На правах рукописи

Захаров Игорь Владимирович

Клиническая эффективность Дибикора при лечении артериальной гипертензии у беременных

14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология 14.00.01 – акушерство и гинекология Работа выполнена в Волгоградском государственном медицинском университете

Научный руководитель: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Петров Владимир Иванович
Научный консультант: доктор медицинских наук Лютая Елена Дмитриевна

Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Недогода Сергей Владимирович
доктор медицинских наук, профессор Михайлов Александр Викторович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» Росздрава

 

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
Вар ДАД – вариабельность диастолического артериального давления
Вар САД – вариабельность систолического артериального давления
ВУП – величина утреннего повышения артериального давления
ДАД – диастолическое артериальное давление
ДАД (24) – среднесуточное диастолическое артериальное давление
ДАД (Д) – среднедневное диастолическое артериальное давление
ДАД (Н) – средненочное диастолическое артериальное давление
ИВ - индекс времени
КЖ – качество жизни
ОПСС – общее периферическое сосудистое сопротивление
САД – систолическое артериальное давление
САД (24) – среднесуточное систолическое артериальное давление
САД (Д) – среднедневное систолическое артериальное давление
САД (Н) – средненочное систолическое артериальное давление
СИ – суточный индекс
СМАД – суточное мониторирование артериального давления
СУП – скорость утреннего повышения артериального давления
УИ – ударный индекс
ЭхоКГ - эхокардиография

Актуальность темы.

Артериальная гипертензия (АГ) у беременных остается наиболее значимой проблемой патологии беременности. Показатели материнской и перинатальной смертности, обусловленные гипертензивными состояниями, неуклонно возрастают. Во многих странах мира АГ занимает первое место в структуре материнской смертности вследствие тяжелых осложнений: эклампсии, острой почечной недостаточности, HELLP и ДВС–синдрома, геморрагического инсульта (Ариас Ф., 1989; Gifford R.W. et al., 2000). Синдром артериальной гипертензии во время гестации рецидивирует при значительной части последующих беременностей и рассматривается как независимый фактор риска кардиоваскулярных расстройств (Collins R. et al., 1994; Geirsson R., 1999; JNC VII; Адашева Т.В. и др., 2004). В то же время, в нашей стране отсутствует преемственность в ведении пациенток с АГ после родов и только 40% родильниц получают рекомендации продолжить наблюдение у кардиолога, наблюдаются не более 6,5% (Шехтман М.М., 2005).

Несмотря на значительный прогресс в понимании патогенеза АГ, подходы к лечению гипертензивных расстройств у беременных за много лет существенно не изменились, что связано с отсутствием единой терминологии и доказательной базы для внедрения новых терапевтических подходов (Явелов И.С., 2003; Бойцов С.А., 2004). По-прежнему остаются несогласованными аспекты диагностической значимости функциональных и лабораторных исследований, отсутствует единая тактика ведения этой категории пациенток, нет убедительных доказательств преимущества традиционно используемых препаратов.

Фармакотерапия АГ у беременных ограничена вероятностью отрицательного влияния на плод. При проведении гипотензивной терапии большинство исследователей придерживаются принципа «доказанной эффективности и доказанной безопасности» и при выборе препарата склоняются к использованию средств, имеющих «безупречную» репутацию. К таким препаратам, в первую очередь, относят метилдопу, продемонстрировавшую в целом ряде наблюдений стабильность маточно-плацентарного кровотока и отсутствие отсроченных неблагоприятных эффектов у детей (Бенедиктов Д.И и соавт., 1988; Кобалава Ж.Д и соавт., 2002). В то же время, в реальной клинической практике до 22% беременных демонстрируют низкую комплаентность в отношении метилдопы в связи с большим количеством побочных эффектов, ухудшающих качество жизни (Метелица В.И., 1996; Верткин А.Л. и соавт., 2003). Кроме того, в ряде последних исследований было доказано отсутствие позитивного влияния препарата на эндотелийзависимую вазодилатацию, суточную экскрецию альбумина с мочой и ОПСС (Барабашкина А.В. и соавт., 2006).

В связи с этим, возникает необходимость в проведении исследования, посвященного вопросам оптимизации фармакотерапии АГ у беременных с использованием принципиально новых препаратов, не токсичных и не влияющих на развитие плода, для которых гранями терапевтической активности является гипотензивный и транквилизирующий эффекты. Перспективным и широко изучаемым в последние годы направлением является создание и применение нетоксичных средств метаболической природы на основе эндогенных аминокислот. Экспериментальные и клинические данные, накопленные в результате изучения таурина, указывают на наличие антигипертензивного и антистрессорного действия препарата (Петров В.И. и соавт., 1999). Однако в доступной нам литературе отсутствуют достоверные сведения о возможности и целесообразности использования созданного на основе таурина российского препарата «Дибикор» для лечения АГ у беременных. Все вышесказанное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования.

