Опубликовано в: "Circulation." 2005г.; №112 С.1339-1346

Отдаленные эффекты рамиприла на риск развития сердечно-сосудистых исходов и диабета. Результаты продолжения исследования HOPE

Группа исследователей HOPE/HOPE-TOO ^*

Введение. Ранее мы показали, что терапия рамиприлом в течение 4,5 лет приводит к снижению риска развития сосудистых исходов и сахарного диабета. Однако неизвестно, дает ли препарат сходные эффекты у пациентов, относящихся к различным группам риска или получающих другие сердечно-сосудистые средства, и сохраняется ли польза рамиприла в более отдаленном периоде. Целями исследования были изучение профилактической эффективности рамиприла 1) в течение 2,6 лет после завершения исследования и 2) в различных подгруппах больных, выделенных в зависимости от степени риска и сопутствующей терапии.

Методы и результаты. В дополнительном исследовании согласились принять участие 174 из 267 центров и 4528 из 9297 больных. После завершения исследования HOPE частота применения ингибиторов АПФ была сопоставимой в группах рамиприла и плацебо (72% и 68% соответственно). Во время периода наблюдения у больных, первоначально рандомизированных в группу рамиприла, выявили дополнительное снижение относительного риска (RR) развития инфаркта миокарда на 19% по сравнению с группой больных, первоначально получавших плацебо (95% доверительный интервал

[ДИ], 0.65-1.01), риска реваскуляризации - на 16% (95% ДИ,0.70-0.99) и риска сахарного диабета - на 34% (95% ДИ, 0.46-0.95). Снижение относительного риска сосудистых исходов не зависело от исходной степени риска (0.76, 0.89 и 0.83 в группах пациентов с низким, средним и высоким риском соответственно) и сопутствующей терапии (0.90 на фоне применения аспирина, 0.76 - бета-блокаторов и 0.84 - гиполипидемических средств).

Заключение. Эффективность рамиприла в профилактике сердечно-сосудистой смерти, инсульта и госпитализации по поводу сердечной недостаточности, продемонстрированная в исследовании HOPE, сохранялась после завершения исследования. В фазу наблюдения было выявлено дополнительное снижение риска развития инфаркта миокарда, реваскуляризации и сахарного диабета несмотря на сопоставимую частоту применения ингибиторов АПФ в двух группах. Эти результаты не зависели от степени риска и сопутствующей терапии.

Ключевые слова: профилактика, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет

---

Установлено, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) снижают риск развития сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта у широкого круга больных, в том числе страдающих нарушенной систолической функцией, сердечной недостаточностью и сосудистыми заболеваниями, не сопровождающимися нарушением функции желудочков [1-8]. Недавно в нескольких исследованиях у больных сердечной недостаточностью или дисфункцией левого желудочка было показано, что благоприятные эффекты ингибиторов АПФ сохраняются и после завершения исследований [9-13]. Сходные результаты длительного наблюдения больных с неизмененной систолической функцией левого желудочка, получавших ингибиторы АПФ, отсутствуют.

В исследовании Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) лечение рамиприлом вдозе 10 мг/сут в течение 4,5 лет привело к снижению риска развития основных сосудистых исходов, смерти и сахарного диабета у больных с сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом, у которых отсутствовали изменения систолической функции желудочков [6]. Чтобы выяснить, сохраняется ли достигнутый эффект рамиприла в более отдаленные сроки, мы продолжили наблюдение больных еще в течение 2,6 лет (HOPE-TOO; HOPE-The Ongoing Outcomes).

Польза ингибиторов АПФ была также подтверждена в исследовании EUROPA, [5] в то время как в исследовании PEACE лечение трандолаприлом не привело к снижению частоты сердечно-сосудистых исходов у больных со стабильной коронарной болезнью сердца [14]. По мнению некоторых исследователей, результаты PEACE указывают на неэффективность ингибиторов АПФ у больных коронарной болезнью сердца, относящихся к группе низкого риска или получающих другие эффективные сердечно-сосудистые средства. В связи с этим мы изучали эффекты рамиприла в различных подгруппах больных, выделенных в зависимости от степени риска и сопутствующей терапии.

