БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА: НЕКОТОРЫЕ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

И.В.Дамулин
Кафедра нервных болезней Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Болезнь Альцгеймера, относящаяся к первично-дегенеративным деменциям, характеризуется прогрессирующим снижением когнитивных функций, в первую очередь, памяти, и развитием поведенческих расстройств. Это заболевание является наиболее частой причиной деменции в пожилом и старческом возрасте [4; 8; 12; 22].

Болезнь Альцгеймера встречается чаще у женщин, чем у мужчин, однако возможно это обусловлено б?льшей продолжительностью жизни женщин. Имеются данные, свидетельствующие о меньшей частоте встречаемости этого заболевания у лиц с более высоким уровнем образования. Высказывается мнение, что у данной категории лиц задерживается начало возникновения болезни Альцгеймера – примерно на 5 лет, и таким образом риск возникновения этого заболевания в соответствующей возрастной группе снижается почти в два раза [49]. Б?льшая «устойчивость» к болезни Альцгеймера у лиц с более высоким уровнем образования может быть обусловлена разными причинами. С одной стороны, у лиц, активно занимающихся умственным трудом, можно предположить наличие б?льшего нейронального и синаптического резерва (более высокая плотность синаптических терминалей), что в определенной мере препятствует развитию клинических проявлений болезни Альцгеймера и их прогрессированию. С другой стороны, высокий уровень образования, как правило, подразумевает и более высокий социальный статус, лучшие условия жизни, что в силу неизученных к настоящему времени причин может уменьшать риск возникновения этого заболевания.

Определенные успехи в понимание механизмов болезни Альцгеймера связаны с генетическими исследованиями, в т.ч. основанными на экспериментах с участием трансгенных животных. Показано, что развитие аутосомно-доминантных случаев заболевания связано с наличием мутаций в хромосоме 21 (ген белка предшественника b-амилоида) и, возможно, в хромосомах 14 (пресенилин-1) и 1 (пресенилин-2). У этих больных, составляющих небольшую часть среди пациентов с болезнью Альцгеймера, заболевание возникает в относительно более молодом возрасте и быстро прогрессирует. Мутации гена пресенилина 1 (всего их описано более 40) отмечаются примерно в 7% случаев [79]. Мутации в гене пресенилин-1 характеризуются полной пенетрантностью и проявляются в возрасте от 30-ти до 50-ти лет. Высказывается предположение, что мутации гена пресенилина-1 могут иметь значение и при спорадических формах болезни Альцгеймера, а также при болезни Альцгеймера с началом в позднем возрасте [79]. Мутация в гене пресенилин-2 характеризуются неполной пенетрантностью и могут встречаться у носителей старше 70-ти лет без клинически видимой патологии [18].

Ведущая роль в патогенезе болезни Альцгеймера придается изменениям со стороны нейротрансмиттерных систем, особенно центральному ацетилхолинергическому дефициту. Сходные процессы, хотя и не столь значительно выраженные, затрагивают норадренергическую и серотонинер­гическую системы, с патологией которых связывают возникновение некогнитивных симптомов - экстрапирамидных расстройств, депрессии, агрессивного поведения. Роль ГАМК-ергической, глутаматергической и пептидергических (соматостатин, кортикотропин-релизинг фактор) нейротрансмиттерных систем в патогенезе этого заболевания активно изучается. Таким образом, в основе возникновения и прогрессирования когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера, как считается, лежит нарушение ацетилхолинергической передачи. Это открывает определенные возможности для терапии – использование предшественников ацетилхолина и центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы.

По своим клиническим проявлениям и темпу течения болезнь Альцгеймера гетерогенна. Возможно атипичное течение заболевания – например, при более значительном вовлечении в патологический процесс левого полушария в клинической картине доминируют речевые расстройства, при диспропорциональном вовлечении правого полушария – зрительно-пространственные нарушения. В редких случаях болезнь Альцгеймера может протекать с преимущественной атрофией задних отделов головного мозга, клинически это проявляется сочетанием мнестических расстройств с корковыми нарушениями зрения. К особенностям этого варианта заболевания следует отнести более молодой возраст начала заболевания и относительную сохранность личности.

Значительный фенотипический полиморфизм характерен для семейных случаев болезни Альцгеймера, обусловленных мутацией гена пресенилина-1. Это проявляется различиями возраста дебюта заболевания, наличием или отсутствием эпилептических припадков, миоклоний и речевых расстройств. A.Verkkoniemi и соавт. [84] приводят описание большой финской семьи с этим вариантом болезни Альцгеймера и дефектом гена пресенилина 1. Всего авторами было прослежено 23 случая заболевания в 4 поколениях. Средний возраст начала заболевания - 50 лет (от 40 до 61). Среди клинических проявлений, помимо нарушений памяти и расстройств ходьбы, обусловленных спастичностью в нижних конечностях, следует упомянуть дискоординаторные расстройства в руках и дизартрию. При МРТ выявлялась атрофия височных долей и гиппокампа, при позитронной эмиссионной томографии – зоны гипометаболизма в височно-теменных отделах с обеих сторон. При патоморфологическом исследовании были выявлены отложения b-амилоида в бляшках. Авторы подчеркивают характерное именно для этого варианта болезни Альцгеймера сочетание спастического парапареза, высоких рефлексов с нижних конечностей и неловкости в руках – с деменцией.

Даже среди пациентов со сходной тяжестью общего когнитивного дефекта можно выделить подгруппы больных, различающиеся по характеру нарушений высших мозговых функций и степени прогрессирования заболевания. Промежуток времени от появления первых симптомов до развития тяжелой деменции может составить от 4 месяцев до нескольких лет.

Следует подчеркнуть, что, несмотря на прогрессирующий характер заболевания и выраженный дефект в мнестической сфере, некоторые когнитивные функции, например, в сфере психомоторики, могут оставаться интактными вплоть до поздней стадии патологического процесса.

Продолжительность жизни пациентов с болезнью Альцгеймера с момента постановки диагноза в среднем составляет 6 лет, но может варьировать от 2 до 20 лет. На терминальной стадии вследствие гипокинезии у пациентов возможно возникновение сепсиса, урологических воспалительных заболеваний, аспирационной пневмонии, что может служить непосредственной причиной летального исхода.

Для диагностики болезни Альцгеймера в настоящее время широко используются критерии МКБ-10 [17], DSM-IV [27] и NINCDS-ADRDA [63]. В соответствии с этими критериями для диагностики болезни Альцгеймера требуется исключение других причин деменции, незаметное начало, прогрессирующее течение в типичных случаях заболевания и отсутствие очаговой неврологической симптоматики (гемипареза, сенсорных расстройств, выпадений полей зрения, координаторных расстройств) на ранних этапах заболевания. Возможно возникновение психотических нарушений (иллюзий, галлюцинаций).

Следующие признаки подтверждают диагноз болезни Альцгеймера, хотя не являются строго необходимыми: нарушения высших мозговых функций, свидетельствующие о дисфункции кортикальных структур (афазия, агнозия или апраксия); снижение мотиваций, приводящее к апатии и аспонтанности; повышенная психическая возбудимость и нарушение социального поведения; изменения, выявленные при специальном исследовании – церебральная атрофия, особенно если она нарастает при динамическом наблюдении с использованием методов нейровизуализации.

В МКБ-10 указывается на возможность атипичного или смешанного типа болезни Альцгеймера – при наличии атипичных проявлений заболевания или в случае сочетания клинических признаков ранней и поздней форм. Под смешанной деменцией подразумеваются случаи сочетания альцгеймеровских и сосудистых изменений. К сожалению, в МКБ-10 не указана степень определенности диагноза. Однако в критериях NINCDS-ADRDA приводятся признаки возможной, вероятной и определенной болезни Альцгеймера. Применение критериев NINCDS-ADRDA позволило существенно уменьшить ошибочную диагностику этого заболевания – до 10-15% от общего числа клинически диагностированных случаев болезни Альцгеймера. В значительной мере это связано с тем, что в критериях NINCDS-ADRDA требуется не только исключение всех иных заболеваний, могущих приводить к деменции, но и включены характерные для болезни Альцгеймера признаки («положительные критерии диагностики»).

В соответствии с критериями NINCDS-ADRDA для постановки диагноза болезни Альцгеймера необходимо наличие у пациента деменции, подтвержденной клиническими и нейропсихологическими данными, прогрессирующего ухудшения памяти и других когнитивных функций; при этом нарушения высших мозговых функций должны отмечаться в двух или более сферах, возраст больных - от 40 до 90 лет. Должны отсутствовать нарушения сознания, симптомы иных заболеваний (системных или неврологических), могущих привести к нарушениям памяти и других когнитивных функций. В критериях NINCDS-ADRDA также предусмотрено выделение определенных подтипов болезни Альцгеймера с исследовательской целью - семейные случаи; начало до 65 лет; наличие трисомии 21 хромосомы; наличие сопутствующих заболеваний, таких как болезнь Паркинсона.

Критерии диагноза болезни Альцгеймера, которые приводятся в DSM-IV, включают постепенно возникающие и прогредиентно нарастающие нарушения памяти и нарушение по крайней мере еще одной из следующих высших мозговых функций: речи, праксиса, гнозиса и исполнительных функций. Вследствие этих расстройств у пациентов должны отмечаться затруднения в профессиональной сфере и в быту. Также, как и в критериях NINCDS-ADRDA отмечается, что у больных не должно быть нарушения уровня сознания и признаков других соматических или неврологических заболеваний, которые могут привести к когнитивным нарушениям.

Использование современных диагностических критериев, а также внедрение в клиническую практику методов нейровизуализации, позволило в специализированных учреждениях снизить ошибочную диагностику продвинутых стадий болезни Альцгеймера до 5-10% [4]. Однако существенным недостатком приведенных критериев является то, что они не позволяют надежно диагностировать начальные стадии болезни Альцгеймера, когда когнитивные нарушения не достигают степени деменции. Точность диагностики возрастает при использовании детального нейропсихологического тестирования и длительном наблюдении за больным, использовании нейровизуализационных методов исследования, особенно МРТ головного мозга.

В практической деятельности нередко возникают сложности дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера с деменциями иного генеза. Сосудистая деменция может иметь весьма сходные с болезни Альцгеймера проявления. Немалые трудности возникают при дифференциальной диагностике болезни Альцгеймера и деменции с тельцами Леви. Однако эти вопросы довольно подробно освещены в отечественной литературе [4-6; 8; 9; 12; 16; 22-24].

Гораздо менее известны когнитивные нарушения ятрогенного генеза, нарушения, связанные с расстройствами системной гемодинамики и гипоксией, а также наследственные заболевания, которые могут проявляться деменцией у взрослых.

ЯТРОГЕННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ

Ятрогенные причины когнитивных расстройств рассматриваются как одна из частых причин потенциально обратимых деменций, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, и по некоторым данным составляют от 1,5 до 5% всех деменций [85]. При этом лица пожилого и старческого возраста часто принимают большое количество лекарственных препаратов (в среднем 8 препаратов при эпилепсии и 8,6 – при болезни Паркинсона), значительная часть из которых нередко назначается без должных на то оснований (до 40% назначаемых лекарственных средств) [70]. То или иное лекарственное лечение получают 85% амбулаторных и более 95% стационарных больных пожилого и старческого возраста, при этом примерно в 25% проводимое лечение или неэффективно, или проводится без должных на то оснований. В США пожилые, составляя 13% населения, являются потребителями 30% всех выписываемых врачами препаратов, в Великобритании (18% населения – лица пожилого возраста) – 45% препаратов [66]. В Великобритании 97% лиц, находящихся в домах престарелых, получают по тем или иным показаниям лекарственные препараты, среди живущих дома таких 71% [66].

Побочные эффекты лекарственной терапии отмечаются у 30% госпитализированных по различным причинам больных, от 3 до 28% случаев всех госпитализаций связано с побочными эффектами терапии [70]. Общая стоимость затрат в США, связанная с побочными эффектами лекарственной терапии, превышает уровень затрат в этой стране, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом [70].

Следует заметить, что в ряде случаев ятрогенные нарушения обусловлены приемом неадекватно большой дозы препарата, в других случаях – побочным действием лекарств. Побочные эффекты лекарственной терапии у пациентов пожилого возраста встречаются существенно чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Это обусловлено целым рядом причин: характерной для контингента пожилых больных полипрагмазией, ошибочным назначением тех или иных лекарств, лекарственным взаимодействием, измененной фармакокинетикой, повышенной чувствительностью к лекарственным препаратам. Обусловленные возрастом физиологические изменения приводят к замедлению выведения лекарственных препаратов, увеличению периода их полужизни и связанному с этим токсическому эффекту терапии.

ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ ЯТРОГЕННЫХ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

антидепрессанты

нейролептики

седативные средства

бензодиазепиновые производные (диазепама, нитразепама)

барбитураты

бромиды

опиаты

препараты литии

противопаркинсонические препараты (холинолитики, агонисты допамина)

противоэпилептические препараты (карбамазепин, топирамат, ламотриджин, вальпроаты, фенитоин)

противоопухолевые препараты (метотрексат, цисплатин, цитозин арабинозид и др.)

диуретики

кортикостероиды

дигоксин

амфотерицин В

препараты, содержащие висмут, косметические кремы, содержащие висмут

Неблагоприятным эффектом на когнитивную сферу обладают антидепрессанты, нейролептики, бензодиазепиновые производные, барбитураты, бромиды, опиаты, препараты литии, противопаркинсонические препараты (холинолитики, агонисты допамина), противоэпилептические препараты (карбамазепин, топирамат, вальпроаты и др.). Возможно неблагоприятное влияние на когнитивную сферу лиц пожилого и старческого возраста дигоксина и диуретиков, которые нередко назначаются при сердечной недостаточности.

При целом ряде соматических заболеваний (ишемическая болезнь сердца, запоры, сахарный диабет, глаукома и др.), особенно у лиц пожилого возраста, состояние больных может ухудшаться на фоне назначения лекарственных препаратов, обладающих холинолитической активностью. Таким образом, как при назначении подобных средств, так и при обследовании пациента с нарушениями памяти различной степени выраженности необходимо учитывать принимаемые им препараты. При этом пожилые больные часто не замечают побочных реакций либо эти реакции трактуются больным и его окружением как проявления нормального старения. Последнее наиболее актуально для препаратов, обладающих холинолитическими свойствами, поскольку они потенциально способны ухудшать мнестические функции. Холинолитики применяются в неврологической (при паркинсонизме, головокружении, мигрени), гастроэнтерологической (при язвенной болезни, диареи), офтальмологической и урологической практике. Помимо собственно холинолитиков, ряд препаратов обладает холинолитическими свойствами, хотя они используются по другим показаниям. Так, атропиноподобными свойствами, в частности, обладают столь разные препараты как преднизолон, теофиллин, дигоксин, нифедипин, ранитидин, дипиридамол, кодеин, каптоприл [66]. Следует заметить, что нередко больные пожилого возраста получают несколько таких препаратов одновременно. Кроме того, обладающие холинолитическими свойствами вещества могут содержаться в композитных препаратах, назначаемых при простуде, и даже в кожных кремах. Помимо нарушений памяти, антихолинергический эффект лекарственных средств может проявляться спутанностью, дезориентировкой, возбуждением, галлюцинациями и делирием, а также сухостью кожи и слизистых, нарушениями зрения, падениями без видимой причины, тахикардией, кардиальными аритмиями, задержкой мочеиспускания.

Любой лекарственный препарат, который действует на общий гомеостаз (например, диуретики) или на функционирование нейронов (например, седативные средства) должен рассматриваться как возможная причина когнитивных нарушение. Однако для ятрогений более характерно возникновение острых эпизодов спутанности, чем деменции. Подтверждением того, что именно данный лекарственный препарат послужил причиной развития когнитивных расстройств, является уменьшение их выраженности после отмены этого лекарственного препарата.

Каких либо типичных клинических проявлений ятрогенной деменции нет, однако у этой категории больных нередко отмечаются эпизоды делирия (на фоне назначения препаратов лития, холинолитиков). Клинические особенности деменции, возникшей на фоне терапии холинолитиками, могут напоминать проявления болезни Альцгеймера.

В литературе подчеркивается ошибочность сложившегося в последнее время мнения, что неблагоприятное влияние на когнитивную сферу современных противоэпилептических препаратов либо минимально, либо на фоне их назначения отмечается улучшение когнитивных функций [81]. Однако возможно возникновение когнитивных расстройств на фоне приема топирамата [65; 81], карбамазепина и ламотриджина [65], вальпроатов [45; 72; 78]. Топирамат в особой степени неблагоприятно влияет на речевые функции, счет, кратковременную память, причем на фоне отмены препарата отмечается улучшение в когнитивной сфере [81]. Когнитивные расстройства могут возникнуть при длительной терапии фенитоином, назначенном даже в терапевтических дозах, в том числе, если этот препарат назначается не только для лечения эпилепсии, но и для терапии кардиальной аритмии. После прекращения приема фенитоина в когнитивной сфере отмечается медленное улучшение. Препараты вальпроевой кислоты могут вызывать возникновение деменции и развитие церебральной атрофии (скорее – псевдоатрофии). Любопытно заметить, что после их отмены может наступить улучшение не только в когнитивной сфере, но и уменьшиться выраженность церебральной атрофии. Механизм возникновения когнитивных расстройств при использовании вальпроатов может быть обусловлен их непосредственным токсическим влиянием на головной мозг, либо носить опосредованный характер – вследствие повышения уровня мочевины в крови (вальпроат-обусловленная гипераммонемия).

У некоторых больных побочные эффекты, связанные с препаратами лития (когнитивные расстройства, миоклонии, мутизм, положительные аксиальные рефлексы, периодические комплексы острых волн на ЭЭГ), могут напоминать проявления болезни Крейтцфельдта-Якоба [37]. Хотя в большинстве случаев после отмены препарата эти нарушения регрессируют, в ряде случаев они могут носить постоянный характер. Обратимые изменения, напоминающие болезнь Крейтцфельдта-Якоба, могут возникать в гастроэнтерологической практике при длительном использовании препаратов, содержащих висмут. Аналогичные осложнения отмечаются при использовании косметических кремов, содержащих висмут [61].

Деменция может возникать при длительной терапии нейролептиками, по данным методов нейровизуализации при этом отмечается развитие церебральной атрофии. Прямой связи между дозой препарата и побочными эффектами нет, однако вполне понятно, что большая доза препарата вызывает более значительные нарушения по сравнению с меньшей дозой. Ошибочная диагностика деменции при использовании нейролептиков выше в тех случаях, когда нейролептик используется продолжительный период времени, а экстрапирамидные побочные явления отсутствуют. Важно заметить, что назначение нейролептиков для купирования психотических расстройств у больных с деменцией первично-дегенеративного генеза может приводить к быстрому нарастанию когнитивного дефекта. В особой мере это касается деменции с тельцами Леви, однако может отмечаться и при других причинах деменции. Среди механизмов, лежащих в основе когнитивных нарушений на фоне терапии нейролептиками, следует упомянуть холинолитические свойства этой группы препаратов, их влияние на другие нейротрансмиттерные системы, изменения хвостатого ядра, а также усиление формирования характерных для болезни Альцгеймера нейрофибриллярных клубочков.

Возникновение когнитивных нарушений на фоне приема антидепрессантов в основном обусловлено их холинолитическими свойствами. У пожилых эти расстройства могут возникать даже при использовании «нормальных» доз трициклических антидепрессантов. Следует заметить, что клиническая картина при длительной терапии этими препаратами может быть практически идентичной клинической картине болезни Альцгеймера. У лиц пожилого и старческого возраста изменения в когнитивной сфере, напоминающие проявления деменции, могут сохраняться на протяжении 2-3 месяцев после отмены нейролептика или антидепрессанта. При использовании бензодиазепиновых производных (диазепама, нитразепама) возможно развитие «лобного» синдрома, сонливости и спутанности [32]. Для интоксикаций, обусловленных седативными препаратами, довольно характерно возникновение мозжечковых расстройств.

Кортикостероиды также могут вызывать нарушения высших мозговых функций, однако это отмечается редко. Гораздо чаще на фоне их приема развиваются психозы. Возможно возникновение преходящих мнестических расстройств у больных рассеянным склерозом после пульс-терапии метипредом. Механизм неблагоприятного действия кортикостероидов на память, возможно, обусловлен их влиянием на структуры гиппокампа.

Среди причин ятрогенной деменции (и акинетического мутизма) следует упомянуть антифунгальный препарат амфотерицин В, который может приводить к возникновению тяжелой лейкоэнцефалопатии [41]. Когнитивные нарушения и лейкоэнцефалопатия также может возникать у пациентов, получающих метотрексат, цисплатин, цитозин арабинозид и другие противоопухолевые препараты. Деменция у этой категории больных, как правило, носит субкортикальный характер, а в неврологическом статусе часто выявляются нарушения ходьбы и тазовые расстройства. Состояние больных может осложниться возникновением эпилептических припадков. В большинстве случаев отмечается прогрессирующее нарастание когнитивных расстройств, хотя иногда может наступить спонтанное улучшение состояния. Особого упоминания заслуживает метотрексат, на фоне назначения которого может развиться тяжелая некротизирующая лейкоэнцефалопатия.

