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ
Т.А. Зыкова, А.В. Стрелкова, И.Н. Зыков, Л.В. Уледева
Северный государственный медицинский университет, Архангельск
В статье обсуждается первый опыт использования отечественного препарата Дибикор (таурин) для коррекции метаболических и репродуктивных нарушений у женщин с бесплодием на фоне синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). Известно, что использование сенситайзеров инсулина опосредованно, на фоне улучшения чувствительности к гормону в ряде случаев позволяет уменьшать имевшиеся репродуктивные нарушения и улучшать фертильность. Однако не все пациентки переносят такую терапию (например, женщины с низкой массой тела); кроме того, к применению этих препаратов имеются противопоказания. Эти факторы послужили основанием к изучению эффектов таурина в данной когорте пациенток. Обследована 51 женщина с установленным диагнозом СПКЯ до и после лечения Дибикором в дозе 1000 мг в течение 12 недель. Получены достоверные данные о том, что Дибикор модулирует метаболические нарушения у пациенток с СПКЯ, уменьшая дисфункцию β-клеток, это сопровождается снижением степени гиперинсулинемии и инициацией селекции лидирующих фолликулов у пациенток с ановуляторной дисфункцией яичников.
Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, репродуктивные нарушения, углеводный метаболизм, тест толерантности к глюкозе, Дибикор
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – самое частое эндокринное заболевание у женщин репродуктивного возраста. Фундаментальный патогенетический дефект СПКЯ до настоящего времени не доказан [1–3]. Клинический синдром характеризуется нарушением менструальной функции по типу олигоопсоменореи или аменореи, ановуляторной инфертильностью или субфертильностью на фоне хронической ановуляции и неопухолевой гиперандрогенией различной степени выраженности. Для диагностики СПКЯ может быть использован метод ультразвукового исследования яичников, который позволяет выявить в них характерные морфологические изменения в виде мелких фолликулов менее 10 мм в диаметре, обычно расположенных по периферии центральной, увеличенной в объеме стромы [4].
У большинства женщин с СПКЯ выявляется инсулинорезистентность (ИР) различной степени выраженности [5–13]. В патогенезе СПКЯ большую роль играют нарушения как секреции инсулина, так и его действия на ткани [14–20]. Нормальная толерантность к глюкозе обусловлена соотношением инсулинзависимых и инсулиннезависимых механизмов. Инсулинзависимые механизмы обеспечивают подавление продукции глюкозы и стимуляцию утилизации глюкозы периферическими тканями. Регуляция этих процессов осуществляется β-клетками, секретирующими инсулин, и инсулинчувствительностью тканей [21]. Кроме того, доступность инсулина для основных тканей-мишеней (жировой и мышечной) частично зависит от скорости элиминации инсулина из кровеносного русла почками и печенью. Нарушения секреции инсулина и чувствительности к нему рассматриваются как факторы риска развития сахарного диабета типа 2 (СД2) [22, 23].
В настоящее время имеются только единичные исследования, посвященные прямой оценке функции β-клеток у лиц без СД. Стандартным методом оценки функции β-клеток является метод гипергликемического клэмпа [24, 25]. Из-за дороговизны и трудоемкости прямых методов оценки чувствительности к инсулину и функции β-клеток использование их в широкой практике ограничено. В настоящее время для оценки данных параметров используют расчетные индексы на базе орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ).
Понимание значения метаболических нарушений в патогенезе СПКЯ предопределило новые стратегии в лечении данного синдрома [26]. Однако доступность, цена и безопасность лечения не всегда дают возможность достижения поставленной цели [26–31]. Терапевтическая тактика при СПКЯ основывается на выраженности клинической картины, этиологических моментах, мотивации женщины, при этом необходимо учитывать планы пациентки в отношении беременности в данный период жизни, т. е. план ведения пациентки должен учитывать медицинские и личностные особенности больной для повышения ее приверженности лечению. Если женщина хочет зачать и родить ребенка, врач должен быть твердо уверен, что причиной наблюдаемых нарушений служит СПКЯ. В тех случаях, когда беременность не желанна, лечение направлено, во-первых, на устранение гирсутизма, акне, олигоаменореи [32–35], а во-вторых, на снижение факторов риска развития заболеваний, ассоциированных с СПКЯ, особенно СД2 и ишемической болезни сердца [36, 37]. Уменьшение ИР возможно достигнуть путем снижения массы тела у женщин с ожирением, что на практике осуществить очень сложно, кроме того, не решает проблемы СПКЯ, обусловленного ИР у худых женщин с этим синдромом [38–44].