Оптимизация фармакотерапии артериальной гипертензии у беременных путем включения в схемы лечения нового российского препарата «Дибикор» с учетом его влияния на суточный профиль артериального давления, качество жизни беременных и отсутствия отрицательного воздействия на маточно-плацентарный и плодовый кровоток.

Задачи исследования.

1. Оценить исходный суточный профиль артериального давления при 24-часовом мониторировании АД у беременных с артериальной гипертензией и после терапии дибикором, допегитом и их комбинацией.
2. Изучить состояние маточно-плодового кровотока и центральной гемодинамики у беременных с артериальной гипертензией.
3. Оценить фармакодинамические эффекты дибикора, допегита и их комбинации у беременных с артериальной гипертензией.
4. Оценить качество жизни у беременных с артериальной гипертензией на фоне антигипертензивной терапии дибикором, допегитом и их комбинацией.
5. Оценить исходы беременности (осложнения, течение родов, состояние плода и новорожденного) в исследуемых группах.
6. Выработать рекомендации по оптимизации антигипертензивной терапии у беременных с АГ легкой и умеренной степени тяжести.

Научная новизна.

Впервые в акушерской практике предложен комплексный подход к изучению фармакодинамики, клинической эффективности и безопасности (для матери и плода) оригинального российского препарата «Дибикор». Впервые установлено, что дибикор может использоваться для лечения беременных с артериальной гипертензией легкой и средней степени тяжести в качестве монотерапии и в комбинации с допегитом. Установлено, что дибикор не только улучшает суточный профиль АД у беременных с АГ, но и хорошо переносится пациентками, приводя к улучшению качества жизни, что позволит широко использовать его в акушерстве для лечения АГ у беременных.

Научно-практическая значимость исследования.

Результаты проведенного исследования определяют целесообразность применения оригинального российского препарата «Дибикор» при лечении артериальной гипертензии у беременных в качестве монотерапии и в комбинации с допегитом.

Реализация результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в практику работы клинических родильных домов № 2 и № 5 г. Волгограда.

Основные положения работы включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре клинической фармакологии с курсом клинической фармакологии ФУВ, кафедре фармакологии и биофармации ФУВ, кафедре кардиологии ФУВ, кафедре акушерства и гинекологии ФУВ, кафедре лучевой диагностики и лучевой терапии ВолГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. На сегодняшний день имеются данные, убеждающие в недостаточной эффективности и неудовлетворительной переносимости традиционной терапии АГ у беременных. Необходим поиск новых путей лечения указанной патологии, основанных на применении лекарственных средств с принципиально иным механизмом действия.
2. Применение дибикора для лечения артериальной гипертензии легкой и средней степени тяжести у беременных способствует нормализации показателей суточного профиля артериального давления и центральной гемодинамики, улучшает качество жизни.
3. Дибикор при курсовом лечении в рекомендуемой дозировке является безопасным для беременных препаратом с хорошей переносимостью.
4. Российский препарат «Дибикор» производства ООО «ПИК-ФАРМА» может быть использован в клинической практике для лечения беременных с артериальной гипертензией.
5. Российский препарат «Дибикор» может быть рекомендован для профилактики осложнений течения беременности и родов.

Апробация.

Материалы диссертационной работы доложены на V съезде врачей ультразвуковой диагностики Поволжья, IX съезде Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии (Волгоград, 2006), ежегодных научных сессиях Волгоградского государственного медицинского университета (2003-2007), ежегодных научно-практических конференциях Волгоградской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики (2005-2006).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 4 статьи, отражающие основное содержание работы.

Объем и структура работы.

Материалы диссертации изложены на 118 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, выводы, научно-практические рекомендации и список литературы, включающий 133 отечественных и 74 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 9 рисунками.

Характеристика исследуемых групп.

Работа проведена в дизайне простого открытого сравнительного исследования в параллельных группах на базе городского перинатального центра г. Волгограда. Объектом клинического исследования послужили 90 беременных женщин 18 – 40 лет с артериальной гипертензией легкой и средней степени тяжести. Пациентки были взяты на учет по беременности в период с 2004 по 2007 год и наблюдались в I, II, III триместре до родов. Методом случайной выборки (по очередности поступления) беременные были разделены на четыре группы.

В первую группу («Допегит») – было включено 30 беременных, которые получали монотерапию метилдопой в суточной дозе 500-1000 мг в три-четыре приема.

Вторую группу («Допегит+Дибикор») составили 25 пациенток, получавших комбинированную терапию допегитом в суточной дозе 375 мг в три приема и таурином (дибикор, ООО «ПИК-Фарма») в дозе 1000 мг в сутки в два приема двумя 30 дневными курсами (16-20 и 32-36 недель гестации).