Ятрогенной причиной когнитивных нарушений может явиться и лучевая терапия, проводимая по поводу злокачественных новообразований. Среди церебральных осложнений лучевой терапии выделяют острую энцефалопатию, ранние отсроченные и поздние отсроченные формы. Поздние осложнения лучевой терапии, одним из которых является деменция, могут возникнуть через значительный период времени (до 20 лет). Когнитивные расстройства по данным нейропсихологического тестирования выявляются у 20-80% больных, подвергшихся ранее лучевой терапии (от 2 до 20 лет). Среди отсроченных форм чаще встречается не локальный некроз, а диффузные энцефалопатии. Одной из наиболее частых форм является отсроченная лейкоэнцефалопатия. Это состояние развивается примерно у 2% больных, обычно в течение первых 4 лет после облучения. Для него довольно характерно наличие когнитивных расстройств различной степени тяжести, включая деменцию. У больных наиболее часто выявляются нарушения памяти, внимания, исполнительных функций. В неврологическом статусе помимо когнитивных нарушений отмечаются эмоционально-личностные расстройства, атаксия, паркинсонизм (не чувствительный к препаратам леводопы), эпилептические припадки, тремороподобный гиперкинез в верхних конечностях и языке и недержание мочи. На компьютерных томограммах выявляется расширение желудочковой системы и борозд полушарий головного мозга, а также перивентрикулярный лейкоареоз. По данным МРТ помимо внутренней и наружной церебральной атрофии выявляются выраженные изменения белого вещества полушарий головного мозга в виде диффузных зон повышенной интенсивности сигнала в Т2-режиме. Это состояние характеризуется медленным нарастанием когнитивных расстройств, хотя в ряде случаев может отмечаться стабилизация когнитивного дефекта. В основе когнитивных нарушений, как считается, лежит феномен корково-субкортикального разобщения [31; 68]. Эффективного лечения этого состояния нет. Однако имеются сообщения, свидетельствующие об эффективности вентрикулоперитонеального шунтирования у пациентов с умеренной гидроцефалией и повышенным внутричерепным давлением [76].

Среди факторов, влияющих на возникновение когнитивных нарушений, наибольшее значение имеют лучевая нагрузка, проведение сопутствующей химиотерапии (особенно с использованием метотрексата) и пожилой возраст больных. По данным патоморфологического исследования выявляется диффузный спонгиоз белого вещества, множественные мелкие очаги некроза и демиелинизации, значительное уменьшение количества олигодендроцитов [53].

Возникновение когнитивных расстройств при поздних осложнениях лучевой терапии связывают с повреждением церебральных сосудов (эндотелий характеризуется повышенной чувствительностью к повреждающему действию радиационного излучения) и возникновением ишемии, в том числе структур гиппокампа. При этом повреждение крупных сосудов может приводить к возникновению острых нарушений мозгового кровообращения. В этих случаях деменция носит постинсультный характер. Кроме того, в основе когнитивных расстройств могут лежать аутоиммунные механизмы или поражение глии с развитием демиелинизации.

Рассматривая когнитивные расстройства ятрогенного генеза, следует подчеркнуть, что в практике, возможно они встречаются не так часто [86]. Обеспокоенность врачей общей практики возможностью возникновения когнитивных нарушений как побочного эффекта проводимой по другим показаниям терапии привела к тому, что по некоторым данным среди обратимых причин деменции у пожилых не отмечено ни одного случая когнитивных расстройств ятрогенного генеза [86].

ЭКЗОГЕННЫЕ ИНТОКСИКАЦИИ

При острых отравлениях различного генеза (всего известно более 100 токсинов, которые могут вызывать поражение ЦНС) возникает картина острой энцефалопатии, проявляющаяся головной болью, общей слабостью, тошнотой, рвотой, нарушениями внимания и памяти, спутанностью, дискоординаторными расстройствами. Считается, что возникновение стойкого неврологического дефекта (т.е. переход острой энцефалопатии в хроническую) характерно для отравлений металлами (алюминий, кадмий, свинец) [46]. Для интоксикации алюминием довольно характерно возникновение деменции и паркинсонизма, а при передозировке препаратов лития – возникновение деменции и мозжечковой атаксии.

К токсическим лейкоэнцефалопатиям, протекающим с преимущественным поражением белого вещества головного мозга, могут приводить различные причины (радиационное излучение, токсины, ятрогении и наркомании) [41]. При этих состояниях очень часто отмечаются изменения со стороны когнитивной сферы, что обусловлено возникновением феномена разобщения. Нередко легкие формы, протекающие с нарушениями внимания и памяти, эмоциональными расстройствами, ошибочно диагностируются как психические заболевания. В более тяжелых случаях возникает деменция, абулия, могут отмечаться нарушения сознания с развитием сопорозного или коматозного состояния. Выраженные нарушения высших мозговых функций обычно доминируют в неврологическом статусе, существенно реже встречаются очаговые расстройства в виде гемипареза, гемигипестезии или гемианопсии (за исключением случаев очагового некроза), а также мозжечковые или полиневропатические расстройства. При этом для токсических лейкоэнцефалопатий не характерно возникновение первичных нарушений речи или праксиса. У больных нередко отмечаются соматические нарушения (печеночные, кардиальные, гематологические). Токсическую лейкоэнцефалопатию как причину когнитивных нарушений заставляет заподозрить наличие у больного выраженных нарушений внимания и памяти, зрительно-пространственных расстройств, нарушений исполнительных функций, нарушений в эмоциональной сфере (апатия, депрессия, тревога) – при сохранных речевых функциях. Следует заметить, что Краткая шкала оценки психической сферы (MMSE) основана в значительной мере на речевых функциях и у больных с токсической лейкоэнцефалопатией является малоинформативной. Основой прижизненной диагностики токсических лейкоэнцефалопатий являются методы нейровизуализации. КТ уступает в чувствительности МРТ – с ее помощью можно выявлять только тяжелые формы поражения (выраженная демиелинизация, некроз).

Отравление угарным газом может быть одной из причин токсической лейкоэнцфалопатии. Следует заметить, что в течение 3 лет после отравления угарным газом у 40% пострадавших возникают мнестические расстройства, а у 30% - эмоционально-личностные нарушения. Изменения, выявляемые при нейропсихологическом исследовании, не носят специфический характер и затрагивают многие сферы. Однако пациенты нередко, несмотря на имеющийся дефект, значительных затруднений в профессиональной деятельности и в быту могут не испытывать. В ряде случаев когнитивные расстройства могут достигать степени деменции. В неврологическом статусе выявляются паркинсонизм, нарушения ходьбы (походка мелкими шажками, латеропульсии), положительные аксиальные рефлексы, недержание мочи и кала. Нередко меняется поведение больных, они становятся апатичными или наоборот возбудимыми, состояние пациентов может осложниться возникновением дезориентировки или психозов. В диагностике подобных нарушений ведущая роль придается анамнестическим данным. При нейровизуализационном исследовании выявляется церебральная атрофия, преимущественно передних отделов, диффузная демиелинизация белого вещества полушарий головного мозга и поражение бледного шара, гиппокампа и таламуса. Восстановление отмечается у 50-75% больных.

При отравлении угарным газом возможно возникновение т.н. отсроченной постаноксической энцефалопатии, когда через 1-3 недели после острого отравления (в этот период времени у некоторых больных неврологическая симптоматика может отсутствовать) развиваются неврологические и психические нарушения – когнитивные расстройства, психозы, паркинсонизм, недержание мочи. Продолжительность отсроченного появления симптомов энцефалопатии может быть и более длительной – до 240 дней. Это осложнение отмечается у 3-40% больных, перенесших острое отравление угарным газом, приводимые в литературе цифры весьма вариабельны. Особенно подвержены этому осложнению лица, у которых имелись повторные эпизоды отравлений угарным газом, лица пожилого возраста и больные артериальной гипертензией. Возможно, что у ряда больных имеется определенная генетическая предиспозиция. Непосредственной причиной возникновения отсроченной энцефалопатии является не только гипоксия, определенное значение придается постишемической реперфузии, повреждению эндотелия, перекисному окислению липидов и высвобождению NO из тромбоцитов.

КОГНИТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА ПРИ ГИПОКСИИ И НАРУШЕНИЯХ СИСТЕМНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ

Когнитивные нарушения могут отмечаться при легочно-сердечной недостаточности, сопровождающейся гипоксией, после кратковременной остановки сердца, при сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий, после отравления угарным газом, а также при апноэ во сне. Возникновение когнитивных нарушений не обязательно связано с клинически явными острыми нарушениями мозгового кровообращения, а может протекать без острых эпизодов дисгемий, как, например, это возможно при фибрилляции предсердий. Через 3 месяца после остановки сердца у выживших больных в 60% случаев отмечаются умеренные или тяжелые когнитивные нарушения, через 1 год подобные нарушения отмечаются у 50% больных [57]. Также к поражению головного мозга и, возможно, к возникновению деменции, может приводить легкая персистирующая гипоксия, однако это доказательно не подтверждено. К хронической гипоксии могут приводить заболевания крови – полицитемия, анемия.

Изменения в когнитивной сфере у этих больных могут носить весьма разнообразный характер, однако наиболее значительно страдает память, исполнительные и зрительно-пространственные функции. Результаты нейропсихологического тестирования подтверждаются данными исследования вызванного когнитивного потенциала Р300. Выраженность этих нарушений колеблется в зависимости от основного соматического заболевания, а в неврологическом статусе у больных могут выявляться акционные миоклонии, постуральный тремор, оживление или снижение глубоких рефлексов. Кроме того, у пациентов могут отмечаться атактические расстройства мозжечкового генеза, что связано с повышенной чувствительностью клеток Пуркинье к гипоксии, и паркинсонизм. Нередко пациенты предъявляют жалобы на головную боль. Состояние больных может усугубляться возникновением эпизодов дезориентировки и спутанности и улучшаться при оксигенотерапии.

Причиной церебральных нарушений при застойной сердечной недостаточности, также как при фибрилляции предсердий, являются кардиоэмболический инсульт, что нередко в случае повторных эмболий приводит к развитию деменции. Причиной этих эмболий является систолическая дисфункция левого желудочка, приводящая к увеличению диастолического объема и стазу крови, что способствует образованию тромбов (у 12% больных с кардиомиопатией имеются тромбы в левом желудочке). Кроме повторных кардиоцеребральных эмболий у пациентов с застойной сердечной недостаточностью и мерцательной аритмией еще одним фактором риска возникновения деменции является церебральная гипоперфузия, наличие которой подтверждается результатами однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. В условия патологии левого желудочка падает сердечный выброс и таким образом снижается уровень объемного кровотока в магистральных артериях головы. Именно снижение сердечного выброса, а не системная артериальная гипотония является основным фактором, определяющим снижение церебральной перфузии у большинства больных с застойной сердечной недостаточностью. Разумеется, возникновение эпизодов системной гипотензии (например, на фоне аритмии или передозировки гипотензивных препаратов) усугубляет и без этого уже сниженный мозговой кровоток.