В последнее время обсуждается и другой подход к лечению ИР у женщин с СПКЯ, который подразумевает использование сенситайзеров инсулина [45–49]. К этому классу веществ относятся тиазолидиндионы и бигуаниды. Понимание того, что гиперинсулинемия является ключевым компонентом патогенеза СПКЯ, дало толчок к развитию новых стратегий лечения женщин с этим заболеванием, однако дополнительные исследования по использованию препаратов, воздействующих на гиперинсулинемию, безусловно необходимы перед официальными рекомендациями по их использованию в клинической практике. Метформин, способствующий уменьшению ИР, так же как и тиазолидиндионы, имеет противопоказания и побочные эффекты. Существуют больные с индивидуальной непереносимостью метформина. Таурин, являясь естественным продуктом обмена серусодержащих аминокислот, обладает многообразными метаболическими эффектами: влияет на кальцийзависимые процессы в клетке и протеинкиназу С, а через эти механизмы оказывает модулирующее влияние на метаболизм углеводов.
Действие отечественного препарата Дибикор (таурин; Пик-Фарма, Россия) реализуется через физиологические и биохимические эффекты таурина, который помимо описанных механизмов влияет и на фосфолипидный состав мембран. При ИР меняется жесткость мембраны клеток вследствие нарушения соотношения холестерина (ХС) и фосфолипидов, а таурин может менять текучесть клеточных мембран, воздействуя как на содержание липидов, так и на ХС путем коррекции уровня внутриклеточного кальция. Таурин имеет сродство к рецепторам инсулина и может модулировать уровни глюкозы, но при этом не изменяет исходно нормальную гликемию. Возрастающий интерес к препарату Дибикор обусловлен его уникальными свойствами, которые могут быть реализованы при лечении метаболического синдрома и ассоциированных заболеваний, в т. ч. и СПКЯ.
Наша гипотеза постулирует, что дисфункция β-клеток, наследуемая девочками от родителей с метаболическим синдромом или СД2 (в обоих случаях имеется генетически обусловленная ИР), является фактором, способствующим появлению “аддитивной гиперинсулинемии”, что в пубертатном возрасте способствует формированию поликистозных яичников, в репродуктивный период – ановуляторной инфертильности и в постменопаузальном периоде – таких ассоциированных заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия и СД2. Метаболические нарушения способствуют возникновению ановулятороной инфертильности у молодых женщин. Дибикор, модулируя углеводный метаболизм, позволит приблизить секрецию инсулина к физиологическому уровню, что может положительно сказаться на репродуктивной функции.
Клинические проявления СПКЯ развиваются у женщин, имеющих, вероятно, генетическую предрасположенность к развитию поликистозных яичников и дефектам стероидогенеза. Основным внешним фактором, способствующим появлению функциональной гиперандрогении, яичниковой, надпочечниковой или смешанной и овариальной дисфункции является хроническая гиперинсулинемия на фоне сниженной чувствительности к инсулину и дисфункции β-клеток и у худых, и у полных женщин с СПКЯ. Эндокринные проявления СПКЯ в виде сочетания различных клинических фенотипов овариальной дисфункции и метаболических нарушений развиваются в результате воздействия внешних факторов и генетической предрасположенности к дисфункции β-клеток при семейном анамнезе СД2. Снижению чувствительности к инсулину способствуют ожирение или абдоминальная аккумуляция жира, дислипидемия и возраст. Возникновение СПКЯ-ассоциированных нарушений на фоне дисфункции β-клеток в виде дислипидемии или интолерантности к глюкозе усугубляет снижение инсулинчувствительности и овариальную дисфункцию у молодых женщин с СПКЯ. Развитие атерогенных фенотипов дислипидемии и нарушение инсулинопосредованной утилизации глюкозы у молодых женщин с СПКЯ ухудшают прогноз восстановления овариальной функции и увеличивают риск возможной преждевременной смерти на фоне сердечно-сосудистых заболеваний и интолерантности к глюкозе, а их своевременная коррекция необходима как для улучшения репродуктивной функции, так и для увеличения продолжительности жизни.