В третьей группе («Дибикор»), состоящей из 25 беременных, назначался дибикор 1000 мг в сутки в два приема двумя 30 дневными курсами (16-20 и 32-36 недель гестации).

Четвертую группу составили 10 беременных, продемонстрировавших в начале второго этапа низкую комплаентность в отношении метилдопы и не получавших систематизированной антигипертензивной терапии (группа «Низкокомплаентные пациентки».

В исследовании использовался препарат «Допегит» производства фирмы Egis. Препарат применялся для лечения артериальной гипертонии легкой и средней тяжести в дозировках, рекомендуемых инструкцией производителя.

В качестве препарата сравнения использовался российский препарат «Дибикор» – естественный продукт обмена серосодержащих аминокислот, не имеющий мутагенности и токсичности. Обладает антигипертензивным, гипогликемизирующим, метаболическим и антистрессорным действием. Для лечения сердечно-сосудистых заболеваний назначается по 0,25 – 0,5 г два раза в сутки в течение 30 дней. При необходимости доза может быть увеличена до 3 г в сутки. Дибикор не имеет противопоказаний, совместим с любыми лекарственными препаратами.

Исследование пациенток включало 6 этапов:

Характеристика этапов исследования

Таблица 1.

Этапы	Характеристика этапа	Методика исследования и проводимая терапия
1	Учет по беременности от 8 до 16 недель гестации	- Паспортные данные, - антропометрия, - определение соответствия критериям включения, - выборка соответственно критериям исключения, - получение информированного согласия. -рандомизация пациенток - СМАД - I - опросник КЖ – I - ЭхоКГ –I
2	16 - 20 недель гестации	- клиническое наблюдение, допплерометрия - I - начало терапии допегитом в группах «Допегит» и «Допегит+Дибикор», - 1-й курс дибикора в группах «Дибикор» и «Д+Д»
3	20 – 32 недели гестации	- клиническое наблюдение - продолжение приема допегита в группах «Допегит» и «Д+Д»
4	32-36 недель	-продолжение приема допегита в группах «Допегит» и «Д+Д» - 2-й курс дибикора в группах «Д+Д» и «Дибикор» - Допплер-II
5	36 – 40 недель гестации	- СМАД – II - опросник КЖ – II - ЭхоКГ - II
6	40 недель – до родов	- анализ исхода беременности и родов, клинико-статистические показатели.

Перед началом исследования было получено разрешение Регионального Этического комитета; пациентки подписывали информированное согласие, подтверждая добровольность своего участия в исследовании.

Больные различных групп были сопоставимы по возрасту, продолжительности и тяжести клинических проявлений АГ. Использовались классификация и критерии диагностики АГ беременных, предложенные американскими экспертами Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy (2000) и новые Российские рекомендации комитета экспертов Всероссийского научного  общества  кардиологов   «Профилактика,  диагностика  и  лечение артериальной гипертонии» (2004).

Критерии включения в исследование:

1. Беременные в возрасте от 18 до 40 лет, взятые на учет женской консультацией в сроке беременности с 8 до 16 недель.

2. Гипертоническая болезнь подтвержденная:
-  референтными показателями для разных методов измерения АД:
а) измерение в кабинете врача > 140/90 мм рт.ст.
б) суточное мониторирование: САД(Д) ≥ 125 мм рт.ст. и ДАД(Д) ≥ 75 мм рт.ст.; САД(Н) ≥ 105 мм рт.ст. и ДАД(Н) ≥ 65 мм рт.ст.
в) домашнее измерение > 135/85 мм рт.ст. и
-   изменениями ЭКГ, характерными для артериальной гипертензии (индекс Соколова – Лайона > 38 мм; Корнельский индекс > 2440 мм/мс) и/или
- изменениями ЭхоКГ (индекс массы миокарда левого желудочка равен 110 м² и более, и/или
- гипертонической ретинопатией (симптом Гвиста, Салюса).

Критерии исключения из исследования.

1.Данные анамнеза, позволяющие предположить вторичную (симптоматическую) АГ.
2. Данные физикального обследования, позволяющие предположить вторичную (симптоматическую гипертензию).
3.  Наличие алкогольной или лекарственной зависимости, которая, по мнению исследователя, препятствует включению пациента в исследование.
4. Пороки сердца.
5. Ожирение III – IV степени.
6. Сахарный диабет.
7. Системные заболевания соединительной ткани.
8. Наличие гиперчувствительности к компонентам препарата.
9. Участие в другом клиническом исследовании лекарственных препаратов.
10. Артериальная гипертензия III степени тяжести.

Сопутствующая терапия.