В основе возникновения когнитивных нарушений у пациентов с сердечной недостаточностью могут лежать как повторные эпизоды кардиоэмболий, так и сниженный мозговой кровоток. Точный вклад каждого из этих факторов у пациентов пожилого возраста оценить крайне сложно. Среди нейровизуализационных феноменов, которые выявляются у больных с сердечной недостаточностью, следует упомянуть множественные церебральные инфаркты, церебральную атрофию и лейкоареоз. У пожилых больных с сердечной недостаточностью когнитивные нарушения выявляется в 53-58% случаев, причем они нередко являются причиной инвалидизации больных, а их выраженность коррелирует со степенью левожелудочковой недостаточности и, вероятно, обусловлена хронической церебральной гипоперфузией. Для обозначения когнитивных расстройств, связанных с сердечной недостаточностью и церебральной гипоперфузией, даже предложен термин – «циркуляторная деменция», которая до настоящего времени, вероятно, у пациентов пожилого и старческого возраста нередко не диагностируется [77].

Нарастание когнитивных расстройств у пожилых больных с сердечной недостаточностью сопровождается увеличением частоты встречаемости депрессии, что дает некоторые основания для обсуждения когнитивных нарушений в контексте «депрессивной псевдодеменции» либо параллельного нарастания когнитивных и эмоционально-личностных нарушений у данной категории больных (без причинно-следственной связи между ними).

Еще одной причиной постгипоксической энцефалопатии являются осложнения после общей анестезии и кардиохирургических операций [21]. Каких либо специфических особенностей они не имеют, хотя в ряде случаев по характеру и выраженности мнестического дефекта могут напоминать энцефалопатию Вернике-Корсакова. Когнитивным расстройствам может предшествовать делирий, который развивается сразу в послеоперационном периоде или в ближайшие дни после операции. В редких случаях возможно возникновение эпилептических припадков или инсульта.

В основе поражения центральной нервной системы лежит как дозо-зависимое токсическое влияние анестетиков, так и гипоксия во время операционного вмешательства. Большинство анестетиков, используемых ингаляционно или внутривенно, могут ингибировать активность стволовых дыхательного и сосудистого центров, приводя, таким образом, к кардиореспираторным расстройствам. Некоторые из анестетиков, например, кетамин, могут вызывать вазодилятацию и приводить к возбуждению корковых структур. Клинически это может проявляться возникновением делирия, сопровождающегося дезориентировкой и галлюцинациями. Для фентанила характерно появление миоклоний, обусловленных торможением коркового ингибирующего влияния на нижележащие структуры.

Среди причин соматогенно обусловленных когнитивных нарушений особого внимания заслуживают осложнения после кардиохирургических вмешательств. После перенесенных операций у 3-4% больных возникает инсульт, а у еще более значительного числа больных (6,9%) – постоперационная энцефалопатия. Помимо длительности самого кардиохирургического вмешательства, факторами риска развития постоперационной энцефалопатии является перенесенный в прошлом инсульт, наличие шумов над сонными артериями, артериальная гипертензия и сахарный диабет [64]. Состояние больных в послеоперационном периоде также может осложниться развитием делирия.

Среди механизмов, лежащих в основе церебральных расстройств у данной категории больных, ведущее значение придается гипоксии, гипоперфузии, отеку головного мозга и кардиоцеребральным эмболиям, спровоцированным манипуляции на сердце или аорте. Так, клинически явные инсульты отмечаются у 2-6% больных [87]. Однако в последнее время с помощью диффузионно-взвешенной МРТ головного мозга было показано, что у значительной части больных после кардиохирургических вмешательств имеются асимптомные церебральные инфаркты [39]. Кроме того, у больных могут возникать микроскопических размеров эмболы неизвестного состава. Как считается, именно эти изменения являются ведущими в генезе когнитивных нарушений, возникающих сразу после операции [39].

До недавнего времени основное внимание уделялось кратковременным неблагоприятным эффектам, которые проявляются в первые дни или недели после операции, однако в настоящее время все большее внимание привлекают отсроченные осложнения. Однако механизмы подобных расстройств требуют изучения. Однако прогноз подобных состояний – при удачном исходе операции – считается в целом благоприятным, что связывают с восстановлением церебральной гемодинамики [39; 87]. У большинства больных когнитивные расстройства регрессируют в течение 6 месяцев после операции. Предотвратить возникновение этих нарушений помогает адекватная коррекция сосудистых факторов риска (включая сахарный диабет, артериальную гипертензию, гиперхолестеринемию) в послеоперационном периоде.

При выраженной дыхательной недостаточности у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких более значительно страдает слухоречевая память. У пациентов с сердечной недостаточностью помимо более низкой оценки по шкале MMSE в большей степени нарушаются сложные в когнитивном плане функции, обусловленные дисфункций лобных и височных отделов головного мозга, хотя каких либо структурных изменений в этих областях по данным КТ не выявляется.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА КАК ПРИЧИНА ДЕМЕНЦИИ У ВЗРОСЛЫХ

Врожденные нарушения метаболизма являются крайне редкой причиной деменции, однако возможность наличия этих заболеваний (всего их более полутора десятка) необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики у больных с деменции в возрасте моложе 40 лет. Объединяющим для этой группы заболеваний является наличие поражения нескольких систем – невральных и соматических. Б?льшая часть этих заболеваний генетически детерминирована, поэтому для правильной диагностики может понадобиться консультация генетика. Особую важность данная группа заболеваний приобретает в связи с тем, что для некоторых из них разработаны методы терапии. Это относится к болезни Вильсона-Коновалова и церебротендинозному ксантоматозу, в меньшей степени – к адренолейкодистрофии и митохондриальным заболеваниям.

Для лизосомальных болезней накопления (болезнь Гоше, Gm2-ганглиозидоз и др.) характерны признаки поражения серого вещества головного мозга – эпилептические припадки, миоклонии, а также патология сетчатки [58]. Напротив, при наследственных формах лейкодистрофий и пероксисомальных заболеваниях (адренолейкодистрофия), при которых преимущественно поражается белое вещество, характерно наличие в неврологическом статусе признаков поражения кортикоспинального пути, мозжечковой атаксии, поражения зрительных нервов и сенсорных расстройств. Для митохондриальных заболеваний характерно наличие миопатии, поражения периферических нервов, поражения зрительных нервов, наружной офтальмоплегии, миоклоний, атаксии, эпилептических припадков и инсультов.

Боли в костях характерны для поликистозной липомембранозной остеодисплазии со склерозирующей лейкоэнцефалопатией и болезни Гоше (глюкоцереброзридоз, тип I). Экстрапирамидная симптоматика может встречаться при болезни нейрональных внутриклеточных включений или при III типе GM1-ганлиозидоза. Мышечная слабость возникает при GM2-ганлиозидозе и митохондриальных болезнях. Признаки поражения нижнего мотонейрона, снижение сухожильных рефлексов отмечаются при GM2-ганлиозидозе, метахроматической лейкодистрофии, адренолейкодистрофии, глобоидно-клеточной лейкодистрофии (болезни Краббе) и болезни Фабри. Органомегалия может быть выявлена при болезнях Гоше, Нимана-Пика и Санфилиппо (III-B тип мукополисахаридоза).

Тщательный осмотр кожных покровов может выявить изменения, характерные для церебротендинозного ксантоматоза (ксантомы), адренолейкодистрофии (гиперпигментация) или болезни Фабри (ангиокератомы). Наличие макроцефалии позволяет заподозрить болезнь Александера или метахроматическую лейкодистрофию. Надъядерный паралич взора может встречаться у пациентов с церебротендинозным ксантоматозом, при I типе болезни Гоше и II-С типе болезни Нимана-Пика; катаракта – при церебротендинозном ксантоматозе и болезни Фабри.

Костная патология, выявленная при рентгенографии, может отмечаться при болезни Гоше, III типе GM1-ганлиозидоза, поликистозной липомембранозной остеодисплазии со склерозирующей лейкоэнцефалопатией и III-B типе мукополисахаридоза.

Нейровизуализационные признаки лейкодистрофии отмечаются при болезни Александера, поликистозной липомембранозной остеодисплазии со склерозирующей лейкоэнцефалопатией, адренолейкодистрофии, метахроматической лейкодистрофии и болезни Краббе. Для подтверждения диагноза, особенно у пациентов молодого возраста с деменцией, может понадобиться специальное биохимическое исследование или биопсия кожи, мышечной ткани, печени.

Болезнь Фара (спорадическая или семейная идиопатическая кальцификация базальных ганглиев) также может протекать с деменцией. Для этого заболевания характерны выраженные двигательные расстройства (паркинсонизм, хорея, тремор, дистония и др.), эпилептические припадки, синкопальные эпизоды, когнитивные, поведенческие и психотические нарушения. Когнитивные расстройства проявляются мнестическими нарушениями, также отмечаются нарушения исполнительных функций и внимания, а по данным позитронной эмиссионной томографии выявляется выраженное снижение метаболизма в области базальных ганглиев и в передних отделах головного мозга.

Для болезни нейрональных внутриклеточных включений характерно наличие эозинофильных внутриклеточных включений в нейронах ЦНС и вегетативной нервной системы. У детей заболевание проявляется нарушениями поведения, снижением способности к обучению, экстрапирамидной симптоматикой, позднее присоединяются амиотрофии. Описаны случаи заболевания у взрослых, проявляющиеся деменцией и двигательными расстройствами, напоминающими хорею Гентингтона. Летальный исход обычно наступает через 5-20 лет от момента появления неврологических расстройств. Нозологическая самостоятельность этого заболевания весьма дискуссионна.

Болезнь Александера обычно отмечается у детей и проявляется прогрессирующей макроцефалией, спастичностью и деменцией; летальный исход наступает через несколько месяцев или лет. При КТ визуализируются гиподенсивные очаги в глубинных отделах белого вещества. При патоморфологическом исследовании выявляются волокна Розенталя (эозинофильные гиалиновые образования) с диффузной демиелинизацией белого вещества головного мозга и сохранностью нейронов. Единичные случаи болезни Александера описаны и у взрослых, в основном, по своей клинической картине напоминающие рассеянный склероз.