Цель работы: определить возможности использования Дибикора для коррекции метаболических нарушений и улучшения репродуктивной функции у женщин с СПКЯ.
Материал и методы
Сравнительное рандомизированное исследование выполнено на базе Первой городской клинической больницы СМП им. Е.Е. Волосевич (рис. 1).
Рис. 1. Дизаин исследования.
В исследование была рандомизирована 51 женщина. Критериями включения являлись: подтверждение диагноза СПКЯ на основании проявлений функциональной гипоталамической аменореи (ФГА) и ановуляторных менструальных циклов (олиго/аменореи) при исключении других возможных причин этих нарушений; подписанное информированное согласие на участие в исследовании; возраст 18–35 лет. Критериями исключения были: прием оральных контрацептивов; любая медикаментозная терапия по поводу острых или хронических заболеваний; наличие тяжелых соматических болезней, требующих постоянной медикаментозной терапии; а также интолерантность к глюкозе, имевшаяся до включения в исследование. Клинико-лабораторные показатели включенных в исследование женщин представлены в табл.1.
Таблица 1. Клинико-лабораторные характеристики пациенток с СПКЯ
Параметры Группа 1 (n = 31), ИМТ < 25 кг/м² Группа 2 (n = 20) ИМТ ≥ 25 кг/м² Возраст, годы 26,3 ± 0,9 27,0 ± 0,7 ИМТ, кг/м2 20,2 ± 0,4 31,4 ± 0,9 Окружность талии, см 69,2 ± 3,6 100,1 ± 3,3 Общее гирсутное число 12,1 ± 2,7 10,1 ± 2,2 Число менструальных циклов в год 6,3 ± 1,4 8,6 ± 1,7 Общий тестостерон, нг/мл 3,53 ± 0,33 2,5 ± 0,3 Пролактин, мкЕД/л 464 ± 91,7 466,0 ± 115,3 ЛГ, мкЕД/мл 11,8 ± 2,2 9,5 ± 0,9 ФСГ, мкЕД/л 4,5 ± 0,4 5,1 ± 0,5 ДГЭАС, мг/дл 187,1±22,7 221,2 ± 42,6 ТТГ, мкЕД/мл 1,9 ± 0,3 1,7 ± 0,3 Кортизол, нмоль/л 473,5 ± 78,50 303,0 ± 109,6 17α-гидроксипрогестерон, нмоль/л 2,27 ± 0,85 2,6 ± 0,4 Примечание. ИМТ – индекс массы тела; ФСГ – фолликулостимулирующий гормон; ДГЭАС – дегидроэпиандростерон-сульфат; ТТГ – тиреотропный гормон. Обработка данных выполнена в статистическом пакете “SPSS, версия 13”. Сначала по критерию Колмогорова– Смирнова выборки были проверены на нормальность. Распределение большинства показателей не было нормальным. Затем была вычислена описательная статистика по всем числовым показателям с определением средних величин, дисперсии, максимального и минимального значений, среднеквадратических отклонений, эксцесса и асимметрии, стандартных ошибок. Для нормально распределенных показателей достоверность различий средних значений определялась с использованием t-критерия Стьюдента для парных сравнений независимых выборок. Для прочих показателей использовались непараметрические критерии Уилкоксона и Манна–Уитни. Для показателей, измеренных в различные моменты времени, проведены парные сравнения по критерию Уилкоксона для связанных выборок.