1. Допускалось применение фитотерапии.
2. Все включенные в исследование пациентки получали комплекс медикаментозной профилактики осложнений течения беременности и родов, включающий курантил, витамин Е и фолиевую кислоту согласно приказу комитета по здравоохранению администрации Волгоградской области № 681 от 23.06.2004 г. «Профилактика осложнений течения беременности и родов».
3. Не допускался прием других (кроме метилдопы и таурина) гипотензивных препаратов.

Оценка эффективности лечения проводилась комплексно с учетом общего состояния, показателей суточного ритма и суточного профиля артериального давления, качества жизни и влияния препаратов на маточно-плодовый кровоток.

Основные критерии эффективности

•  отличной эффективностью следует считать нормализацию показателей суточного ритма АД (степень ночного снижения и суточный индекс) и достоверное снижение показателей суточного мониторирования артериального давления (средних величин САД и ДАД, нагрузки давлением, вариабельности давления, величины и скорости утреннего повышения АД), по сравнению с исходным значением, согласно t – критерия Стьюдента, равное или меньшее 0,05.
• хорошая эффективность – не достоверные (статистически) нормализация показателей суточного ритма АД и снижение показателей СМАД.
• удовлетворительная эффективность – нет нормализации показателей суточного ритма АД и снижения показателей СМАД.
• не удовлетворительная эффективность – повышение показателей СМАД при отсутствии нормализации показателей суточного ритма АД.
• отсутствие ухудшения показателей ЭхоКГ
• улучшение качества жизни
• отсутствие отрицательного влияния на маточно-плодовый кровоток по данным допплерометрии.

Дополнительные критерии эффективности

• снижение потребности в гипотензивной терапии допегитом. Основные критерии безопасности
• отсутствие неблагоприятных последствий и серьезных неблагоприятных происшествий во время исследования при оценке причинно-следственной связи с исследуемым препаратом.
•отсутствие негативного влияния на маточно-плодовый кровоток.

Для оценки переносимости использовалась следующая градация:
- отличная переносимость дибикора - отсутствие побочных эффектов в течение всего периода исследования,
-  хорошая переносимость – преходящие побочные эффекты, не требующие отмены препарата,
- неудовлетворительная переносимость дибикора – наличие побочных эффектов, требующих отмены препарата.

Нежелательным явлением считалось любое отклонение от состояния больного, наблюдавшегося перед исследованием (исходное значение), которое возникало в ходе клинического исследования после начала лечения и вызвано ненамеренно, считается ли оно связанным с лечением, или нет. Все побочные эффекты регистрировались в картах индивидуальных данных. Неожиданной нежелательной реакцией считалось любое изменение, характер и тяжесть которого не соответствовало указаниям по применению, или оказывается неожиданным, учитывая особенности препарата.

Полный курс запланированного лечения и обследования прошли все включенные в исследование беременные, кроме двух не вошедших в статистический анализ и досрочно выбывших на втором этапе в связи с неудовлетворительной переносимостью метилдопы     пациенток из группы «Допегит».

Методы исследования.

Всем пациенткам проводилось общепринятое клиническое обследование, а также стандартное для лечебно-профилактического учреждения первого уровня лабораторно-диагностическое обследование матери и плода. Кроме того, в динамике проводилось комплексная оценка состояния сердечно-сосудистой системы пациенток - СМАД, ЭхоКГ и исследование КЖ.

Исследование артериального давления проводилось с помощью монитора ВРLab-3400 (Россия) по стандартному протоколу 24-часового мониторирования. Перед исследованием исключались значимые физические нагрузки, прием продуктов, содержащих кофеин. Пациентки в течение суток самостоятельно вели «Дневник суточного мониторирования артериального давления».

Эхокардиография проводилась по стандартной методике на ультразвуковом сканере «Aloka» SSD – 4000 при определении соответствия пациенток критериям включения и после курса антигипертензивной терапии.

Допплерометрия маточно-плацентарного и плодового кровотока проводилась по стандартной методике, трехкратно: в сроке 16-18 недель и в скрининговые сроки для ультразвукового исследования (22-24 и 36 недель беременности). Эксплуатируемая аппаратура: «Aloka» SSD-2200 и «Siemens Sonoline» G-40.

Каждой пациенткой дважды (после определения критериям включения и после курса гипотензивной терапии) заполнялся опросник качества жизни Ижевской государственной медицинской академии, включающий 31 вопрос.

На всех включенных в исследование пациенток заводилась индивидуальная регистрационная карта, отражающая паспортные и анамнестические данные, критерии включения и исключения, характер проводимой терапии, динамику клинических и лабораторных показателей в процессе лечения, наличие побочных эффектов и оценку переносимости.