Болезнь Лафора является аутосомально-рецессивным заболеванием с клинической манифестацией в 10-18 лет. Летальный исход наступает через несколько лет. Клиническая картина заключается в наличии эпилептических припадков, нередко начинающихся с миоклоний, деменции и апраксии. Также могут возникать психотические расстройства. Заболевание связано с образованием телец Лафора, полисахаридных по своему строению, в перикарионе нейронов. В наибольшей степени страдает черная субстанция, зубчатое ядро, оливы, ядра моста, базальные ганглии и кора головного мозга. Также полиглюкозоподобные вещества откладываются в миокарде, скелетной мускулатуре и печени. Результаты биопсии скелетной мускулатуры или печени подтверждают клинический диагноз.

Болезнь Куфса (нейрональный цероид-липофусциноз взрослых, амавротическая идиотия взрослых) может манифестировать у взрослых деменцией или поведенческими расстройствами. Заболевание связано с накоплением в клетках липидсодержащих пигментов, в основном цероида и липофусцина. Средний возраст начала заболевания – 30 лет, длительность болезни до наступления летального исхода составляет от 4 до 20 лет. Возможны два типа заболевания, при одном из них отмечается прогрессирующая миоклонус-эпилепсия, затем возникает деменция и атаксия; при другом – заболевание проявляется деменцией и двигательными нарушениями, чаще в форме фациальной дискинезии. В зависимости от возраста начала выделяют различные формы нейронального цероид-липофусциноза, характерной особенностью болезни Куфса является отсутствие ретинальной дегенерации.

Церебротендинозный ксантоматоз является аутосомно-рецессивным заболеванием, основной генетический дефект при котором связан с недостаточностью печеночной митохондриальной 26-гидроксилазы. Помимо образования ксантом заболевание характеризуется деменцией, атаксией, проводниковыми расстройствами, псевдобульбарными нарушениями, возникновением катаракты. Описаны случаи клинической манифестации заболевания у взрослых.

Поликистозная липомембранозная остеодисплазия со склерозирующей лейкоэнцефалопатией характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования, первые симптомы заключаются в появлении болей в костях, обычно в возрасте после 20 лет. В 30-летнем возрасте присоединяется деменция с афато-апракто-агнозией, эпилептические припадки, что напоминает болезнь Альцгеймера. При КТ визуализируется церебральная атрофия и кальцификация базальных ганглиев. При рентгенографии костей выявляются множественные костные кисты в области запястья и фаланг.

Адренолейкодистрофия чаще встречается у детей, хотя описаны случаи и у взрослых (прогрессирующий спастический парапарез, полиневропатия, деменция, пирамидная симптоматика, дизартрия, гомонимная гемианопсия, корковая слепота, эмоциональная лабильность, эпилептические припадки). Надпочечниковая недостаточность выявляется примерно у 20% больных. Весьма характерно для этого заболевания указание в анамнезе на частые солнечные ожоги.

НЕКОТОРЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА: ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИПИДАКРИНА (АКСАМОНА^®)

Ипидакрин (аксамон, NIK247, 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1H-циклопента [b] хинолина гидрохлорид моногидрат и др.) был синтезирован в СССР в институте азотной промышленности и продуктов органического синтеза под названием «амиридин» [4-6; 55]. В 1988 г. ипидакрин был разрешен к применению как стимулятор нервно-мышечной передачи для лечения заболеваний периферической нервной системы, а в 1990 – для лечения болезни Альцгеймера.

По своей структуре этот препарат является аминопиридином и напоминает такрин, однако обладает существенно меньшими побочными явлениями, включая гепатотоксичность, столь существенно ограничивающую использование такрина. Действие такрина основано на способности обратимо блокировать ацтилхолинтрансферазу, увеличивая, таким образом, содержание ацетилхолина в головном мозге. Положительный эффект на когнитивные функции возрастает с увеличением дозы препарата (максимально – до 160 мг/сут.), однако лишь небольшое число больных могут переносить эти дозы без выраженных побочных эффектов. Биодоступность препарата составляет всего 5%, поэтому для того, чтобы такрин достигал головного мозга, приходится использовать высокие дозы; к тому же препарат необходимо назначать не менее трех раз в день [80; 73]. Таким образом, основной проблемой, связанной с такрином, является его токсичность. Этот препарат обладает дозо-зависимыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея) и дозо-независимой гепатотоксичностью, что требует мониторинга печеночных ферментов во время проведения лечения [42; 75]. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта возникают примерно у ? больных, а клиническое улучшение отмечается лишь в трети случаев. На фоне лечения у 25% больных уровень печеночных ферментов в 3 раза выше верхней границы нормы, у 7% - в 10 раза выше и у 2% - в 20 раз выше [73].

Поэтому вполне понятен интерес к препаратам, обладающим менее выраженными побочными эффектами. К этим препаратам относится и ипидакрин (аксамон). Основным показанием для назначения ипидакрина (аксамона) в клинической практике, учитывая способность ингибировать ацетилхолинэстеразу, является болезнь Альцгеймера. Причем этот эффект носит дозо-зависимый и обратимый характер [52; 55]. Ипидакрин быстро поступает в головной мозг, накапливается он преимущественно в коре больших полушарий и гиппокампе, структурах, которые наиболее подвержены поражению при болезни Альцгеймера [55].

Помимо ацетилхолинэстеразы ипидакрин способен ингибировать и другой фермент, разрушающий ацетилхолин – бутирилхолинэстеразу [55]. Несмотря на определенное химическое сходство, эти два фермента действуют раздельно и кодируются различными генами [55]. В центральной и периферической нервной системе мембраны клеток содержат и тот, и другой фермент, однако в эритроцитах содержится только ацетилхолинэстераза, а плазме крови – бутирилхолинэстераза [55]. При болезни Альцгеймера бутирилхолинэстераза выявлена в сенильных бляшках, нейрофибриллярных клубочках и в стенке сосудов (при амилоидной ангиопатии). Предполагается, что этот фермент участвует в образовании сенильных бляшек [33]. Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что ингибирование бутирилхолинэстеразы сопровождается улучшением способности к обучению, памяти и зрительно-пространственных функций [33]. Было показано, что по мере прогрессирования болезни Альцгеймера активность ацетилхолинэстеразы в определенных участках головного мозга снижается, а активность бутирилхолинэстеразы - повышается [33]. Учитывая этот факт, представляется более предпочтительным, особенно на поздних стадиях заболевания, назначение препаратов, способных ингибировать и ацетилхолинэстеразу, и бутирилхолинэстеразу, – ингибирование только ацетилхолинэстеразы может быть недостаточным для достижения необходимого терапевтического эффекта.

Предполагается влияние ипидакрина не только на ацетилхолинергическую систему, но также на ГАМК-ергическую систему [69] и обмен катехоламинов [5; 6].

Ипидакрин также рассматривается в качестве препарата, способного влиять на процессы пластичности. Возможно, что это связано с особенностями его действия. Существуют различные подтипы М-холинергических рецепторов, при этом при болезни Альцгеймера М1-рецепторы остаются относительно сохранными, в то время как патологические изменения в основном затрагивают пресинаптически расположенные М2-рецепторы [28; 55; 60]. Ипидакрин обладает свойствами частичного агониста М2-холинергических рецепторов, которые располагаются в нервной и кардиальной ткани [5; 6; 54; 55]. Именно с этими свойствами ипидакрина, отличающими его эффект от эффекта такрина, связывают способность ипидакрина влиять на механизмы нейропластичности, отражением которых является изменение длиннолатентных потенциалов нейронов СА1 области гиппокампа [54; 55]. Этот эффект также носит дозо-зависимый характер. Для сравнения, влияние такрина на холинергические рецепторы проявляется лишь при использовании больших доз препарата [47].

В силу своего химического строения (ипидакрин является производным 4-аминопиридина) этот препарат способствует высвобождению ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов и влияет на K- и Na-каналы [4-6; 55; 56]. Кроме того, опосредованно увеличивается скорость вхождения ионов кальция в терминаль аксона [20]. Блокада К-каналов вызывает удлинение периода возбуждения в пресинаптическом волокне во время прохождения импульса, что в свою очередь обеспечивает выход больших количеств ацетилхолина в синаптическую щель [5]. С влиянием на Na-каналы связывают слабые седативные и анальгезирующие свойства ипидакрина [7]. Впрочем, эффект ипидакрина на ионные каналы, по мнению некоторых авторов, основанных на фрагментарных экспериментальных исследованиях, считается клинически не значимым [55; 56].

ИНГИБИТОРЫ АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ И ДЕМЕНЦИИ

В настоящее время ингибиторы ацетилхолинэстеразы рассматриваются как препараты с наиболее доказательной базой в плане коррекции когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера [6; 9; 23; 24; 35; 71]. Эта группа препаратов рекомендована для лечения легких и умеренных стадий данного заболевания (оценка по шкале MMSE от 10 до 26 баллов) [35; 38; 43; 44; 51].

Центральные ингибиторы ацетилхолинэстеразы эффективны как в отношении нарушений памяти, других когнитивных функций, так и в отношении нейропсихиатрических симптомов, таких как нарушения сна, галлюцинации и бред [9]. Постоянное применение препаратов данной фармакологической группы способствует значительному увеличению продолжительности времени относительной функциональной самостоятельности пациентов с болезнью Альцгеймера [9]. Кроме того, на ранних стадиях заболевания ингибиторы ацетилхолинэстеразы могут оказывать и патогенетическое действие, восстанавливая характерный для болезни Альцгеймера центральный ацетилхолинергический дефект [6; 23; 24]. Также возможно их нейропротективное действие, связанное с влиянием на амилоидогенез [6; 23; 24]. Так, центральные ингибиторы ацетилхолинэстеразы снижают отложение бета-амилоида, белка, которому придается особое значение в патогенезе болезни Альцгеймера [29]. Возможно, что эти препараты обладают не только симптоматическим эффектом, но также способны влиять на естественное течение болезни Альцгеймера. Это означает, что у больных на фоне терапии более продолжительный период времени тяжесть когнитивного дефекта будет соответствовать легкой или умеренной, но не тяжелой степени деменции. Во всяком случае, пациенты, которым проводилось курсовое лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы, более продолжительный период времени могут находиться в домашних условиях, их состояние не требует госпитализации в дома инвалидов [59]. Таким образом, повышается качество жизни больных, а также снижаются затраты по уходу за ними.