Методы

Дизайн исследования и больные

Цель, дизайн и результаты исследования HOPE были опубликованы ранее [6,15,16]. HOPE было многоцентровым, двойным слепым, плацебоконтролируемым исследованием. В группы рамиприла 10 мг/сут и плацебо были рандомизированы 9297 больных с сосудистыми заболеваниями и/или сахарным диабетом, у которых отсутствовали сердечная недостаточность или дисфункция левого желудочка. Исследование имело факториальный дизайн и предполагало одновременную рандомизацию больных на группы витамина Ε 400 МЕ и плацебо. Изучалась эффективность обоих вмешательств в профилактике сердечно-сосудистых исходов. Набор больных начался в декабре 1993 года и продолжался до июня 1995 года в 267 центрах. Изучение рамиприла в исследовании HOPE было завершено раньше планируемого срока, учитывая его явные преимущества перед плацебо в профилактике основных сосудистых исходов. Визиты были завершены в августе 1999 года. К этому сроку все больные прекратили прием рамиприла или плацебо и были информироварны о результатах исследования. Им рекомендовали принимать ингибиторы АПФ. Руководящий комитет решил продолжить исследование, чтобы оценить, влияет ли более длительная терапия витамином Ε на риск развития рака или сосудистых исходов. Во время этой части исследования лечение витамином Ε или плацебо было продолжено двойным слепым методом, в то время как решение о терапии ингибиторами АПФ принимали лечащие врачи открытым методом независимой от исходного распределения больных на группы рамиприла и плацебо.

После завершения исследования HOPE всем центрам было предложено принять участие в дополнительной фазе. Протокол ее был одобрен этическими комитетами всех центров, а больные подписала информированное согласие. Первоначально в исследовании НОРЕ были рандомизированы 6786 больных (3393 в группу рамиприла и 3393 в группу плацебо). До начала дополнительной фазы 885 из них умерли, в том числе 420 в группе рамиприла и 465 в группе плацебо. Еще 1373 больных, в том числе 656 из группы рамиприла и 71 7 из группы плацебо, отказались продолжить участие в исследовании. Среди оставшихся 4528 пациентов (77% оставшихся в живых) 2317 и 2211 больных из групп рамиприла и плацебо соответственно согласились на дальнейшее наблюдение (без применения исследуемого препарата) (рис. 1). Во время дополнительной фазы больные посещали клиники каждые 6 мес. При каждом визите регистрировали прием ингибитора АПФ, а также сердечно-сосудистые исходы и случаи вновь выявленного диабета, и проводили физическое обследование.

Рис. 1. Исследование HOPE-TOO. В исследовании HOPE приняли участие 267 центров и были рандомизированы 9297 больных с 21 декабря 1993 гда по 15 июня 1995 года. Средняя длительность наблюдения составила 4,5 лет. Подробная информация о всех этапах исследованиях опубликована ранее. Исследование HOPE-TOO было начато 16 апреля 1999 года. Длительность наблюдения в среднем составила 2,6 года. В целом 93 центра, в которых были рандомизированы 2511 больных, отказались от участия в дополнительной фазе. Соответственно, в первичный анализ были включены все 6786 больных, которые были рандомизированы в 174 центрах, продолживших участие в исследовании (медиана длительности наблюдения 7,2 года). В окончательный анализ включили всех пациентов (в том числе умерших, выбывших и отказавшихся от наблюдения), рандомизированных в указанных центрах. Вторичный анализ проводили только у 4528 больных, которые были живы к моменту начала дополнительной фазы и согласились принять в ней участие.

Конечные точки

Основной целью дополнительной фазы исследования HOPE было оценить, сохраняется ли снижение риска основных сердечно-сосудистых исходов и сахарного диабета, достигнутое при лечении рамиприлом, в более отдаленные сроки. Первичная конечная точка исследования включала в себя инфаркт миокарда (ИМ), инсульт и смерть от сердечно-сосудистых причин. Сердечно-сосудистые исходы подтверждались комитетом по конечным точкам, члены которого не имели информации о первичном распределении больных на группы. Случаи сахарного диабета диагностировали на основании критериев, использованных в HOPE [1 7].