Статистическую обработку полученных результатов проводили в системе статистического анализа STATISTICA (пакет прикладных программ STATISTICA фирмы StatSoft Inc., США, версия 6,0). Описательная статистика и статистический анализ данных проводились в зависимости от типа признака и вида его распределения. Для достижения корректности анализа обработка результатов обследования группы «Низкокомплаентные пациентки» проведена с использованием статистических технологий для малой выборки, методом Аспида-Уэлча (модифицированный t-критерий Стьюдента).

Результаты исследования и их обсуждение.

Общая характеристика групп.

Исходные показатели артериального давления (по данным СМАД), антропометрические показатели и возраст пациенток изученных групп не имели статистически достоверных различий (табл. 2, 3).

Таблица 2. Распределение пациенток, включенных в исследование, по антропометрическим параметрам

параметры	1 группа n=30	2 группа n=25	3 группа n=25	4 группа n=10
Возраст, лет	27,2±4,6	23,1±4,7	26,7±3,4	21,2±1,8
Рост, см	166,4±5,6	163,0±6,1	164,3±8,1	162,9±6,6
Вес, кг	67,1±7,4	63,4±11,1	68,4±11,7	59,4±8,6
ИМТ, кг/кв.м	25,5±2,6	24,9±3,3	26,2±5,1	23,0±1,6
Паритет*	19/11	17/8	16/9	2/8

*- в числителе количество первородящих женщин, в знаменателе - повторнородящих, в абсолютных значениях.

Функциональное состояние пациенток в группах. На первом этапе, до начала терапии, у 124 беременных с верифицированной по результатам случайных измерений АД артериальной гипертензией проводилось 24-часовое мониторирование АД. По данным СМАД артериальная гипертензия была подтверждена у 92 (74,2%), у 18 пациенток (14,5%) отмечалась транзиторная гипертония, в остальных случаях показатели СМАД были в пределах нормы. Очевидно, что представленные в таблице 3 параметры СМАД оставленных в исследовании 90 пациенток, отличаются от нормативных для данного срока беременности показателей (O’Brien, 1993; Hermida R.C. et al, 2001), что подтверждает соответствие групп критериям включения. Поводом для принятия более низких нормативных значений АД стали исследования, которые свидетельствуют о более низком уровне АД в популяции беременных женщин (O’Brien et al, 2003). Полученные нами результаты совпадают с имеющимися в литературе данными о статистически значимых различиях между 24-часовым профилем АД у беременных с АГ и без нее уже в I-II триместрах беременности (Kyle P.M. et al., 1993; Higgins J.R. et al, 1997).

Таблица 3. Параметры    суточного    мониторирования    артериального    давления    у беременных с АГ до начала терапии (8-16 недель беременности).

Показатель СМАД	«Допегит» n=30	«Д + Д» n=25	«Дибикор» n=25	«Низкокомплаентные  пациентки», n=10
САД  (24), мм рт. ст.	121,5±2,1	126,7±5,5	122,1±5,9	125,3±9,1
САД (Д), мм рт. ст.	125,3±2,0	129,5±5,2	124,9±5,7	126,7±7,8
САД   (Н), мм рт. ст.	112,7±3,9	120,4±9,6	114,6±9,6	118,7±11,1
ДАД (24), мм рт. ст.	77,4±5,3	81,4±9,6	79,8±4,7	81,7±4,8
ДАД (Д), мм рт. ст.	80,8±6,1	84,1±9,3	85,6±10,0	83,7±3,3
ДАД (Н), мм рт. ст.	70,1±3,9	75,3±11,3	71,6±9,2	75,3±9,1
ИВ САД (24), %	11,7±5,4	26,2±21,9	16,2±12,1	16,2±11,3
ИВ ДАД (24), %	23,7±12,8	39,1±30,7	31,8±21,9	26,2±3,4
Вар САД (24), мм рт.ст.	13,3±2,1	14,5±2,6	23,4±29,9	9,2±3,6
Вар ДАД (24), мм рт. ст.	13,1±2,1	14,2±2,2	12,4±2,6	10,7±6,4
СУП САД, мм рт. ст./ч	4,77±11,1	7,3±30,6	3,8±35,1	12,0±3,5
ВУП САД, мм рт. ст.	38,9±15,1	39,2±10,5	43,9±9,8	29,3±11,3
СУП ДАД, мм рт. ст./ч	28,4±95,3	10,8±15,5	13,9±8,1	5,3±6,3
ВУП ДАД, мм рт. ст.	40,6±15,9	34,9±9,8	39,4±10,3	29,3±10,1
ЧСС	88,3±11,3	87,7±11,3	89,2±14,1	87,6±6,1

Сравнительная эффективность антигипертензивного действия допегита, дибикора и их комбинации у беременных с артериальной гипертензией по данным СМАД.

Повторно суточное мониторирование АД проводилось во всех исследуемых группах на шестом этапе, в 36 - 40 недель гестации (после двух курсов терапии дибикором в группах «Допегит + Дибикор» и «Дибикор», на фоне непрерывной терапии допегитом в группах «Допегит» и «Допегит + Дибикор»). В сравнительном аспекте была проанализирована эффективность снижения артериального давления в среднем за сутки, за дневные и ночные часы.

