Фармакоэкономика Хартила

Протокол с характеристиками лекарственного средства.

1. Международное непатентованное название: рамиприл
2. Торговое наименование: Хартил
3. Формы выпуска: таблетки 2,5, 5 и 10 мг № 14 и 28
4. Клинико-фармакологическая группа: ингибитор ангиотензин превращающего фермента (иАПФ)
5. Регистрация: № ЛС-000346 от 03.06.2005
6. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (5 издание): включен
7. Федеральный перечень жизненно-необходимых и важнейших лекарственных средств: включен

8. Синонимы: Корприл, Тритаце

9. Действенность: см. табл.

№ п/п	Тип исследования	Препарат сравнения	Отеч./зарубежное	Кол-во больных	Длительность наблюд.	Критерии оценки эффективности	данные по частоте побочных эффектов	Выводы
1	CARE: несравнительное открытое наблюдение	нет	Зарубежное многоцентровое	11.100	8 недель	Кол-во больных, достигших целевого уровня АД. Динамика АД	11,9% больных имели слабо выраженные нежелательные явления. Чаще всего встречался кашель (3%), головная боль (2,4%), головокружение (1,8%). 0,9% больных имели серьезные побочные эффекты	Монотерапия рамиприлом привела к нормализации диастолического АД у 86% больных и систолического АД у 70,4% больных
2	HOPE: рандомизированное, сравнительное, двойное-слепое	Витамин Е	Зарубежное многоцентровое	9.541	В среднем 4,5 года	Число случаев  инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистой смерти	Кашель 7,3% (вит.Е 1,8%), головокружение 1,9% (вит.Е 1,5%)	Значительно снижал частоту смерти, инфаркта миокарда и инсульта у больных высокого риска.
3	SECURE: рандомизированное, сравнительное, двойное-слепое	Витамин Е	Зарубежное многоцентровое	732	В среднем 4,5 года	Скорость утолщения интимы-медии сонной артерии по данным УЗИ	В публикации не указано	Значимо тормозил утолщение интимы-медии (тормозил атеросклероз)
4	AIREX: рандомизированное, плацебоконтролируемое, двойное-слепое	плацебо	Зарубежное многоцентровое	603	42-59 мес	смертность больных после инфаркта	В публикации не указано	Снижает риск смерти (на 36%) у больных после инфаркта миокарда
5	AIRE: рандомизированное, плацебоконтролируемое, двойное-слепое	плацебо	Зарубежное многоцентровое	2.006	В среднем 15 мес	смертность больных после инфаркта	Серьезные побочные эффекты чаще наблюдались в группе плацебо	Снижает риск смерти (на 27%) у больных после инфаркта миокарда. Также снижает риск сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, инсульта
6	Pilote L. Et al. : ретроспективное сравнительное когортное исследование	Различные ингибиторы АПФ: эналаприл, фозиноприл, каптоприл, квинаприл, лизиноприлпериндоприл	Зарубежное многоцентровое	18.453	Минимум 1 год	смертность больных после инфаркта	В публикации не указано	Более значимо снижал смертность у больных после инфаркта миокарда, чем другие ингибиторы АПФ
7	APRES: рандомизированное проспективное плацебоконтролируемое	плацебо	Зарубежное	159	В среднем 33 мес	смертность больных после реваскуляризации	В публикации не указано	Снижал риск сердечной смерти, инфаркта миокарда и ХСН у больных после реваскуляризации
8	Mitra Plus: ретроспективное сравнительное когортное исследование	Другие ингибиторы АПФ	Зарубежное многоцентровое	14.608	3 недели после острого инфаркта миокарда	Госпитальная смертность и осложнения	В публикации не указано	рамиприл более эффективно, чем другие ингибиторы АПФ снижает госпитальную смертность и риск постинфарктных осложнений
9	HYCAR: рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое	плацебо	Зарубежное	115	6 мес	Регресс гипертрофии левого желудочка	Только у 8 больных отмечены незначительные побочные эффекты, которые можно было связать с лечением (плацебо – 7 больных): 3 – полиурия, 4 кашель, 1 - гипотония	вызывал выраженный регресс гипертрофии левого желудочка вне связи со степенью снижения АД
10	HEART: рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое	плацебо	Зарубежное многоцентровое	352	90 дней после острого инфаркта миокарда	морфометрические показатели миокарда левого желудочка и внутрисердечная гемодинамика	Отмечена хорошая переносимость рамиприла	рамиприл предупреждал постинфарктное ремоделирование и нарушения функции левого желудочка
11	RACE: проспективное сравнительное рандомизированное открытое со слепым анализом конечных точек	атенолол	Зарубежное многоцентровое	193	6 мес	морфометрические показатели миокарда левого желудочка и внутрисердечная гемодинамика	Частота побочных эффектов в группе рамиприла – 6,2%, в группе атенолола – 8,3% Наиболее частым был кашель. У 4 больных лечение рамиприлом было прекращено из-за побочных эффектов. Лечение атенололом  прекратили из-за побочных эффектов 5 больных	рамиприл Превосходил атенолол в предупреждении постинфарктного ремоделирования и нарушений функции левого желудочка