Дополнительной целью исследования было изучение результатов длительного наблюдения в подгруппах больных, выделенных с учетом степени риска и сопутствующей терапии, способной улучшить прогноз у больных сосудистыми заболеваниями. Исходный риск оценивали с помощью модели, которая позволяет предсказать вероятность основных сосудистых исходов в зависимости от возраста, пола, курения, наличия артериальной гипертонии, сахарного диабета, инсульта, коронарной болезни сердца, гипертрофии левого желудочка на ЭКГ и микроальбуминурии. Выделяли подгруппы пациентов низкого, среднего и высокого риска.

Методы статистического анализа

В первичный анализ были включены все 6786 больных, рандомизированных в центрах, которые продолжили участие в исследовании. Медиана общей длительности наблюдения составила 7,2 года. Чтобы свести к минимуму ошибку, связанную с отбором, в анализ включали умерших и выбывших пациентов и больных, отказавшихся от наблюдения.

Во вторичный анализ включили только 4528 больных (2317 из них во время основного исследования получали рамиприл, а 2211 - плацебо), которые согласились принять участие в дополнительной фазе. Медиана длительности их наблюдения составила 2,6 лет. Кривые выживаемости анализировали с помощью метода Каплана-Мейера, а группы сравнивали с помощью теста log-rank. Все анализы выполняли в выборке intention-to-treat с учетом первичной рандомизации и применения витамина Ε или плацебо (взаимодействие между рамиприлом и витамином Ε при анализе всех конечных точек не выявили). Различия считали значимыми при уровне альфа 0,05. Статистический анализ проводился в Population Health Research Institute (университет МакМастера) с помощью программы SAS 8.8 (SAS Institute).

Спонсоры исследования не участвовали в разработке дизайна, проведении или анализе результатов дополнительной фазы HOPE.

Результаты

Исходные характеристики

Исходные характеристики 6786 больных были сходными с характеристиками 9297 больных, включенных в исследование HOPE, и были сопоставимыми в группах рамиприла и плацебо (выделенных исходно) (табл. 1).

Таблица 1. Исходные характеристики: вся выборка HOPE и больные, принявшие участие в дополнительной фазе

Характеристики	Вся выборка (N=9297)	Больные, включенные в дополнительную фазу (n=6786)	Больные группы рамиприла (n=3393)	Больные группы плацебо (n=3393)
Возраст, лет	66	66	66	66
АД, мм рт. ст.	139/79	139/79	138/79	139/79
ЧСС в минуту	68.7	68.2	68.1	68.3
Индекс массы тела, кг/м2	28	28	28	28
Женщины, %	26.7	25.9	26.3	25.5
Коронарная болезнь сердца, %	80.4	80.3	79.5	81.2
ИМ, %	52.6	52.9	52.3	53.5
Инсульт, %	10.9	11.2	11.1	11.3
Поражение периферических артерий, %	41.2	41.8	40.4	43.2
Гипертония, %	46.8	46.0	47.1	45.0
Диабет, %	38.5	38.4	38.5	38.2
Гиперхолестеринемия, %	65.9	65.5	64.8	66.2
Курение, %	14.2	13.8	13.4	14.2
Лекарственная терапия, %
Бета-блокаторы	39.5	40.0	39.8	40.1
Аспирин/другие антиагреганты	76.1	75.9	74.8	77.0
Гиполипидемические средства	28.6	28.9	28.5	29.3
Диуретики	15.3	15.4	15.6	15.2
Антагонисты кальция	47.1	46.7	46.1	47.3
Гипертрофия ЛЖ на ЭКГ, %	8.4	8.0	7.7	8.3
Микроальбуминурия, %	21.1	19.8	19.3	20.3

Достоверные различия между группами во всех случаях отсутствовали

Применение ингибиторов АПФ

Доля пациентов, продолживших прием ингибитора АПФ во время дополнительной фазы, была сходной в группах рамиприла и плацебо (68% и 67% в начале исследования; 73% и 68% черз 1 год и 72% и 68% в конце наблюдения). Основными причинами, по которым пациенты не принимали препараты этой группы после завершения слепой фазы исследования, были совет врача (рамиприл - 11.2%; плацебо - 10.8%), кашель (рамиприл - 6.7%; плацебо - 7.3%) и отказ больного (рамиприл - 7.0%; плацебо - 6.9%). Чаще всего использовался рамиприл, доля которого среди всех применявшихся ингибиторов АПФ превышала 90%. У пациентов, получавших рамиприл, доза его составляла 10 мг у 62% больных основной группы и у 60% больных контрольной группы. Блокаторы рецепторов ангиотензина применялись у 3,2% больных группы рамиприла и 5,4% больных группы плацебо.