При анализе среднесуточных показателей СМАД наибольший эффект по степени снижения САД (6,3%) и ДАД (8,14%) от исходного уровня был достигнут в группе «Допегит (375 мг/сут) + Дибикор (1000 мг/сут - два 30-дневных курса)» (рис. 1).

Более высокая антигипертензивная эффективность комбинации «Допегит + Дибикор» способствовала наибольшему снижению индекса времени САД (54,9%). Индекс времени ДАД и ЧСС в большей степени уменьшились в группе «Дибикор (1000 мг/сут - два 30-дневных курса)»: 43,3% и 4,3% соответственно. Следовательно, при анализе среднесуточных показателей СМАД «лидером» по снижению основных показателей следует считать комбинацию «Допегит +Дибикор».

Рис. 1. Динамика основных среднесуточных показателей СМАД после лечения допегитом, дибикором и комбинацией препаратов (*-изменения статистически достоверны относительно исходного значения, p<0,05).

При сравнительном анализе динамики среднедневных показателей СМАД было установлено, что систолическое и диастолическое давление в большей степени снижалось на фоне терапии в группах «Допегит+Дибикор» (6,1% и 7,7% соответственно) и «Допегит» (4,9% и 5,7% соответственно). ЧСС в группе «Допегит (500-1000 мг/сут)» возросла на 4%, в группах «Дибикор (1000 мг/сут два 30-дневных курса» и «Допегит 375 мг/сут + Дибикор (1000 мг/сут – два 30-дневных курса)» снизилась на 1%. Очевидно, что применение дибикора в комбинации с допегитом и допегита в режиме монотерапии способствует более значимому снижению среднедневного САД и ДАД (рис. 2).

Рис. 2. Динамика среднедневных показателей СМАД после лечения допегитом, дибикором и комбинацией препаратов (*-изменения статистически достоверны относительно исходного значения, p<0,05).

По степени снижения средненочных значений СМАД наибольший эффект в снижении САД и ДАД (7% и 8,9%) был достигнут в группе «Д+Д» (Допегит 375 мг/сут и Дибикор 1000 мг/сут – два 30-дневных курса) при снижении ЧСС на 1%. В группе «Допегит» произошло увеличение ЧСС на 1% (рис. 3).

Рис. 3. Динамика средненочных показателей СМАД после лечения допегитом, дибикором и комбинацией препаратов (*-изменения статистически достоверны относительно исходного значения, p<0,05).

Важным показателем для дифференциальной диагностики хронической и гестационной артериальной гипертензии, а также оценки эффективности и безопасности антигипертензивной терапии является суточный индекс (Рунихина Н.К. и соавт, 2000). Исходные значения СИ САД и ДАД представлены в табл. 4.

Таблица 4. Исходные значения СИ САД и ДАД в группах «Допегит», «Допегит + Дибикор», «Дибикор» и «Некомплаентные пациентки».

	«Допегит»		«Допегит+Дибикор»	«Дибикор»	«Низкокомплаентные»
СИ САД (%)		10,1±3,2	8,3±9,1	5,5±3,7	7,6±6,5
СИ ДАД (%)		14,4±2,6	13,0±10,4	8,3±4,1	11,0±8,3

При анализе исходных средних показателей СИ САД и СИ ДАД по группам пациентки с АГ распределились следующим образом: в группе «Допегит» исходно умеренно преобладали «дипперы», в группах «Дибикор», «Д+Д» и «Низкокомплаентная» - «нон-дипперы». При анализе показателей СИ после курсовой терапии в наибольшей степени возросли СИ САД и ДАД в группах «Дибикор» (на 30%) и «Д+Д» (на 20%) (рисунок 4). В «Низкокомплаентной» группе отмечалось снижение показателей суточного индекса систолического давления (на 17,1% от исходного) и диастолического (на 2,7% от исходного).

Рис. 4 Динамика показателей суточного индекса САД и ДАД после терапии допегитом, дибикором и их комбинацией (*-изменения статистически достоверны относительно исходного значения , p<0,05).

Результаты  эхокардиографического исследования  и допплерометрического контроля маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока.

При анализе показателей эхокардиографического обследования межгрупповые различия оказались недостоверными, однако во всех группах, включая группу беременных женщин не получающих систематизированную антигипертензивную терапию, не было зарегистрировано ухудшения показателей центральной гемодинамики, систолической и диастолической функции.