Результаты и обсуждение
Как следует из представленных в табл. 1 данных, диагноз у всех женщин соответствовал таковому СПКЯ. Первым этапом работы явилось выяснение причинно-следственных взаимоотношений между метаболическими нарушениями и ановуляцией. Результаты исследований Yu N., Shyamal K. и Roy S.K. (1999), выполненных in vitro, показали, что инсулин производит эффекты, подобные гонадотропным, которые реализуются через стимуляцию процессов стероидогенеза в клетках гранулезы и теки яичников. Работы Franks S. (2000) показали, что при хронической ановуляции, свойственной СПКЯ, яичники сохраняют чувствительность к инсулину, а растущие фолликулы реагируют на инсулин досрочно, находясь на более ранних стадиях развития, чем в условиях физиологического фолликулогенеза. Такие фолликулы преждевременно накапливают цАМФ, останавливаются в росте и не способны к овуляции, но сохраняют функцию стероидогенеза.
При изучении метаболизма в период фолликулярной фазы овуляторного менструального цикла (МЦ) нами выявлены циклические колебания процессов инсулинопосредованной утилизации глюкозы, а именно в ранний период овуляторного цикла чувствительность периферических тканей к инсулину была достоверно более низкой, чем в поздний, что сопровождалось более высокой активностью β-клеток, чем в поздний период, отличающийся повышением чувствительности к инсулину и снижением функции β-клеток. Эти изменения регистрировались у женщин, имеющих овуляторный МЦ, вне зависимости от ИМТ. На основании регрессионных моделей показана значимость изучаемых метаболических параметров в сложных механизмах селекции фолликулов в овуляторном МЦ. В частности, на диаметр лидирующего фолликула, толщину эндометрия в предовуляторный период, диаметр желтого тела у женщин с овуляторным МЦ достоверно влияли следующие факторы: степень чувствительности к инсулину и показатели, количественно отражающие первую и вторую фазы секреции инсулина, что позволяет рассматривать данные независимые предикторы как значимые для селекции фолликулов. Эти изменения имели одинаковую направленность у женщин как без, так и с избыточной массой тела.
Совершенно иная картина наблюдалась при хронической ановуляции, когда в период, соответствующий фолликулярной фазе овуляторного МЦ (1–14-й дни МЦ), было выявлено наличие значительной аддитивной гиперинсулинемии. Кроме того, при СПКЯ и хронической ановуляции циклические изменения инсулинемии не регистрировались и, несмотря на повышение чувствительности к инсулину в дни, соответствующие позднему периоду фолликулярной фазы, не происходило адекватного снижения функции β-клеток, что и способствовало появлению добавочной гиперинсулинемии. Выявленные нарушения метаболизма жестко ассоциировались с таковым процесса инициации лидирующего фолликула и ановуляцией.
Нарушения углеводного метаболизма сопровождались появлением липидных аномалий; в частности, у женщин с нормальной массой тела проатерогенные сдвиги липидов плазмы были ассоциированы со снижением анти-атерогенного класса фосфолипидов вследствие ограничения холестерин-акцепторной емкости частиц липопротеидов высокой плотности, что подтверждало низкое отношение фосфолипидов к уровню холестерина. У женщин с избыточной массой тела в условиях пищевого стресса, например, обусловленного нагрузкой жиром, усугублялись имевшиеся в базальном состоянии атерогенные сдвиги. Этому способствовала высокая скорость падения концентрации фосфолипидов вследствие повышения уровней глюкозы и холестерина, а выявленные нами причинно-следственные связи между этими показателями позволили рассматривать последние как предикторы дислипидемии [50].
Предварительный анализ результатов ОГТТ (до лечения Дибикором) помог выделить несколько вариантов нарушений: так у пациенток с нормальной массой тела или ее дефицитом кривые гликемии чаще отражали недостаточность 1-й фазы секреции инсулина и повышенный периферический клиренс глюкозы, и лишь в небольшом проценте случаев выявлялись плоские и двугорбые кривые с пиком на 30-й и 120-й минутах теста (табл. 2, рис. 2).