Артериальное давление

В конце исследования HOPE среднее АД в группе рамиприла составило 136/76 мм рт. ст., а в группе плацебо - 139/77 мм рт. ст. В конце дополнительной фазы (через 2,6 года) среднее АД в двух группах было одинаковым (136/74 мм рт. ст.).

Первичная конечная точка

Во время дополнительной фазы у больных, у которых отсутствовали сердечно-сосудистые исходы к концу исследования HOPE, была выявлена тенденция к дальнейшему снижению риска основных сердечно-сосудистых осложнений. Они были зарегистрированы у 220 (7.9%) и 225 (8.4%) пациентов, которые были первоначально рандомизированы в группы рамиприла и плацебо соответственно (относительный риск [RR] 0.91; 95% доверительный интервал [ДИ], 0.76-1.10). В дополнительную фазу обнаружили дальнейшее снижение риска ИМ (146 [5.1%] и 169 [6.1%]; RR 0.81; 95% ДИ, 0.65-1.01), которое было сопоставимым с эффектом, достигнутым в течение 4,5 лет во время исследования HOPE (табл. 2). Различий частоты инсульта (59 [2.0%] и 56 [1.9%]) и сердечно-сосудистой смертности (133 [4.4%] и 1 26 [4.2%]) между двумя группами не выявили.

Рис. 2. Частота комбинированная конечной точки, включавшей в себя ИМ, инсульт и сердечно-сосудистую смерть (кривые Каплана-Мейера), в группах рамиприла и плацебо в центрах, которые продолжили участие в исследовании

В течение 7,2 лет (с момента первичной рандомизации) в группе рамиприла выявили значительное снижение риска комбинированной первичной конечной точки, включавшей в себя ИМ, инсульт и сердечнососудистую смерть (699 [20.6%] и 820 [24.2%] соответственно в двух группах; RR 0.83; 95% ДИ, 0.75-0.91; P<0.0002; табл. 3 и рис. 2). Кроме того, в группе рамиприла была ниже частота ИМ (485 [14.3%] и 581 [17.1%]; RR0.81;95%ДТ, 0.72-0.92; P<0.0007; табл. 3 и рис. 3A),инсульта (174 [5.1%] и 215 [6.3%]; RR 0.79; 95% ДИ, 0.65-0.97; P=0.023; табл. 3 и рис. 3B) и сердечно-сосудистой смерти (327 [9.6%] и 374 [11.0%]; RR0.86; 95% ДИ, 0.74-1.00; P=0.045; табл. 3 и рис. 3C).

Другие сердечно-сосудистые исходы

В течение 2,6 лет после завершения слепой фазы частота реваскуляризации в группе рамиприла была ниже, чем в группе плацебо (235 [9.1%] и 259 [10.5%]; RR 0.84; 95% ДИ, 0.70-0.99; табл. 2). Во время двойного слепого исследования и дополнительной фазы частота реваскуляризации в двух группах составила 22.6% и 25.9% соответственно (RR 0.84; 95% ДИ, 0.76-0.92; P<0.0003; табл. 3). Частота госпитализации по поводу нестабильной стенокардии [385 [16.6%] в группе рамиприла и 375 [17.0%] в группе плацебо) и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (94 [4.1%] в группе рамиприла и 98 [4.4%] в группе плацебо) была сходной в двух группах.