Ацетилхолинергический дефицит также имеет важное значение в генезе когнитивных нарушений при деменции с тельцами Леви [15; 25; 34]. Предполагается, что деменция с тельцами Леви имеется у 14-20% больных с деменцией [67], первоначально ошибочный диагноз болезни Альцгеймера выставляется 12-27% больных [36]. Помимо рекомендованного термина «деменция с тельцами Леви» в литературе для обозначения этого типа деменции используются термины «болезнь диффузных телец Леви», «деменция с тельцами Леви», «сенильная деменция типа телец Леви» и др. Уже это отсутствие терминологического согласия отражает сложность и неоднозначность проблемы. Тельца Леви являются характерным признаком болезни Паркинсона, при этом заболевании они локализованы в субкортикальных структурах – черном веществе, голубом пятне, дорсальном ядре блуждающего нерва и базальном ядре Мейнерта. Термин «болезнь диффузных телец Леви» отражает ситуации, при которых тельца Леви широко распространены как в коре, так и в субкортикальных структурах – при минимальной выраженности или отсутствие характерных для болезни Альцгеймера патоморфологических изменений (нейрофибриллярные клубочки, отложение бета-амилоида). При деменции с тельцами Леви наибольшая концентрация телец Леви отмечается в коре височных и лобных долей, а также в базальных ганглиях, включая черное вещество, миндалевидное яро, голубое пятно, гипоталамус и базальное ядро Мейнерта. При этом заболевании снижение активности ацетилхолинтрансферазы, маркера холинергической активности, выявлено в корковых отделах всех долей головного мозга, причем степень снижения активности ацетилхолинтрансферазы в области височных долей коррелирует с выраженностью когнитивных расстройств [26]. Поэтому ингибиторы ацетилхолинэстеразы считаются весьма перспективными для лечения не только болезни Альцгеймера, но и деменции с тельцами Леви [15; 25; 30; 34; 44; 50; 62]. При этом заболевании противопаркинсонические препараты (в основном, препараты леводопы) используются с осторожностью [34], не рекомендуется назначать агонисты допамина из-за высокого риска развития психозов [30]. Важно заметить, что если у пациента не отмечается положительного эффекта от одного ингибитора ацетилхолинэстеразы, то перевод его на другой препарат из этой же группы может привести к положительному результату [50; 74].

ИПИДАКРИН (АКСАМОН): РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Многочисленные экспериментальные исследования на грызунах показали, способность ипидакрина улучшать различные составляющие мнестической деятельности [55; 69; 82; 90]. В частности, на фоне назначения этого препарата у экспериментальных животных со скополамин-обусловленными нарушениями памяти улучшалось выполнение теста пассивного избегания [55; 69; 82; 89]. В основе этого лежит положительное влияние ипидакрина на ацетилхолинергическую систему. Уже через 30 минут после перорального приема препарата отмечено значимое снижение активности ацетилхолинэстеразы в коре головного мозга (включая кору лобных отделов) у крыс и повышение концентрации ацетилхолина в межклеточной жидкости [48; 55], а через час снижение достигает 32% [48]. Длительность этого эффекта после однократного приема составляет не менее трех часов [48]. Повышение концентрации ацетилхолина отмечено также в области гиппокампа [55].

Следует заметить, что положительный эффект ипидакрина проявлялся не только при использовании скополамина, но и других веществ, способных неблагоприятно действовать на ацетилхолинергическую систему, включая фенциклидин [55; 69; 90]. При этом положительный эффект был вполне сопоставим с эффектом такрина, а по некоторым данным, превосходил его почти в 30 раз [55]. В отличие от такрина, который не показал положительного влияния на мнестические функции при отсроченной амнезии при постгипоксических поражениях, на фоне назначения ипидакрина мнестические функции улучшались как остром, так и в отдаленном периоде после гипоксии [90]. Также, в отличие от такрина, в эксперименте было показано, что ипидакрин способен предотвращать возникновение мнестических расстройств [69]. С холинергическим эффектом связывают и уменьшение поведенческих нарушений [88].

Однако в исследованиях in vitro ингибирующий эффект ипидакрина на ацетилхолинтрансферазу составлял лишь треть от эффекта такрина [55]. Поэтому, высказывается мнение, что положительное влияние ипидакрина на скополамин-индуцированные нарушения памяти у экспериментальных животных не могут быть объяснены лишь его способностью ингибировать ацетилхолинтрансферазу, а объясняются иными механизмами действия [55].

Положительное влияние ипидакрина на мнестические функции экспериментальных животных существенно возрастает при повторных введениях этого препарата. Еще одним отличием от такрина, впрочем, как и от других препаратов, действующих на ацетилхолинергическую систему, является существенно больший разрыв между клинически эффективной дозой – и дозой, вызывающей побочные явления [55; 89]. Подобная селективность действия весьма существенна, поскольку основной контингент пациентов с болезнью Альцгеймера – это лица пожилого и старческого возраста, у которых ятрогенные аспекты лечения, назначаемого по различным показаниям, актуальны как ни в какой другой возрастной группе.

Важно заметить, что несомненным достоинством ипидакрина является его меньшая способность вызывать толерантность к лечению при повторных назначениях [55].

ИПИДАКРИН (АКСАМОН): РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Ипидакрин рассматривается как весьма перспективный препарат для лечения болезни Альцгеймера, особенно на ранних стадиях патологического процесса [2-4; 6; 11]. В то же время, есть данные, свидетельствующие о большей эффективности ипидакрина при умеренной, а не при легкой деменции [19]. На стадии тяжелой деменции препарат считается малоэффективным [4], что, впрочем, характерно и для подавляющего большинства лекарственных препаратов, применяемых в настоящее время при тяжелых деменциях. Обычно ипидакрин назначается в дозе от 40 до 80-100 мг/сут. (средняя доза – 60 мг/сут.), длительность курсового лечения – не менее 2 месяцев, при этом подчеркивается благоприятное действие препарата и на когнитивные функции, и на поведение больных [4-6; 16]. В частности, на фоне терапии уменьшается спутанность больных [4]. В указанных терапевтических дозах препарат хорошо переносится и не вызывает серьезных побочных эффектов [4].

Следует заметить, что оптимальная продолжительность курса терапии центральными ингибиторами ацетилхолинэстеразы до настоящего времени не установлена [35]. Продолжительность приема этой группы препаратов целиком определяется сохранением положительного эффекта и может составлять 6-12 месяцев и более. Поэтому представляется важной периодическая оценка эффективности препарата, особенно у больных, которым он назначен в минимальной дозе. Отмену ингибитора ацетилхолинэстеразы проводят в случае, когда положительный эффект перестает быть клинически явным. Оценивая положительный эффект того или иного лекарственного средства при болезни Альцгеймера, необходимо учитывать прогредиентный характер течения этого заболевания. Поэтому стабилизация процесса или даже медленно развивающееся минимальное ухудшение в некоторых случаях может считаться эффектом положительным, поскольку само по себе естественное течение заболевания (в том числе на фоне приема плацебо) проявляется значительным усугублением когнитивного дефекта. Таким больным - при хорошей переносимости препарата - можно продолжать терапию.

Эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы отмечается в среднем у 40-50% пациентов с болезнью Альцгеймера [24]. Положительный эффект ипидакрина на когнитивные функции при болезни Альцгеймера отмечается более чем у половины больных [6].

Исследование, проведенное Е.Е.Букатиной и соавт. [2; 3] показало дозо-зависимое положительное влияние ипидакрина на когнитивную сферу больных. В это исследование было включено 88 больных (74 пациента получали ипидакрин, 14 составили контрольную группу), большая часть вошедших в исследование пациентов была в возрасте 70 лет и старше. Препарат назначался в суточной дозе от 20 до 80 мг. Оценка эффективности лечения проводилась с использованием целого набора шкал, отражавших клинический статус больных и активность в повседневной жизни. Как показало двойное слепое исследование, на фоне терапии ипидакрином отмечается улучшение когнитивных функций по сравнению с плацебо (соответственно, у 37,6% и 6,6% больных). У ряда больных улучшение наступало спустя 3-4 месяца от начала приема ипидакрина. Важно заметить, что это улучшение наблюдалось как при легкой/умеренной степени деменции, так и при тяжелом когнитивном дефекте. Отражением положительной динамики в состоянии больных было не только улучшение при выполнении нейропсихологических тестов (нередко подобные изменения имеют лишь «лабораторную значимость»), но и улучшение качества жизни больных, снижение нагрузки на окружающих, связанной с необходимостью ухода.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном С.И.Гавриловой и соавт. [5; 6] ипидакрин назначался в суточной дозе 80 и 40 мг, в каждую из групп вошло по 20 пациентов с болезнью Альцгеймера, в группу контроля, получавшую плацебо, вошло также 20 больных. Длительность лечения составила 70 дней. К моменту окончания терапии (70-й день) отчетливый терапевтический эффект наблюдался у пациентов, получавших ипидакрин, по шкале общего клинического впечатления, Краткой шкале оценки психической сферы (MMSE) и шкале ADAS-cog. При этом по шкале ADAS-cog улучшение в состоянии больных отмечено к 14-му дню терапии, что свидетельствует о раннем терапевтическом эффекте ипидакрина уже на начальном этапе лечения. Статистически значимая положительная динамика показателей активности больных в повседневной жизни (гигиенические навыки, способность к самообслуживанию – прием пищи, одевание, уход за собой, физическое передвижение и т.д.) отмечена только у больных, получавших 80 мг препарата в сутки (для сравнения – у пациентов, получавших плацебо, эти параметры сохранились на прежнем уровне) [5]. Выраженное и умеренное улучшение отмечено почти в 2 раза чаще при высоких (80 мг/сут.), а не при низких (20 мг/сут.) дозах ипидакрина [6].

Важно заметить, что при болезни Альцгеймера ипидакрин может с успехом использоваться совместно с другими препаратами. Так, по данным, полученным И.Ф.Рощиной и соавт. [19], эффективность терапии ипидакрином возрастает при проведении у этих же больных предварительного курса церебролизина. Улучшение в состоянии больных отмечено как в регуляторной, так и операциональной сфере. При этом на фоне сочетанной терапии выявлена положительная динамика по параметрам, отражающим состояние переднелобных и глубинных отделов головного мозга.

Несмотря на то, что основным показанием для назначения ипидакрина считается болезнь Альцгеймера, этот препарат может использоваться и при сосудистой деменции [4]. В настоящее время показано, что центральный холинергический дефицит отмечается не только при смешанной деменции, но и при сосудистой деменции [40]. Предполагается, что при болезни Альцгеймера, сосудистой деменции и смешанной деменции имеется ряд сходных патогенетических механизмов. В этой связи любопытно заметить, что ипидакрин используется и при ишемическом инсульте [14]. На фоне терапии отмечено повышение эффективности проводимых реабилитационных мероприятий, наиболее существенная динамика отмечена в двигательной сфере, у пациентов в большей степени происходило восстановление бульбарных функций [14].