Таблица 2. Показатели гликемии в процессе ОГТТ до и после 3-месячной терапии Дибикором
Параметры Группа 1 (n = 31), ИМТ < 25 кг/м² Группа 2 (n = 20), ИМТ ≥ 25 кг/м² до лечения после р до лечения после р Глюкоза, ммоль/л, натощак 4,9
[4.3; 5.25]4,6
[4,2; 5,3]4,9
[4,1; 5,3]4,7
[4,08; 5,2]Глюкоза, ммоль/л, 30-я минута 8,2
[6,9; 8,8]7,0
[5,6; 8,5]0,009 9,05
[7,3; 10,2] **8,1
[7,0; 9,4] *0,011 Глюкоза, ммоль/л, 60-я минута 7,7
[5,6; 8,2]5,8
[4,7; 7,3]0,038 9,6
[7,2; 13,1] *6,9
[5,6; 9,4] *0,023 Глюкоза, ммоль/л, 120-я минута 7,2
[4,7; 8,4]5,6
[4,8; 7,3]6,8
[5,7; 10,2]6,6
[5,7; 8,9]Глюкоза, ммоль/л, 180-я минута 5,6
[4,6; 7,2]5,0
[3,8; 5,2]6,6
[5,8; 10,1]5,6
[4,7;8,0]0,036
Примечание. Достоверные различия между группами: * p < 0,05; ** p < 0,01. Данные представлены в виде медианы [25; 75].Рис. 2. Изменение типов сахарной кривой, выявленные в процессе ОГТТ до и через 3 месяца терапии Дибикором
Кривые инсулинемии у этих женщин характеризовались сохраняющейся гиперинсулинемией и на 180-й минуте теста, и в небольшом проценте отмечались плоские кривые с низким уровнем инсулина (табл. 3, рис. 3).
Таблица 3. Показатели инсулинемии в процессе ОГТТ до и после 3-месячной терапии Дибикором
Параметры Группа 1 (n = 31), ИМТ < 25 кг/м² Группа 2 (n = 20), ИМТ ≥ 25 кг/м² до лечения после р до лечения после р Инсулин, мкЕД/мл
0 минута9,4
[4,02; 1,8]6,9
[3,4; 8,6]19,8
[13,8; 28,3] ***18,1
[11,9; 29,7] ***Инсулин, мкЕД/мл
30 минута41,7
[8,02; 56,5]46,9
[12,8; 51,1]131,8 [42,7;189,6] *** 98,8
[38,7; 132,9] ***0,026 Инсулин, мкЕД/мл
60 минута39,4
[14,1; 51,8]36,9
[13,1; 48,7]100,1 [46,2; 137,6]
***91,1
[56,2; 107,9] ***Инсулин, мкЕД/мл
120-я минута17,7
[3,02; 26,5]12,8
[2,8; 21,1]54,5
[24,4; 107,7] ***51,9
[20,7; 96,7] ***Инсулин, мкЕД/мл
180 минута11,3
[4,2; 21,6]9,8
[3,9; 15,7]34,4
[9,41; 74,7] ***19,3
[13,7; 46,9] ***0,032
Примечание: Достоверные различия между группами: *** p < 0,001. Данные представлены в виде медианы [25; 75].Рис. 3. Основные типы кривых инсулинемии, выявленные в процессе ОГТТ
После выполнения 3-месячного курса лечения Дибикором отмечено снижение гликемии, инсулинемии; уменьшение степени ИР; улучшение 1-й и 2-й фаз секреции инсулина (функция β-клеток) на фоне изменения метаболического клиренса глюкозы и повышения чувствительности к инсулину (табл. 4).