Таблица 2. Частота сердечно-сосудистых осложнений и новых случаев диабета во время дополнительной фазы

Исход	Рамиприл (n=2317)	Плацебо (n=2211)	RR (95% ДИ)
ИМ, инсульт или сердечно-сосудистая смерть	220(7.9)	225(8.4)	0.91 (0.76-1.10)
ИМ	146(5.1)	169(6.1)	0.81 (0.65-1.01)
Инсульт	59(2.0)	56(1.9)	1.01 (0.70-1.45)
Сердечно-сосудистая смерть	133(4.4)	126(4.2)	1.02 (0.80-1.30)
Реваскуляризация	235(9.1)	259(10.5)	0.84(0.70-0.99)
Вновь выявленный диабет	48(2.7)	70(4.0)	0.66(0.46-0.95)

Частоту исходов оценивали у больных, у которых они не были зарегистрированы во время двойного слепого исследования (число таких пациентов отличается в зависимости от исхода)

Таблица 3. Частота основных сердечно-сосудистых исходов и новых случаев диабета во время двойного слепого исследования и дополнительной фазы

	Рамиприл (n=3393)	Плацебо (n=3393)	RR (95% ДИ)	P*
ИМ, инсульт или сердечно-сосудистая смерть	699(20.6)	820(24.2)	0.83(0.75-0.91)	0.0002
ИМ	485 (14.3)	581 (17.1)	0.81 (0.72-0.92)	0.0007
Инсульт	174(5.1)	215 (6.3)	0.79(0.65-0.97)	0.023
Сердечно-сосудистая смерть	327(9.6)	374(11.0)	0.86(0.74-1.00)	0.045
Реваскуляризация	767(22.6)	880(25.9)	0.84(0.76-0.92)	0.0003
Вновь выявленный диабет	152(7.3)	216(10.3)	0.69(0.56-0.85)	0.0006

^*анализ проводили с помощью теста log-rank

Вновь выявленный диабет

Во время дополнительной фазы было отмечено дальнейшее значительное снижение риска новых случаев сахарного диабета (48 [2.7%] в группе рамиприла и 70 [4.0%] в группе плацебо; RR 0.66; 95% ДИ, 0.46-0.95; табл. 2).

На протяжении слепой и дополнительной фаз (7,2 года) относительный риск развития сахарного диабета в группе рамиприла снизился на 31% (152 [7.3%] и 216 [10.3%]; RR 0.69; 95% ДИ, 0.56-0.85; P=0.0006; табл. 3 и рис. 4).

Анализ подгрупп

Благоприятный эффект рамиприла на частоту первичной конечной точки был сопоставимым в различных подгруппах больных как во время двойного слепого исследования, так и дополнительной фазы. Профилактический эффект был продемонстрирован у пациентов низкого риска (ежегодная частота исходов в группе плацебо 1,9%, RR 0.76), среднего риска (ежегодная частота исходов в группе плацебо 3.8%, RR 0.89) и высокого риска (ежегодная частота исходов в группе плацебо 6.0%, RR 0.83). Значение ρ для неоднородности составило 0,67, что указывало на сопоставимую эффективность препарата в профилактике сердечно-сосудистых осложнений во всем диапазоне риска. Сходные результаты были получены при анализе эффективности профилактики диабета (RR 0.67, 0.87 и 0.54 в подгруппах низкого, среднего и высокого риска). Терапия рамиприлом была эффективной у больных, принимавших аспирин (RR0.85), бета-блокаторы (RR 0.76) и гиполипидемические средств (RR0.84) как по отдельности, так и в комбинациях, а также у пациентов, не получавших эти препараты (рис. 5).

Рис. 3. Частота ИМ (А) и инсульта (В) (кривые Каплана-Мейера), в группах рамиприла и плацебо в центрах, которые продолжили участие в исследовании

Рис. 4. Частота развития сахарного диабета (кривые Каплана-Мейера), в группах рамиприла и плацебо в центрах, которые продолжили участие в исследовании

Обсуждение

Основными результатами настоящего исследования являются следующие. Во-первых, благоприятный эффект рамиприла, достигнутый в исследовании HOPE, сохранялся в дополнительную фазу, предполагавшую "пассивное наблюдение". Более того, было отмечено нарастание положительного эффекта за счет снижения частоты новых случаев сахарного диабета, а также ИМ и реваскуляризации, хотя частота применения ингибиторов АПФ и АД во время открытой фазы были сопоставимыми в двух группах. Можно предположить, что оценка эффекта ингибиторов АПФ в конце исследований является заниженной. Рамиприл способен улучшить структуру/функцию эндотелия и сосудов, 18 иа разница между, наблюдающаяся между группами во время слепой фазы, может сохраняться после ее завершения. Профилактические средства обычно назначают пожизненно, поэтому истинный эффект рамиприла может быть выше, чем это было установлено в конце слепого исследования.