10. Фармакокинетика:

После приема внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. Степень всасывания - не менее 50-60% введенной дозы. Почти полностью метаболизируется (в основном - в печени) с образованием активных и неактивных метаболитов. Его активный метаболит – рамиприлат подавляет активность АПФ примерно в 6 раз сильнее, чем рамиприл. Максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается через 2-4 часа. Среди известных неактивных метаболитов - дикетопиперазиновый эфир, дикетопиперазиновая кислота, а также глюкурониды рамиприла и рамиприлата. Связывание рамиприла и рамиприлата с белками плазмы крови составляет примерно 73% и 56% соответственно. При приеме обычных доз 1 раз в сутки равновесная концентрация препарата в плазме крови достигается к 4-му дню приема препарата.

Период полувыведения (Т1/2) для рамиприла – 5,1 ч, Т1/2 для рамиприлата 13-17 часов.

Рамиприл имеет многофазный фармакокинетический профиль. После приема внутрь 60% дозы выводится с мочой (в основном в форме метаболитов), а примерно 40% - с калом. Примерно 2 % введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде.

Выведение рамиприла, рамиприлата и неактивных метаболитов с мочой снижается при почечной недостаточности (что повышает концентрацию рамиприлата).

Снижение ферментативной активности в печени при нарушении ее функции приводит к замедлению преобразования рамиприла в рамиприлат, что может вызвать повышение уровня рамиприла. Среднетерапевтическая доза Хартила 5 мг/сут, Максимальная доза – 10 мг/сут.

11. Биоэквивалентность.

Проведено сравнительное исследование биоэквивалентности Хартила, таблетки 2,5 мг, и оригинального препарата Деликс, таблетки 2,5 мг (фирма “Hoechst AG”); Хартила 10 мг и оригинального препарата Деликс таблетки 10 мг (фирма “Hoechst AG”) у здоровых взрослых волонтеров натощак. Клиническая часть исследования была выполнена MDS Pharma Services, Монреаль, Канада. Отчеты № 011877 (апрель 2002) и № 011874 (май 2002).

Заключение: отношения среднеквадратичных значений и 90% доверительного интервала AUC_0-t AUC_inf и C_max для рамиприлата (активная группа) находились в стандартных допустимых пределах 80-125%; таким образом, испытуемый и сравниваемый продукты биоэквивалентны при приеме натощак.

12. Безопасность (табл.).

Со стороны сердечно сосудистой системы: снижение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, редко – аритмия, усиление нарушения кровообращения органов, вызванные сужением кровеносных сосудов.

Со стороны мочеполовой системы: развитие или усиление почечной недостаточности, усиление существующей протеинурии

Со стороны центральной нервной системы:  головокружение, головная боль, слабость, сонливость

Со стороны органов чувств: вестибулярные нарушения, нарушения вкуса (например, металлический вкус)

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запор, боль в эпигастральной области, сухость во рту, жажда, снижение аппетита, стоматит, повышенной чувствительности или воспаления слизистой оболочки щек.

Со стороны дыхательной системы: "сухой" кашель, ринорея, ринит, синусит, бронхит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, конъюнктивит, фотосенсибилизация; редко - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, глотки или гортани

Со стороны органов кроветворения: анемия, снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, лейкоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия.

Прочие: судороги, алопеция, гипертермия, потоотделение.

Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, повышение уровня азота мочевины, повышение активности "печеночных" трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, крайне редко - повышение титра антинуклеарного фактора.

Влияние на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация черепа, гипоплазия легких.

13. Показания:

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность (в том числе у больных после инфаркта миокарда);
• диабетическая нефропатия и хронические диффузные (недиабетические) заболевания почек
• снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или коронарной смерти у пациентов с ИБС, включая пациентов, перенесших инфаркт миокарда, коронарную ангиопластику, аорто-коронарное шунтирование

Режим дозирования: Хартил принимается 1 раз в день

Артериальная гипертензия: начальная доза - 2,5 мг. В зависимости от терапевтического эффекта, дозу можно повысить, удваивая ежедневную дозу каждые 2-3 недели. Обычная поддерживающая доза составляет 2,5-5 мг в день. Максимальная суточная доза 10 мг.

Хроническая сердечная недостаточность: начальная доза - 1,25 мг в день. В зависимости от терапевтического эффекта, дозу можно повысить, удваивая ежедневную дозу каждые 2-3 недели. Максимальная суточная доза 10 мг.

Лечение после инфаркта миокарда: прием препарата рекомендуется начинать на 3 - 10 день после острого инфаркта миокарда. Начальная доза, в зависимости от состояния больного и времени, прошедшего после острого инфаркта миокарда, составляет 2,5 мг в сутки. В зависимости от терапевтического эффекта, начальную дозу можно удвоить до 5 мг. Максимальная суточная доза 10 мг.