Таблица 4. Степень резистентности к инсулину натощак (НОМА), функция β-клеток, чувствительность периферических тканей к инсулину и периферический клиренс глюкозы до и после терапии Дибикором в группах с нормальной и избыточной массой тела
Параметры Группа 1 (n = 31), ИМТ < 25 кг/м² Группа 2 (n = 20), ИМТ ≥ 25 кг/м² до лечения после р до лечения после р Модель “HOMA” – натощаковый индекс ИР = инсулин o` / 22.5e-ln глюкоза 0`
2,04
[0,77; 2,75]1,4
[0,63; 2,05]0,016 4,3
[2,5; 6,66]3,8
[2,2; 6,8]Функция β- клеток: 1-я и 2-я фазы секреции инсулина “1-st Phase” – индекс 1-й фазы секреции инсулина = 1283 + 1,829 х инсулин 30–138,7 х глюкоза 30 +3,772 х инсулин 0 257,3
[355,8; 210,3]423,9
[542,5; 230,6]0,008 343,5
[400,6;3 21,7]408,5
[427,7; 334,3]0,012 “2-nd Phase” – индекс 2-й фазы секреции инсулина = 2 87 + 0,4164 х инсулин 30–26,07 х глюкоза 30 + 0,9226 х инсулин 0
99,3
[114,1; 91,9]130,4
[149,5; 94,6]0,006 124,2
[127,2; 126,4]133,7
[131,6; 124,6]0,018 Периферический клиренс глюкозы “MRCSTUM” – metabolic clearance rate = 18,8–0,271 х BMI – 0,0052 х инсулин 120–0,27 х глюкоза 60 13,13
[13,3; 13,02]13,11
[13,2; 13,01]9,54
[10,04; 8,3]9,95
[10,2; 29,7]0,032 Чувствительность периферических тканей к инсулину “ISISTUM” = 0,226–0,0032 BMI – 0,0000645 х инсулин 120–0,0037 х глюкоза 60 (275) 0,189
[0,198; 0,187]0,192
[0,194; 0,189]0,176
[0,187; 0,160]0,187
[0,194; 0,175]0,036 У женщин с семейным анамнезом СД на фоне применения Дибикора произошла коррекция 1-й фазы секреции инсулина с увеличением инсулинемии на 30-й минуте теста и со снижением на 180-й минуте, в результате чего кривая гликемии приобрела физиологический тип в результате снижения имевшейся на 60-й минуте теста гипергликемии (рис. 4). Изменения репродуктивной функции имелись у всех пролеченных женщин, но более значимые были достигнуты у пациенток без избыточной массы тела в виде сокращения длительности МЦ с 45–42 до 36–32 дней (рис. 5). Кроме того, при выполнении УЗИ-мониторинга эндометрия в период фолликулярной фазы МЦ были получены данные об увеличении его толщины с 5 до 7–8 мм; уменьшилось число больных с толщиной эндометрия менее 8 мм на 12–13-й дни периовуляторного периода, а в 6 случаях на 12–13-й дни МЦ появился лидирующий фолликул с диаметром 18–22 мм и высокой вероятностью овуляции.
Рис. 4.Особенности действия Дибикора в группе женщин с нарушенной толерантностью к глюкозе и семейным анамнезом СД2 (n=16).
Примечание: достоверные различия до и после лечения: *p<0,05Рис. 5. Клинические характеристики до и после терапии Дибикором.
Примечание: НМЦ - нарушение менструального цикла, ТЭ - толщина эндометрия, ЛФ - лидирующий фолликул; достоверные различия до и после лечения: *p<0,05, **p<0,01Выводы
У женщин без избыточной массы тела Дибикор снижает степень ИР натощак и увеличивает функцию β-клеток за счет повышения секреции инсулина в течение как 1-й, так и 2-й фаз.
У женщин с избыточной массой тела улучшилась функция β-клеток со снижением абсолютной гиперинсулинемии на фоне повышения чувствительности к инсулину и его метаболического клиренса.
Дибикор модулирует метаболические нарушения у пациенток с СПКЯ, уменьшая степень аддитивной гиперинсулинемии.
Применение препарата в течение 3 месяцев улучшает функцию β-клеток за счет коррекции 1-й фазы секреции инсулина и снижения степени гиперинсулинемии, что сопровождается улучшением функции яичников с инициацией процесса селекции лидирующего фолликула у части пациенток с ановуляторной дисфункцией.
ЛИТЕРАТУРА
1. Манухин И.Б., Геворкян М.А. Синдром поликистозных яичников // Проблемы репродукции. 1999. 6. С. 13-18.
2. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Минки-на Г.Н., Студеная Л.Б. Метаболические нарушения у женщин с синдромом поликистозных яичников // Проблемы репродукции. 1999. 4. С. 7-13.
3. Taylor AE. Understanding the underlying metabolic abnormalities of polycystic ovary syndrome and their implication. Am J Obstet Gynecol 1998;l(170):94-100.