Частота применения ингибиторов АПФ во время дополнительной фазы была сопоставимой в двух группах. Таким образом, мы фактически сравнивали стратегии раннего и позднего назначения препаратов этой группы. Полученные данные свидетельствуют о том, что "раннее" применение рамиприла в течение 4,5 лет обеспечивает более длительный защитный эффект, чем поздняя терапия. Кроме того, мы показали, что терапия ингибитором АПФ оказывает благоприятное влияние на метаболизм и вызывает значительное снижение частоты новых случаев сахарного диабета, причем этот эффект сохраняется в отдаленные сроки. Дальнейшее снижение частоты ИМ и сахарного диабета, выявленное в дополнительную фазу, может указывать на то, что ингибитор АПФ подавляет механизмы атерогенеза и нарушения метаболизма глюкозы.

Во время дополнительной фазы мы не наблюдали дальнейшего снижения частоты инсульта. В этот период АД было сопоставимым в двух группах. Следовательно, важным механизмом профилактики инсульта во время слепой частоты исследования было снижение АД (разница его между группами составляла 3/2 мм рт. ст.).

После завершения слепой фазы предыдущих исследований ингибиторов АПФ длительно наблюдали только больных сердечной недостаточностью и/или дисфункцией левого желудочка. В нескольких из них было показано, что раннее применение ингибиторов АПФ у таких пациентов обеспечивает стойкий эффект в отдаленном периоде. Например, в течение 8,6 лет после завершения исследования SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) Prevention9 было выявлено нарастание благоприятного эффекта эналаприла. Во время слепой части исследования относительный риск смерти от сердечно-сосудистых причин снизился на 12%,1 а через 1 2 лет снижение относительного риска достигло 16%.9 В исследовании AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) терапия рамиприлом в течение 1 5 мес привела к снижению относительного риска смерти от любых причин на 27% по сравнению с плацебо (P=0.002).3 Через 3 года после завершения исследования (у 603 из 2006 первоначально рандомизированных больных) снижение относительного риска общей смертности в основной группе достигло 36% (P=0.002). 10 Сходные данные были получены при продолжении наблюдения больных, принимавших участие в исследованиях SMILE и TRACE, в то время как в исследовании CONSENSUS у пациентов с очень высоким риском благоприятный эффект лечения продолжал нарастать в течение примерно 3 месяцев после завершения двойной слепой фазы и сохранялся в течение еще 3,5 лет. 11-13 Сохранение и нарастание благоприятного эффекта лечения после завершения этих исследований связывали в основном с влиянием ингибиторов АПФ на ремоделирование левого желудочка у больных с систолической дисфункцией и поражением миокарда. При продолжении исследования HOPE мы впервые продемонстрировали наличие сходного устойчивого и нарастающего эффекта на атерогенез и метаболизм глюкозы у больных с нормальной функцией миокарда. В предыдущих исследованиях, включая PERTINENT, которое проводилось в рамках EUROPA,19 было установлено, что ингибиторы АПФ улучшают функцию эндотелия. 18 Наши данные свидетельствуют о том, что улучшение состояния сосудов позволяет снизить риск нежелательных клинических исходов в отдаленном периоде. Накапливаются данные о благоприятном влиянии ингибиторов АПФ на метаболизм глюкозы.20 Нами показано, что оно приводит к снижению заболеваемости сахарным диабетом. В нескольких исследованиях, проводившихся в рамках HOPE, у части больных, получавших рамиприл, было выявлено снижение скорости прогрессирования атеросклероза21, а также пониженные уровни гликемии натощак17 . Результаты HOPE и HOPE-TOO могут по крайней мере частично объясняться этими сосудистыми и метаболическими эффектами длительной терапии ингибитором АПФ.

Рис. 5. Относительный риск (95% ДИ) первичной конечной точки и сахарного диабета в различных подгруппах больных. A. Двойная слепая фаза HOPE (N=9297); медиана наблюдения 4.5 года. B. Центры, продолжившие наблюдение больных (N=6786); медиана наблюдения 7.2 года.