Недиабетическая или диабетическая нефропатия: рекомендуемая начальная доза - 1,25 мг. В зависимости от терапевтического эффекта, дозу можно повысить, удваивая ежедневную дозу каждые 2-3 недели. Максимальная суточная доза - 5 мг.

Профилактика инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечно-сосудистых нарушений: начальная доза - 2,5 мг в день . В зависимости от переносимости препарата, через одну неделю приема дозу следует повысить вдвое по сравнению с начальной. Эту дозу следует вновь удвоить после 3 недель приема. Поддерживающая доза - 10 мг в день.

14. Дополнительные сведения, обосновывающие необходимость включения в формулярный перечень:   

1.  Единственный И-АПФ с доказанной способностью продлевать жизнь у больных высокого риска. Снижает риск инфаркта миокарда на 20%, инсульта на 32%, а риск внезапной смерти - на 26% у больных с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Единственный в мире и России И-АПФ, имеющий официально зарегистрированное показание: «Профилактика инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечно-сосудистых нарушений»й»

2.    Обширная доказательная база, эффективность и безопасность подтверждена в многочисленных контролируемых рандомизированных многоцентровых исследованиях (APRES, AIRE-AIREX, MITRA-PLUS, PILOTE, HOPE, SECURE, MICRO-HOPE, DIABHYCAR, HYCAR, RACE, HEART, CARE, AASK, ATLANTIS, REIN-1, REIN-2)

3.    Вазопротекция благодаря тканевому действию (липофильность+аффинность)

4.    Однократный прием в день (24-часовое действие)

5.    Наличие нескольких дозировок для удобства применения

6.    Входит в «Перечень Жизненно Необходимых и Важнейших Лекарственных Средств»,

15. Рекомендации

Входит в рекомендации ВНОК по артериальной гипертонии (2004), Инфаркту миокарда и  острому коронарному синдрому (2003), Стабильной стенокардии и  реваскуляризации (2004), причем только рамиприл и периндоприл, Сердечной недостаточности (2005)

Входит в рекомендации Европейского общества кардиологов по сердечной недостаточности, Инфаркту миокарда, Артериальной гипертонии, Профилактике внезапной смерти, Профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, <причем только рамиприл (для всех пациентов высокого риска) и периндоприл (для больных стабильной стенокардией)

16. Информационные источники
1. N.Kaplan от группы Clinical Altace Real-World Effiicacy (CARE)The CARE Study: A postmarketing evaluation of ramipril in 11000 patients Clin. Ther., 1996, 18 (4), 658-670.
2. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients N. Engl. J. Med., 2000, 342, 145-53.
3. E.Lonn, S.Yusuf, V.Dzvik, I.Doris, Q.Yi, S.Smith, A.Moore-Cox, J.Bosch, W.Riley, K.Teo Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis. The Study to Evaluate Carotid Ultrasound Changes in Patients Treated with Ramipril and Vitamin E (SECURE) Cirtculation, 2001., 103, 919-925.
4. A.Hall, G.Murray, S.Ball Follow-up study of patients randomly allocated ramipril or placebo for heart failure after acute myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) study. Lancet, 1997, 349, 1493-97.
5. Acute Infarction Ramipril Efficacy Group Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet, 1999, 342, 821-828.
6. L.Pilote, M.Abrahamowics, E.Rodrigues, M.Elsenberg, E.Rahme Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? Ann. Intern. Med., 2004, 141, 102-112.
7. L.Kjoller-Hansen, R.Steffensen, P.Grande The angiotensin-converting enzyme inhibition post revascularization study (APRES)JACC, 2000, 35 (4), 881-9.
8. H.Wienbergen, R.Schiele, A.Gitt, C.Juenge, T.Heer, C.Meisenzahl, H.Landgrar, C.Bossaller, J.Senges from group MITRA PLUS Impact of ramipril versus other angiotensin-converting enzyme inhibitors on outcome of unselected patients with ST-elevation myocardial infarction Am. J. Cardiol., 2002, 90, 1045-1048.
9. M.Lievre, P.Gueret, C.Gayet, R.Roudaut, M.Haugh, S.Delair, J.-P.Boissel Ramipril-induced regression of left ventricular hypertrophy in treated hypertensive individuals Hypertension, 1995, 25, 92-97.
10. M.Pfeffer, S.Greaves, M.Arnold, R.Glynn, F.LaMotte, R.Lee, F.Menapace, E.Rapaport, P.Ridker, J.-L.Rouleau, S.Solomon, C.Hennekens Early versus delayed angiotensin-converting enzyme inhibition therapy in acute myocardial infarction. The healing and early afterload reducing therapy trial. Circulation, 1997, 95, 2643-2651.
11. E.Agabiti-Rosei, E.Ambrosioni, C.Dal Paly, M.Lorenza Muiesan, A.Zanchetti ACE inhibitor ramipril is more effective than the b-blocker atenolol in reducing left ventricular mass in hypertension. Results of the RACE (ramipril cardioprotective evaluation) studhy. J. Hypertens., 1995, 13, 1325-1334.