Возможность применения ипидакрина, также как и других ингибиторов ацетилхолинэстеразы, при умеренных когнитивных нарушениях является предметом дискуссий, поскольку полученные к настоящему времени данные противоречивы [10; 13].

Еще одним показанием для назначения ипидакрина являются заболевания периферической нервной системы, что обусловлено, в частности, способностью этого препарата улучшать нервно-мышечную проводимость [1; 7; 20]. Подчеркивается, что наиболее важными фармакологическими эффектами препарата являются стимуляция и восстановление нервно-мышечной передачи, восстановление проведения возбуждения в периферической нервной системе после ее блокады различными агентами (травма, воспаление, действие местных анестетиков, некоторых антибиотиков, токсинов и др.), усиление сократительных ответов гладкомышечных органов на все агонисты, кроме хлорида калия [7].

При заболеваниях периферической нервной системы положительный эффект ипидакрина отмечен у 82,9% больных, при этом хороший эффект наблюдался в 31,6% случаев (для сравнения, в контрольной группе – в 10% случаев) [7]. В частности, препарат с успехом используется в комплексной терапии невропатии лицевого нерва (паралич Белла) [1; 7]. На фоне лечения выявлено более значительное, чем при использовании прозерина, увеличение скорости проведения по пораженному нерву, а реакции перерождения нерва с формированием контрактур в мышцах лица отмечено не было [1]. Имеются данные, свидетельствующие об эффективности ипидакрина и при других заболеваниях периферической нервной системы, что подтверждается результатами электрофизиологических исследований [20]. У больных миастенией на фоне ипидакрина уменьшался птоз, слабость и утомляемость мимической и туловищной мускулатуры [7].

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

Ипидакрин характеризуется хорошей переносимостью, что выгодно отличает его от других ингибиторов ацетилхолинэстеразы [4-6; 55; 89]. В эксперименте были отмечены такие побочные эффекты, носящие дозо-зависимый характер, как миоз, гиперсаливация, гипотермия и тремор, что вполне объяснимо, учитывая механизм действия этого препарата [47; 89]. Клинически значимого эффекта на уровень глюкозы крови, что отмечается при использовании препаратов, действующих на центральную ацетилхолинергическую систему, не выявлено [83].

По данным клинических исследований терапия ипидакрином не сопровождается возникновением серьезных осложнений и побочных эффектов, также не отмечено существенной отрицательной динамики лабораторных данных и ЭКГ-показателей [1; 4; 6]. В отечественных исследованиях было установлено отсутствие гепатотоксического действия препарата при применении его в дозе 60-80 мг/сут. [6]. По данным некоторых клинических исследований на фоне приема ипидакрина возможно возникновение побочных явлений в виде тошноты, изжоги, болевых ощущений в эпигастральной области, головокружения [1; 3; 20]. Следует заметить, что диспептические расстройства, обусловленные чрезмерной холинергической активацией, являются одним из наиболее частых побочных явлений при использовании не только ипидакрина, но и других ингибиторов ацетилхолинэстеразы [9].

Эти побочные явления – так же, как и при использовании других ингибиторов ацетилхолинэстеразы – носят дозо-зависимый характер и нередко после кратковременной отмены препарата его повторное назначение переносится хорошо [3].

В единичных случаях возможно развитие блокады ножки пучка Гиса [3]. Считается, что применение ипидакрина требует контроля за частотой сердечных сокращений в связи с его способностью вызывать брадикардию [6].

При назначении ипидакрина следует учитывать и то, что при наличии депрессии ингибиторы ацетилхолинэстеразы могут усугублять ее проявления [9].

Таким образом, ипидакрин (аксамон) представляется весьма эффективным средством для лечения болезни Альцгеймера и ряда других заболеваний, проявляющихся нарушениями памяти и других когнитивных функций, так и для лечения заболеваний периферической нервной системы.