В целом результаты HOPE и других исследований подтверждают стойкое и необратимое улучшение функции сосудов и левого желудочка под влиянием ингибиторов АПФ. Снижение частоты случаев сахарного диабета свидетельствует о том, что стойкая блокада ренинангиотензинальдостероновой системы приводит к устойчивому улучшению гомеостаза глюкозы.

Мы впервые продемонстрировали сходство результатов лечения у пациентов, относящихся к группах низкого, среднего и высокого риска, а также у больных, получавших аспирин, бета-блокаторы и гиполипидемические средства. Статистически значимое взаимодействие было выявлено только в подгруппах больных, которые исходно получали или не получали аспирин. У пациентов, принимавших аспирин, польза рамиприла была несколько меньше (RR 0.85), чем у больных, которые аспирин не получали (RR 0.62) Тем не менее, результаты применения рамипирила на фоне аспирина были статистически и клинически значимыми, что подтверждало дополнительную пользу его применения. Наши данные подтверждаются результатами недавно выполненного мета-анализа различных исследований22

Польза рамиприла, продемонстрированная в исследовании HOPE, дополняла эффекты других профилактических средств и подтверждается сходными результатами исследования EUROPA.5 Более того, в обоих исследованиях снижение относительного риска комбинированной первичной конечной точки было сопоставимым у пациентов низкого, среднего и высокого риска (3- или 4-кратный диапазон). Это указывало на то, что ингибиторы АПФ могут принести пользу большинству больных с сосудистыми заболеваниями. Хотя из-за относительной непродолжительности исследований абсолютное снижение риска при лечении ингибиторами АПФ было менее значительным у пациентов группы низкого риска, тем не менее, оно, вероятно, будет существенным при более длительном лечении, учитывая высокий пожизненный риск повторных сосудистых осложнений и сахарного диабета у большинства больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В связи с очень низкой частотой серьезных нежелательных явлений и доказанной эффективностью затрат на лечение ингибиторами АПФ,23 их следует назначать большинству пациентов с сосудистыми заболеваниями, у которых отсутствуют противопоказания.

Ограничения исследования

Продолжить исследование согласились две трети больных, составивших первичную когорту. Хотя было бы предпочтительным завершить наблюдение всех больных, тем не менее, пациенты, включенные в дополнительную фазу, соответствовали выборке HOPE. Их исходные характеристики и результаты лечения были сходными с таковыми во всей выборке исследования, что указывало на отсутствие явной системной ошибки.

Заключение

Результаты дополнительной фазы исследования НОРЕ продемонстрировали устойчивость сосудистых и метаболических эффектов ингибитора АПФ. Это указывает на то, что снижение риска сердечно-сосудистых исходов, выявленное в конце исследования HOPE, является заниженным по отношению к эффективности длительной терапии рамиприлом. Анализ подгрупп показал, что рамиприл дополняет действие других сердечно-сосудистых средств, обладающих доказанным профилактическим эффектом, и эффективен у всех больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями независимо от степени исходного риска. В клинической практике ингибиторы АПФ следует назначать большинству больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом, сочетающимся с другими сердечно-сосудистыми факторами риска. Наше исследование подчеркивает необходимость более длительного наблюдения больных при изучении эффективности профилактических вмешательств, которое позволит лучше оценить отдаленные результаты лечения.