При проведении эходопплерометрии маточных артерий и артерий пуповины плода не выявлено патологических кривых кровотока в группах «Допегит», «Допегит+Дибикор» и «Дибикор»; в группе низкокомплаентных пациенток в одном случае был выявлен патологический кровоток в маточно – плацентарном бассейне при беременности 36 недель. Беременная была направлена в акушерский стационар, где позднее была родоразрешена путем операции кесарева сечения в связи с появлением клинических симптомов гипоксии плода. В остальных случаях оперативного родоразрешения показаниями служили акушерские осложнения, возникшие в период родов (аномалии родовой деятельности).

Исследование качества жизни.

Показатели КЖ являются самостоятельными критериями оценки эффективности лечения и важным дополнением к общеклиническим и функциональным методам исследования (Bullinger M. et al.,1998; Петров В.И. и соавт., 2001).

Проведенное на первом этапе исследование качества жизни показало, что у беременных всех включенных в исследование групп имеются изменения физического, психологического и социального благополучия. Оценка различных аспектов качества жизни производилась самостоятельно каждой беременной в баллах (0 - нет, 1 - незначительно, 2- значительно, 3 - сильно, 4 - очень сильно). Полученное в результате суммирования значение показателей КЖ до лечения (8-16 недель гестации) сравнивалось с показателями КЖ после лечения (36-40 недель гестации) в каждой группе (рисунки 5-7). При сравнительном анализе показателей КЖ наибольшие различия выявлены между группой «Допегит» и группами «Допегит+Дибикор» и «Дибикор». В группе «Допегит» после лечения произошло увеличение оценок «2» и «3» на 20%, при уменьшение количества оценки «1» на 20%; в группах «Д+Д» и «Дибикор» увеличилось количество оценок «1» и «2» на 8% и 17% соответственно, при отсутствии оценок «3» и «4». Таким образом, терапия допегитом приводила к увеличению негативных сдвигов в самооценке состояния.

Рис.5. Распределение ответов «1», «2», «3» и «4» на анкету качества жизни до и после лечения в группе «Допегит».

Рис. 6. Распределение ответов «1», «2», «3» и «4» на анкету качества жизни до и после лечения в группе «Допегит + Дибикор» (* - p≤0,05).

Рис. 7. Распределение ответов «1», «2», «3» и «4» на анкету качества жизни до и после лечения в группе «Дибикор» (* - p≤0,05).

Рис. 8. Распределение ответов «1», «2», «3» и «4» на анкету качества жизни у беременных группы «Низкокомплаентные пациентки».

Оценка исходов беременности (осложнения, состояние новорожденного)

Наибольшее количество своевременных родов наблюдалось в группе «Допегит+Дибикор» - 80%, меньшее количество (70%) - в группах «Допегит» и «Низкокомплаентные пациентки». Нефропатия I-II степени тяжести осложнила течение беременности во всех группах, в группах «Допегит» и «Низкокомплаентные пациентки» развилась преэклампсия в 2 (6,6%) и 1 (10%) случаях соответственно (табл. 5).

Таблица 5. Осложнения и исходы беременности у женщин обследованных групп.

Осложнения и исходы	1 группа n = 30	2 группа n = 25	3 группа n=25	4 группа n=10
доношенная беременность	21/70%	20/80%	19/76%	7/70%
недоношенная беременность	9 /30%	5/ 20%	6/24%	3/30%
нефропатия I – II степени	19 /63,3%	12/48%	15/60%	8/80%
преэклампсия	2/6,6%	-	-	1/10%
эклампсия	-	-	-	-

Новорожденные во всех группах родились живыми, за исключением одного случая антенатальной гибели в контрольной группе. При оценке новорожденных в раннем неонатальном периоде обращает на себя внимание тенденция к снижению случаев гипотрофии, а также более высокие оценки по шкале Апгар в группах «Допегит+Дибикор» и «Дибикор» (рис. 9, табл. 6). В группе «Низкокомплаентные пациентки» отмечено 6 случаев гипотрофии новорожденных (60%), в группах «Допегит» - 7 (23,4%), «Дибикор» - 4 (16%), «Допегит+ Дибикор» - 3 случая (12%).

Рис. 9. Количество    новорожденных с признаками гипотрофии у женщин обследуемых групп.

Таблица 6. Оценка новорожденных по шкале Апгар у женщин обследованных групп

Группы	Оценка по шкале Апгар
	1-3 балла	4-6 баллов	7-10 баллов
«Допегит», n=30	3/10%	10/33,3%	17/56,7%
«Д+Д», n=25	2/8%	4/16%	19/76%
«Дибикор», n=25	0	4/16%	21/84%
«Низкокомплаентные пациентки», n=10	3/30%	3/30%	3/30%

Таким образом, анализ перинатальных исходов в обследуемых группах показывает неблагоприятное воздействие АГ на продолжительность беременности, состояние плода и новорожденного. Полученные данные совпадают с имеющимися в литературе сведениями о том, что антигипертензивная терапия не влияет на частоту внутриутробной задержки развития плода (Rey E. et al, 1997).