4. Barnes RB, Daniels G. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome . N Engl J Med 1987;322:489-99.
5. Burghen GA, Givens JR, Kitabchi AE. Correlation of hyperandrogenism with hyper -insulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 1980;50:113-16.
6. Dunaif A, Segal KR, Green G, et al. Evidence for distinctive and intrinsic defects in insulin action in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1993;41:1257-66.
7. Eil S, Edelson SK. The use of human skin fibroblasts to obtain potency estimates of drug binding to androgen receptors. J Clin Endocrinol Metab 1984;59:51-56.
8. Elkind-Hirsch KE , Valdes CT , Malinak LR. Insulin resistance in hyperandrogen -ic women treated with lupron. Fertil Steril 1993;60(4):634-64.
9. Friedewald WT , Levy RI , Fredrickson DS . Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma, without the preparative ultracentrifuge. Clin Chemistry 1972;18:499-502.
10. Gharani N, Waterworth DM, Batty S. Association of the steroid synthesis gene CYP11a with polycystic ovary syndrome and hyperandrogenism. Hum Mol Genet 1997;6:397-405.
11. Grassinger CC, Wild RA, Parker IJ. Vulvar acantosis nigricans: a marker for insu-lin resistance in hirsute women. Fertil Steril 1993;59(33):583-86.
12. Khan CR, Flier JS, Bar RS, et al. The syne -homes of insulin resistance and acanthosis nigricans: Insulin receptor disorders in man. New EnglJ Med 1976;294:739-45.
13. Manson JE , Faich GA. Insulin and the polycystic ovary syndrome . N Engl J Med 1996;335(9):657-60.
14. Овсянникова Т.В. Синдром поликистозных яичников, как причина нарушения репродуктивной функции //РМЖ.2000. 8(18). C. 755-59.
15. Пищулин А.А., Бутов А.В., Удовиченко О.В. Синдром овариальной ГА неопухолевого генеза (обзор литературы) // Пробл. репродукции. 1999.3. С. 6-16.
16. Chiu KC, Lee NP, Cohan P, et al. Beta cell function declines with age in glucose yol-erant Caucasians . Clin Endocrinol 2000; 53:569-75.
17. Conway GS, Avey C, Rumsby G. The tyrosine kinase domain of the insulin receptor gene is normal in women with hyperinsulinaemia and polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 1994;9:1681-83.
18. Kahn SE, Prigeon RL, McCullochD K. Quantification of the relation between insulin sensitivity and β–cell function in human sub -jects. Diabetes 1993;42:1663-72.
19. O’Meara NM, Blackman JD, Ehrmann DA, et al. Defects in beta-cell function in functional ovarian hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:1241-47.
20. Schonal J, Hyperinsulinaemia in pathogen -esis of polycystic ovaries. Metab 1993; 44:451-496.
21. van Haeften TW, Pienta W, Mitrakou M, et al. Relatibve contribution of β-cell func-tion and tissue insulin sensitivity to fasting and postglucose load glycemia. Metabolism 2000;49:1318-25.
22. Conn JJ, Jacobs HS, Conway GS. The preva -lence of polycystic ovaries in women with type 2 diabetes mellitus. Clin Endocrinol 2000;52:81-86.
23. Legro RS, Dodson WC, Dunaif A. PCOS: a reservoir of reproductive age glucose intoler -ance poorly detected by fasting blood glucose levels (abstract OR41-3). Proceedings of the Endocrine Society 80th annual Meeting, New Orleans, La., Lune 1998;24-28.
24. Mitrakou A, Vuirinen-Markkola H, Raptis G. Simultaneous assessment of insulin secre -tion and insulin sensitivity using a hyper-glycemic clamp. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:379-982.
25. van Haeften TW, Stumvol M, Albareda M, et al. Assessement of insulin sensitivity and beta-cell function from measurements in the fasting state and during an oral glucose tolerance test. Diabetologia 43. 2001; 44:1507-11.
26. Fair GW, Swan KX. Theraputical options in polycystic ovary syndrome . Endoc Metab 1993;28:331-40.
27. Jakubowicz DJ, Nestler JE. Hydroxypro-gesterone response to leuprolide and serum androgens in obese women with and without polycystic ovary syndrome after dietary weight loss. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:556-60.