Литература

1.  SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N EnglJ Med. 1991;325:293-302.
2. SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med. 1 992;327:685- 691.
3. Investigators. TAIREAS: effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet. 1993;342:821-828.
4. Progress Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001; 358: 1033-1041.
5. Fox K, European trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003;362:782-788.
6. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N EnglJ Med. 2000;342:145-153.
7. Garg R, Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensinconverting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure; Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. JAMA. 1995; 273: 1450-1456.
8. Flather MD, Yusuf S, Kober L, Pfeffer M, Hall A, Murray G, Torp- Pedersen C, Ball S, Pogue J, Moye L, Braunwald E. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients; ACEInhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet. 2000;355: 1575-1581.
9. Jong Ρ Yusuf S, Rousseau MF, Ahn SA, Bangdiwala SI. Effect of enalapril on 1 2-year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study. Lancet. 2003;361: 1843-1848.
10. Hall AS, Murray GD, Ball SG. Follow-up study of patients randomly allocated to ramipril or placebo for heart failure after acute myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) Study; Acute Infarction Ramipril Efficacy. Lancet. 1997;349:1493-1497.
11. Swedberg K, Kjekshus J, Snapinn S. Long-term survival in severe heart failure in patients treated with enalapril: ten year follow-up of CONSENSUS I. Eur Heart J. 1999;20:136-139.
12. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B. The effect of the angiotensinconverting- enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction; The Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) Study Investigators. N Engl J Med. 1995;332:80-85.
13. Torp-Pedersen C, Kober L. Effect of ACE inhibitor trandolapril on life expectancy of patients with reduced left-ventricular function after acute myocardial infarction; TRACE Study Group; Trandolapril Cardiac Evaluation. Lancet. 1 999;354:9 -1 2.
14. Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, Geller NL, Gersh BJ, Hsia J, Pfeffer MA, Rice MM, Rosenberg YD, Rouleau JL, PT Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med. 2004;351:2058 -2068.
15. HOPE study investigators. The HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) Study: the design of a large, simple randomized trial of an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ramipril) and vitamin E in patients at high risk of cardiovascular events. Can J Cardiol. 1 996;1 2: 127-137.
16. Yusuf S, Dagenais G, Pogue J, Bosch J, Sleight P. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients; The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:154-160.
17. Yusuf S, Gerstein H, Hoogwerf B, Pogue J, Bosch J, Wolffenbuttel BH, Zinman B, Hope Study Investigators. Ramipril and the development of diabetes. JAMA. 2001;286:1882-1885.
18. Mancini GB, Henry GC, Macaya C, O'Neill BJ, Pucillo AL, Carere RG, Wargovich TJ, Mudra H, Luscher TF, Klibaner MI, Haber HE, Uprichard AC, Pepine CJ, Pitt B. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease: the TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) Study. Circulation. 1 996;94:258 -265.
19. Ferrari RRW, Simoons M, Bertrand M, FoxK. PERTINENT website. Available at http://www.eu ropa-trial.org/pro/pertinent/pertinent_find-ings. asp, http://www.europa-trial.org/pro/pertinent/data_sheet. asp. Last accessed April 2005.
20. Henriksen EJ, Jacob S. Modulation of metabolic control by angiotensin converting enzyme (ACE) inhibition. J Cell Physiol. 2003; 196: 171-179.
21. Lonn E, Yusuf S, DzavikV, Doris C, Yi Q, Smith S, Moore-Cox A, Bosch J, Riley W, Teo K, Secure Investigators. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation. 2001;3:919 -925.
22. Teo KK, Yusuf S, Pfeffer M, Torp-Pedersen C, Kober L, Hall A, Pogue J, Latini R, Collins R, ACE Inhibitors Collaborative Group. Effects of long-term treatment with angiotensin-converting-enzyme inhibitors in the presence or absence of aspirin: a systematic review. Lancet. 2002;360: 1037-1043.
23. La my A, Yusuf S, Pogue J, Gafni A, Heart Outcomes Prevention Evaluation Investigators. Cost implications of the use of ramipril in high-risk patients based on the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study. Circulation. 2003;107:960 -965.

СНИЖАЕТ РИСК СМЕРТИ И СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ВСЕХ БОЛЬНЫХ ВЫСОКОГО РИСКА

	Плацебо, % (n=4652)	Рамиприл, % (n=4645)	Отн. риск (95% ДИ)	Ρ
Все случаи
сердечной недостаточности	11.5	9.0	0.77(0.68-0.87)	<0.0001
Открытое назначение ингибитора АПФ по поводу сердечной недостаточности	7.0	5.2	0.72(0.61-0.85)	<0.0001
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности	3.5	3.0	0.87(0.69-1.09)
Смерть от сердечной недостаточности	0.6	0.5	0.88(0.51-1.53)
Симптомы сердечной недостаточности1	2.6	2.5	0.95(0.74-1.23)
Сердечно-сосудистая смерть + все случаи сердечной недостаточности	17.4	13.4	0.76(0.69-0.84)	<0.0001

⁺Исключая больных, которые начали прием ингибитора АПФ, госпитализировались или умерли от сердечной недостаточности Таблица 3. Частота сердечной недостаточности и эффект рамиприла Circulation. 2003; 107:1284-1290.