ЛИТЕРАТУРА
1. Батышева Т.Т., Костенко Е.В., Бойко А.Н. Комплексное лечение невропатии лицевого нерва с применением нейромидина и антиоксидантной терапию //Психиатрия и психофармакотерапия. -2004. –Т.6, N.4. –С.199-2002
2. Букатина Е.Е., Григорьева И.В. Эффективность амиридина на ранних этапах болезни Альцгеймера. /В сб.: Болезнь Альцгеймера: достижения в нейробиологии, диагностике и терапии. Тез. докл. -М., 1996. - С.19
3. Букатина Е.Е., Григорьева И.В., Сокольчик Е.И. Эффективность амиридина при сенильной деменции альцгеймеровского типа. //Ж. невропатол. и психиатр. –1991. –Т.91, N.9. –С.53-58
4. Гаврилова С.И. Болезнь Альцгеймера (деменция альцгеймеровского типа). /В кн.: Нейродегенеративные болезни и старение. Рук-во для врачей. Под ред. И.А.Завалишина, Н.Н.Яхно, С.И.Гавриловой. –М., 2001. –С.9-79
5. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. –М.: Пульс, 2003. -319 с.
6. Гаврилова С.И. Болезнь Альцгеймера: новые терапевтические возможности. //Consilium Medicum. -2004. –Т.6, N.2. –С.142-149
7. Гехт Б.М. Нейромидин в лечении заболеваний периферического нейромоторного аппарата. //Доктор.Ру. Журн. совр. мед. -2003. –N.2. –С.3-5
8. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. –М., 2002. –85с.
9. Захаров В.В. Нарушения памяти у пожилых. //Русск. мед. журн. -2003. –Т.11, N.10. –C.598-601
10. Захаров В.В. Умеренные когнитивные расстройства. Диагностика и лечение. //Русск. мед. журн. -2006. –Т.14, N.9. –C.685-688
11. Захаров В.В., Дамулин И.В., Яхно Н.Н. Медикаментозная терапия деменций. //Клин. фармакол. и терапия. –1994. –Т.3, N.4. –С.69-75
12. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Метод. пособ. для врачей. –М., 2005. -71 с.
13. Иллариошкин С.Н. Ранние (додементные) формы когнитивных расстройств. //Consilium Medicum. -2007. –Т.9, N.2. –С.107-111
14. Козелкин А.А., Сикорская М.В., Козелкина С.А. Опыт применения препарата нейромидин у больных с ишемическими инсультами в остром и раннем восстановительном периодах. //Укр. вiстн. психоневр. -2004. –Т.12, вып.2. –С.12-14
15. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции с тельцами Леви. //Consilium Medicum. -2006. –Т.8, N.8. –С.102-108
16. Медведев А.В. Деменция. /В кн.: Справочник по диагностике и лечению заболеваний у пожилых. Под ред. Л.И.Дворецкого, Л.Б.Лазебника. –М.: Новая Волна, 2000. –С.136-162
17. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. (МКБ-10). Т.1 (часть 1). –Женева: ВОЗ, 1995. –С.315, 510-511
18. Рогаев Е.И. Последние достижения молекулярной генетики болезни Альцгеймера: на пути к ДНК-диагностике. /В сб.: Болезнь Альцгеймера: достижения в нейробиологии, диагностике и терапии. Тез. докл. -М., 1996. - С.6-8
19. Рощина И.Ф., Колыхалов И.В., Селезнева Н.Д. и соавт. Влияние церебролизина на эффективность последующей терапии амиридином у больных с болезнью Альцгеймера (нейропсихологическое исследование). //Ж. невролог. и психиатр. –1999. –Т.99, N.12. –С.43-46
20. Санадзе А.Г., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И. Применение нейромидина в лечении заболеваний периферической нервной системы. //Атмосфера. Нервные болезни. -2003. –N.3. –С.17-18
21. Шнайдер Н.А., Салмина А.Б. Неврологические осложнения общей анестезии. –Красноярск: Изд-во КрасГМА, 2004. -383 с.
22. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. //Невролог. журн. – 2006. – Т.11, прилож.1. –С.4-12
23. Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Болезнь Альцгеймера: патогенез, клиника, лечение. //Русск. мед. журн. -2002. –Т.10, N.25. –C.1143-1146
24. Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Болезнь Альцгеймера: клиника, патогенез, лечение. //Русск. мед. журн. -2006. –Т.14, N.9. –C.641-646
25. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Преображенская И.С., Мхитарян Э.А. Болезнь Альцгеймера и деменция с тельцами Леви: некоторые аспекты клиники, диагностики и лечения. //Русс. мед. журн. -2003. –Т.11, №10. –С.567-570
26. Aarsland D., Mosimann U.P., McKeith I.G. Role of cholinesterase inhibitors in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies. //J. Geriatr. Psychiatr. Neurol. -2004. –Vol.17. –P.164-171
27. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. –Washington: American Psychiatric Association, 1994
28. Araujo D.M., Lapchak P.A., Robitaille Y. et al. Differential alteration of various cholinergic markers in cortical and subcortical regions of human brain in Alzheimer’s disease. //J. Neurochem. -1988. –Vol.50. –P.1914-1923
29. Beach T.G., Walker D.G., Roher A.E., Potter P.E. Anti-amyloidogenic activity of cholinergic agents. // Drug Dev. Res. -2002. –Vol.56. –P.242-247
30. Benecke R. Diffuse Lewy body disease – a clinical syndrome or a disease entity? //J. Neurol. -2003. –Vol.250 (Suppl.1). –P.I/39-I/42
31. Benito-Leon J., Dominguez J. Kluver-Bucy syndrome in late delayed postirradiation encephalopathy. //J. Neurol. -1998. –Vol.245. –P.325-326
32. Berrios G.E, Markova I.S. Psychiatric disorders mimicking dementia. /In: Early-Onset Dementia. A Multidisciplinary Approach. Ed. by J.R.Hodges. –Oxford etc: Oxford University Press, 2001. –P.104-123
33. Bullock R. The clinical benefits of rivastigmine may reflect its dual inhibitory mode of action: an hypothesis. //Int. J. Clin. Pract. -2002. –Vol.56, N.3. –P.206-214
34. Byrne E.J. Treatment of Lewy body dementia. /In: Evidence-based Dementia Practice. Ed. by N.Qizilbash et al. –Oxford: Blackwell Sciences, 2002. –P.608-614
35. Cummings J.L. Alzheimer's disease. //N. Engl. J. Med. -2004. –Vol.351. –P.56-67
36. Dalrymple-Alford J. Comparative neuropsychology of Lewy body and Alzheimer’s dementia. //J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. -2001. –Vol.70. –P.148
37. Donaghy M. Toxic and environmental disorders of the nervous system. /In: Brain’s Diseases of the Nervous System. Tenth edition. Ed. by J.Walton. –Oxford etc.: Oxford University Press, 1993. –P.513-529
38. Doody R.S., Stevens J.C., Beck C. et al. Practice parameter: Management of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. //Neurology. -2001. –Vol.56. –P.1154-1166
39. Elkins J.S., Johnston S.C. Twinning hearts and minds. //Neurology. -2004. –Vol.63. –P.2211-2212
40. Erkinjunti T. Cognitive decline and treatment options for patients with vascular dementia. //Acta Neurol. Scand. -2002. Vol.106 (Suppl.178). –P.15-18
41. Filley C.M., Kleinschmidt-DeMasters B.K. Toxic leukoencephalopathy. //New Engl. J. Med. -2001. -Vol.345, N.6. –P. 425-432
42. Foster N.L., Petersen R.C., Gracon S.I. et al. An enriched-population, double-blind, placebo-controlled, crossover study of tacrine and lecithin in Alzheimer’s disease. //Dementia. –1996. -Vol.7, N.5. –P.260-266
43. Freo U., Pizzolato G., Dam M. et al. A short review of cognitive and functional neuroimaging studies of cholinergic drugs: implications for therapeutic potentials. //J. Neural. Transm. -2002. –Vol.109. –P.857–870
44. Frisoni G.B. Treatment of Alzheimer’s disease with acetylcholinesterase inhibitors: bridging the gap between evidence and practice. //J. Neurol. -2001. –Vol.248. –P.551 557
45. Hamer H.M., Knake S., Schomburg U., Rosenow F. Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy in the presence of topiramate. //Neurology. -2000. Vol.54. –P.230-232
46. Harris J.B., Blain P.G. Neurotoxicology: what the neurologist needs to know. //J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2004. –Vol.75 (Suppl.3). –P.:iii29-iii34
47. Hunter A.J., Murray T.K., Jones J.A. et al. The cholinergic pharmacology of tetrahydroaminoacridine in vivo and in vitro. //Brit. J. Pharmacol. -1989. –Vol.98. –P.79-86
48. Ishii Y., Kojima J., Ikeda N., Kawashima K. Effect of NIK-247 on basal concentrations of extracellular acetylcholine in the cerebral cortex of conscious, freely moving rats. //Jpn. J. Pharmacol. -1994. –Vol.66. –P.289-293
49. Katzman R. Education and prevalence of dementia and Alzheimer’s disease. //Neurology. -1993. -Vol.43. -P.13-20
50. Kaufer D.I. A case study in the treatment of dementia with Lewy bodies. //Acta Neurol. Scand. -2004. –Vol.110. –P.73-76
51. Kawas C.H. Early Alzheimer's disease. //New Engl. J. Med. -2003. –Vol.349. –P.1056-1063
52. Kawashima K., Sato A., Yoshizawa M. et al. Effects of the centrally acting cholinesterase inhibitors tetrahydroaminoacridine and E2020 on the basal concentration of extracellular acetylcholine in the hippocampus of freely moving rats. //Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. -1994. –Vol.350. –P.523-528
53. Keime-Guibert F., Napolitano M., Delattre J.-Y. Neurological complications of radiotherapy and chemotherapy. //J. Neurol. -1998. –Vol.245. –P.695-708
54. Kojima J., Onodera K. NIK-247 induces long-term potentiation of synaptic transmission in the CA 1 region of rat hippocampal slices through M2 muscarinic receptors. //Gen. Pharmacol. -1998. –Vol.31. –P.297-300
55. Kojima J., Onodera K., Ozeki M., Nakayama K. Ipidacrine (NIK-247): A review of multiple mechanisms as an antidementia agent. //CNS Drug Rev. -1998. –Vol.4. –P.247-259
56. Kojima J., Sugawara Y., Obara S. NIK-247 blocks voltage-dependent ionic currents in crayfish axon. //Jpn. J. Pharmacol. -1991. –Vol.57. –P.545-552
57. Kunze K. Metabolic encephalopathies. //J. Neurol. -2002. –Vol.249. –P.1150–1159
58. Lamont P.J. Cognitive decline in a young adult with pre-existent developmental delay – what the adult neurologist needs to know. //Pract. Neurol. -2004. –Vol.4. –P.70–87
59. Lopez O.L., Becker J.T., Wisniewski S. et al. Cholinesterase inhibitor treatment alters the natural history of Alzheimer's disease. //J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2002. –Vol.72. –P.310-314
60. Mash D.C., Flynn D.D., Potter L.T. Loss of M2 muscarine receptors in the cerebral cortex in Alzheimer’s disease and experimental cholenergic denervation. //Science. -1985. –Vol.228. –P.1115-1117
61. Mastaglia F.L. Iatrogenic (drug-induced) disorders of the nervous system. /In: Neurology and General Medicine. The Neurological Aspects of Medical Disorders. Second edition. Ed. by M.J.Aminoff. Chapter 29. –New York etc.: Churchill Livingstone, 1995. –P.587-614
62. McKeith I.G. Dementia with Levy bodies. //Brit. J. Psychiatr. -2002. –Vol.180. –P.144-147
63. McKhann G., Drachman D., Folstein M. et al. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of the Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s disease. //Neurology. -1984. -Vol.34. -P.939-944
64. McKhann G.M., Graga M.A., Borowicz L.M. et al. Encephalopathy and stroke after coronary artery bypass grafting. //Arch. Neurol. -2002. –Vol.59. –P.1422-1428
65. Meador K.J., Loring D.W., Ray P.G. et al. Differential cognitive and behavioral effects of carbamazepine and lamotrigine. //Neurology. -2001. –Vol.56. –P.1177-1182
66. Mintzer J., Burns A. Anticholinergic side-effects of drugs in elderly people. //J. R. Soc. Med. –2000. –Vol.93. –P.457-462
67. Mitchell S.L. Extrapyramidal features in Alzheimer’s disease. //Age Ageing. -1999. –Vol.28. –P.401-409
68. Moretti R., Torre P., Antonello R.M., Cazzato G. Neuropsychological evaluation of late-onset, post-radiotherapy encephalopathy. //Eur. J. Neurol. -2001. –Vol.8. –P.281-282
69. Nabeshima T., Yoshida S., Nabeshima T. Effects of the novel compound NIK-247 on impairment of passive avoidance response in mice. //Eur. J. Pharmacol. -1988. –Vol.154. –P.263-269
70. Norrving B. An enigmatic encephalopathy. //Pract. Neurol. -2003. –Vol.3. –P.248–250
71. O'Brien J.T., Ballard C.G. Drugs for Alzheimer's disease. Cholinesterase inhibitors have passed NICE's hurdle. //Brit. Med. J. -2001. –Vol.323. –P.123-124
72. O’Neill M., Dubrey R.W., Grocott-Mason R.M. Valproate encephalopathy and hyperammonaemia. //Postgrad. Med. J. -2002. –Vol.78. –P.316-317
73. Orgogozo J.-M. Therapeutic Approaches in Alzheimer’s Disease. /In: Alzheimer’s Dementia. The 16th International Bayer Pharma Press Seminar. -Paris, 1997. –P.34-42
74. Overshott R., Burns A. A case study in the treatment of dementia with Lewy bodies. Invited comment. //Acta Psychiatr. Scand. -2004. –Vol.110. –P.75-76
75. Pendlebury W. Advances in the treatment of Alzheimer's disease: the 970-61 study-tacrine efficacy and safety at higher doses. /In: Updating of Alzheimer’s Disease. Editors: M.Selmes et al. IIIrd Annual Meeting Alzheimer Europe. -Madrid: Alzheimer Espana, 1994. –P.107-117
76. Perrini P., Scollato A., Cioffi F. et al. Radiation leukoencephalopathy associated with moderate hydrocephalus: intracranial pressure monitoring and results of ventriculoperitoneal shunting. //Neurol. Sci. -2002. –Vol.23. –P.237-241
77. Pullicino P.M., Hart J. Cognitive impairment in congestive heart failure? Embolism vs hypoperfusion. //Neurology. -2001. –Vol.57. –P.1945-1946
78. Schwarz S., Georgiadis D., Schwab S. et al. Fulminant progression of hyperammonaemic encephalopathy after treatment with valproate in a patient with ureterosigmoidostomy. //J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2002. –Vol.73. –P.90-91
79. Slooter A.J.C., van Duijn C.M. Genetic epidemiology of Alzheimer’s disease. //Epidem. Rev. –1997. -Vol.19, N.1. –P.107-119
80. Traub M., Freedman S.B. The implication of current therapeutic approaches for the cholinergic hypothesis of dementia. //Dementia. –1992. -Vol.3, N.4. –P.189-192
81. Thompson P.J., Baxendale S.A., Duncan J.S., Sander J.W. Effects of topiramate on cognitive function. //J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2000. –Vol.69. –P.636-641
82. Ueki A., Miyoshi K. Effects of cholinergic drugs on learning impairment in ventral globus pallidus-lesioned rats. //J. Neurol. Sci. -1989. –Vol.90. –P.1-21
83. Uemura K., Yoshioka S., Surina-Baumgartner D. et al. Central nervous system-medited hyperglycemic effects of NIK-247, a cholinesterase inhibitor, and MKC-231, a choline uptake enhancer, in rats. //Jpn. J. Pharmacol. -1999. –Vol.79. –P.113-115
84. Verkkoniemi A., Somer M., Rinne J. et al. Clinical characterization of variant Alzheimer's disease with spastic paraparesis. //Neurobiol. Aging. –2000. –Vol.21, N.1S. –P.S97
85. Wahlund L.-O., Basun H., Waldemar G. Reversible or arrestable dementias. /In: Evidence-based Dementia Practice. Ed. by N.Qizilbash et al. –Oxford: Blackwell Sciences, 2002. –P.330-340
86. Walstra G.J.M., Teunisse S., van Gool W.A., van Crevel H. Reversible dementia in elderly patients referred to a memory clinic. //J. Neurol. -1997. –Vol.244. –P.17–22
87. Wityk R.J. Cardiac surgery and magnetic resonance imaging of the brain. //Arch. Neurol. -2002. –Vol.59. –P.1074-1075
88. Yamamoto T., Ohno M., Yatsugi S. et al. Nootropic candidates inhibit head-twitches induced by mescaline in mice. //Jpn. J. Pharmacol. -1992. –Vol.59. –P.419-421
89. Yoshida S., Suzuki N. Antiamnesic and cholinomimetic side-effects of the cholinesterase inhibitors, physostigmine, tacrine and NIK-247 in rats. //Eur. J. Pharmacol. -1993. –Vol.250. –P.117-124
90. Yoshida S., Nabeshima T., Kinbara K., Kameyama T. Effects of NIK-247 on CO-induced impairment of passive avoidance in mice. //Eur. J. Pharmacol. -1992. –Vol.214. –P.247-252