28. Legro RS. Polycystic ovary syndrome: current and future treatment paradigms. Am J Obstet Gynecol 1998;179(6):101-8.
29. Nestler JE, Jakubowicz DJ, Reamer P. Ovulatory and metabolic effects of D-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1999;340:1314-20.
30. Oversen PG, Moller A, Greisen S, et al. Polycyslic ovary syndrome I. Clinical pre -sentation and treatment. Ugeskr Laeger 1998;160(3):260-64.
31. Gokmen O, Senoz S, Gulekli B, et al. Comparison of four different treatment regimes in hirsutism related to polycys - tic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 1996;10(4):249-54.
32. Hatch R, Rosenfield RS, Kim MH, et al. Hirsutism: Implications, etiology, and management. Am J Obstet Gynecol 1981;140:815-20.
33. Kuttenn F, Rigaud C, Wright F, et al. Treatment of hirsutism by oral cyproterone acetate and percutaneous estradiol . J Clin Endocrinol Metab 1980;51:1107-11.
34. Sonino N , et al: Quality of life of hir -sute women. Postgrad Med J 1993; 69:186-92.
35. Berga SL . The obstetricia n-gynecologist’s role in the practical management of poly -cystic ovary syndrome. Am J Obstet Gynecol 1999;179(6):109-13.
36. Bergman RN. 1989 Lilly lecture. Towards physiological understanding of glucose intol - erance. Minimal midel approach. Diabetes 1989;38:1512-27.
37. Andersen P. Increased insulin sensitivity and fibrinolytic capacity after dietary intervention in obese women with polycystic ovary syn-drome. Metabolism 1995;44:611-17.
38. Chang RJ, Nakamura RM, Judd HL, et al. Insulin resistance in nonobese patients with polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 1983;57:356-59.
39. Guzick DS, Wing R, Smith D, et al. Endocrine consequences of weight loss in obese, hyper- androgenic, anovulatorv women. Fertil Steril 1994;61:598-604.
40. Huber-Buchholz MM , Carey DG, Norman RJ. Restoration of reproductive potential by lifestyle modification in obese polycystic ovary syndrome: Role of insulin sensitivity and luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1470-76.
41. Kalinen TA, Antilla L, Erkkola R, et al. Hormonal responses to physical exercise in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1993;60:262-67.
. Legro RS. Polycystic ovary syndrome: current and future treatment paradigms. Am J Obstet Gynecol 1998;179(6):101-8.
43. Carlsen SM, Rossvoll O, Bjerve KS. Metformin improves blood lipid pattern in nondiabetic patients with coronary heart disease. J Intern Med 1997;242(5):407-12.
44. De Leo V, La Marca A, Ditto A, et al . Effects of metformin on gonadotropin-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1999;72(2): 282-85.
45. DeFronzo RA, Barzilai N, Simonson DC. Mechanism of metformin action in obese and lean non-insulin dependent diabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73:1294-1301.
46. Dorella M, Giusto M, Da Tos V, et al Improvement of insulin sensitivity by met -formin treatment does not lower blood pres -sure of nonobese insulin-resistant hyperten -sive patients with normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab 1995;81:1568-74.
47. Glueck CJ, Wang P, Fontaine R, et al. Metformin-induced resumption of normal menses in 39 of 43 (91 %) previously amen -orrheic women with polycystic ovary syn-drome. Metabolism 1999;48(4):511-19.
48. Kidson W. Polycystic ovary syndrome: a new direction in treatment. Med J Aust 1998;169(10):537-40.
49. Snorgaard O, Kober L, Carlsen H. The effect of metformin on blood pressure and metabo -lism in nondiabetic hypertensive patients. J Intern Med 1997;242(5):407-12.
50. Зыкова Т.А., Стрелкова А.В. Метаболические аспекты регуляции менструального цикла у здоровых женщин и у женщин с различными клиническими фенотипами СПКЯ. Статья в журнале “Эфферентная терапия”. Т. 13 П. 1. 2007. С. 28-30.
| Август 2010 г. |