Выводы:

1. Все изученные препараты (допегит, дибикор, комбинация допегита с дибикором) способствовали улучшению показателей суточного индекса систолического и диастолического давления до нормальных и субнормальных значений (СИ САД 7,3 – 11,3%; СИ ДАД 9,2 – 14,4%). Наибольшее снижение САД (6,3% от исходного), ДАД (8,14% от исходного) и индекса времени САД (54,9% от исходного) обеспечивала комбинация допегита (375 мг/сут) и дибикора (1000 мг/сут двумя 30-дневными курсами). Наиболее выраженный брадикардический эффект отмечен в группе «Дибикор» - 4,3% от исходного.

2. По сравнению с группой «Низкокомплаентные пациентки», дибикор в дозировке 1000 мг/сут двумя 30-дневными курсами в 16-20 и 32-36 недель беременности улучшает показатели центральной гемодинамики: увеличивает ударный индекс и фракцию выброса на 15-20 мл.

3. Дибикор в дозировке 1000 мг/сут двумя 30-дневными курсами в сроке 16-20 недель и 32-36 недель беременности улучшает    маточно-плацентарный и плодовый кровоток и обеспечивает снижение гипотрофии плода в группах «Допегит+Дибикор» до 12% и «Дибикор» до 16% по сравнению с группами «Допегит» - 23,3% и «Низкокомплаентные пациентки» - 60%.

4. По результатам сравнительной оценки влияния препаратов на показатели качества жизни наибольшие различия были выявлены между группой «Допегит» (500-1000 мг/сут) и группами «Допегит+Дибикор» (375 мг/сут и 1000 мг/сут – два 30-дневных курса соответственно) и «Дибикор» (1000 мг/сут – два 30-дневных курса). Лечение допегитом в наибольшей степени приводило к негативным сдвигам в самооценке состояния (увеличение количества ответов «2», «3» на 20%), в то время как прием дибикора в дозировке 1000 мг/сут двумя 30-дневными курсами в режиме монотерапии и в комбинации с допегитом в дозировке 375 мг/сут позитивно влиял на КЖ (уменьшение количества ответов «3» и «4» на 20%).

5. Применение дибикора в комбинации с допегитом для лечения беременных с артериальной гипертензией легкой и умеренной степени тяжести:

- предотвращает тяжелые формы гестозов, развитие преэклампсии и эклампсии;
- уменьшает количество преждевременных родов в группах «Дибикор» и «Д+Д» до 20% против 30% в группе «Низкокомплаентные пациентки»;
-  обеспечивает рождение детей с высокой оценкой по шкале Апгар: в группе «Дибикор» - 84%, в группе «Д+Д» - 76%.

6. При комплексной сравнительной оценке эффективность и безопасность дибикора и его комбинации с допегитом у беременных с АГ превосходит препарат сравнения допегит.

Практические рекомендации:

1. Рекомендовать дибикор для лечения АГ легкой и умеренной степени тяжести у беременных в режиме монотерапии (1000 мг/сут двумя 30 - дневными курсами в 16-20 и 32-36 недель) и в комбинации с допегитом (375 мг/сут), как безопасный и эффективный препарат.
2. Рекомендовать использование дибикора для профилактики осложнений течения беременности и родов у здоровых и страдающих АГ беременных в режиме монотерапии по 500 мг два раза в сутки двумя 30-дневными курсами в 16-20 и 32-36 недель беременности.
3. Рекомендовать использование дибикора в прегравидарной подготовке женщин, страдающих АГ, по 500 мг два раза в сутки в течение 30 дней для снижения потребности в антигипертензивных средствах к моменту зачатия.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Захаров, И.В. Применение метода суточного мониторирования артериального давления для выявления гипердиагностики артериальной гипертонии у беременных. / Захаров И.В. // Лекарственный вестник. -№ 5 (21). -Том 3. -Март 2006. -Волгоград. - С. 55-56.
2. Захаров, И.В. Эпидемиология и особенности терапии эссенциальной гипертензии у беременных. / Захаров И.В. // Вестник ВолГМУ. – 2006.- №2 (18).-С.65-66.
3. Захаров, И.В. Артериальная гипертензия в акушерской практике: возможности коррекции психофармакологическими средствами. / Захаров И.В. // Вестник ВолГМУ. – 2006. - №4 (20).- С.59-61.
4. Захаров, И.В. Ультразвуковой контроль плодового кровотока при применении метаболиков (таурина) в коррекции гипертензивных расстройств у беременных. / Захаров И.В., Лютая Е.Д. // Материалы V съезда врачей ультразвуковой диагностики Поволжья, IX съезда Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии. г.Волгоград. -Сентябрь 2006. - С.9-10.