Опубликовано в: "Circulation." 2003г.; №107 С. 1284-1290.

Профилактика сердечной недостаточности в исследовании HOPE

Prevention of Heart Failure in Patients in the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study
J. Malcolm O. Arnold, MD; Salim Yusuf, MD; James Young, MD; James Mathew, MD;David Johnstone, MD; Alvaro Avezum, MD; Eva Lonn, MD; Janice Pogue, MSc; Jackie Bosch, MSc; от исследователей HOPE

Введение. В предыдущие исследования, в которых изучались подходы к профилактике сердечной недостаточности, включали больных с низкой фракцией выброса или артериальной гипертонией. Мы изучали эффективность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) рамиприла в профилактике развития сердечной недостаточности у больных группы высокого риска, у которых отсутствовали снижение фракции выброса или сердечная недостаточность.

Методы и результаты. Были рандомизированы 9297 больных, которые получали рамиприл 10 мг/сут или плацебо в течение 4,5 лет. У951 больного зарегистрировали смерть от сердечной недостаточности, госпитализации по поводу сердечной недостаточности, назначение ингибитора АПФ открытым методом по поводу сердечной недостаточности или появление типичных симптомов сердечной недостаточности. Указанные исходы ассоциировались с увеличением риска смерти в 4,01 раза (P<0.0001). Частота развития сердечной недостаточности была значительно выше у больных с коронарной болезнью сердца (относительный риск 2,1 7), микроальбуминурией (1,82), гипертрофией левого желудочка (1,47), сахарным диабетом

(1,36) и увеличивалась с возрастом (каждое десятилетие - 1,37). Терапия рамиприлом привела к снижению частоты развития сердечной недостаточности с 11,5 до 9,0% (относительный риск 0,77; 95% ДИ 0,68-0,87; P<0,0001). Рамиприл вызывал сопоставимое снижение риска развития сердечной недостаточности у больных, перенесших (относительный риск 0,87) и не перенесших (относительный риск 0,78) инфаркт миокарда во время исследования. У больных с исходным систолическим АД выше медианы (1 39 мм рт. ст.) частота сердечной недостаточности при лечении рамиприлом снизилась в большей степени (относительный риск 0,67), чем у пациентов с систолическим АД ниже медианы (относительный риск 0,91; P=0,024 для взаимодействия).

Заключение. Рамиприл значительно снижает частоту развития сердечной недостаточности у пациентов группы высокого риска сердечно-сосудистых исходов.

Ключевые слова: сердечная недостаточность, профилактика, лекарственные средства, атеросклероз, клинические исследования

---

В США сердечная недостаточность является самой частой причиной госпитализаций пациентов в возрасте старше 65 лет[1,2]. Сердечной недостаточностью страдают 2 млн американцев; ежегодно их число увеличивается на 400 000 человек [3]. Ожидается, что в ближайшие два десятилетия должна увеличиться заболеваемость атеросклерозом и коронарной болезнью сердца [4,5] на фоне распространения ожирения, сахарного диабета и артериальной гипертонии. Кроме того, прогнозируется рост числа больных, выживших после инфаркта миокарда, у которых нарушена фуннкция сердца и снижена ожидаемая продолжительность жизни [4]. Cледовательно, затраты, связанные с сердечной недостаточностью, продолжат свой рост.

Летальность в течение 1 года после установления диагноза сердечной недостаточности может достигает 20-50% [6-10]. Большинство случаев сердечной недостаточности обусловлены коронарной болезнью сердца и артериальной гипертонией [10,11]. Несмотря на значительные успехи в диагностике и лечении этих заболеваний распространенность сердечной недостаточности, заболеваемость и смертность остаются высокими [6]. Установлено, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) снижают заболеваемость и смертность у больных с низкой фракцией выброса левого желудочка, у которых имеются или отсутствуют симптомы сердечной недостаточности [12-16]. Однако эффективность ингибиторов АПФ в профилактике сердечной недостаточности у больных с нормальными фракцией выброса и АД не изучены. С учетом результатов анализа предыдущих исследований [1 2,1 5,16] и механизмов действия ингибиторов АПФ [1 7] в исследовании HOPE изучалась эффективность рамиприла в профилактике заболеваемости и смертности у пациентов группы высокого риска, у которых отсутствовали сердечная недостаточность или низкая фракция выброса левого желудочка. [18]. Исследование было прекращено раньше срока, учитывая явное преимущество рамиприла, который достоверно снизил относительный риск первичной конечной точки, включавшей в себя инфаркт миокарда, инсульт и смерть от сердечнососудистых причин. Относительный риск сердечной недостаточности также значительно снизился на 23%. В настоящем исследовании мы изучали предикторы сердечной недостаточности в когорте пациентов, включенных в исследование HOPE, эффективность рамиприла в профилактике сердечной недостаточности и результаты его применения в различных подгруппах пациентовI.

Методы

НОРЕ - это двойное слепое, плацебоконтролируемое, рандомизированное исследование с факториальным дизайном, в котором изучалась эффективность рамиприла и витамина Ε у 9541 пациента высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Набор пациентов проходил в 267 центрах в 19 странах Европы и Америки. В исследование включали мужчин и женщин в возрасте по крайней мере 55 лет с коронарной болезнью сердца, инсультом или поражением периферических артерий в анамнезе или сахарным диабетом, сочетавшимся с еще по крайней мере одним сердечнососудистым фактором риска (артериальная гипертония, повышение сывороточного уровня общего холестерина, снижение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности, курение сигарет или микроальбуминурия). Критериями исключения были сердечная недостаточность в анамнезе, снижение фракции выброса левого желудочка менее 0,40, лечение ингибитором АПФ, неконтролируемая артериальная гипертония, явная нефропатия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 4 недель до начала исследования. 244 пациента получали рамиприл в низкой дозе 2,5 мг/сут [19]. Ниже приводятся результаты лечения у 9297 больных, которые получали рамиприл в дозе 10 мг один раз в сутки или плацебо. Дополнительная информация о дизайне и методах исследованиях опубликована ранее [20].

Первичной конечной точкой служила комбинация инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечнососудистых причин. Частота ее достоверно снизилась в группе рамиприла на 22% [18]. Вторичной конечной точкой были госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Все случаи сердечной недостаточности включали в себя смерть от сердечной недостаточности, госпитализации по поводу сердечной недостаточности, назначение ингибитора АПФ открытым методом в связи с сердечной недостаточностью, появление типичных симптомов этого состояния. Первые два исхода проверялись независимым комитетом по конечным точкам.

В столь крупном исследовании измерение фракции выброса левого желудочка у всех больных было мало реальным. Однако в рамках субисследования, которое проводилось в 3 центрах, эхокардиография была выполнена у 496 пациентов. У 97,4% из них исходная фракция выброса превышала 0,40, а у 2,6% была ниже этого показателя. В среднем фракция выброса левого желудочка составила 58% [22]. При анализе историй болезни рандомизированных пациентов было установлено, что фракцию выброса перед рандомизацией определяли у 5193 из них. У 4772 (91.9%) пациентов она оказалась нормальной и только у 421 (8.1%) была снижена. Признаки сердечной недостаточности перед рандомизацией отсутствовали у всех больных. Гипертрофию левого желудочка подозревали, если сумма амплитуды зубца S в V1 и зубца R в V5/V6 превышала 3,5 мВ.

Статистический анализ

Дизайн исследования предполагал наблюдение больных в течение в среднем 3,5 лет. Однако еще до завершения этого периода руководящий комитет, члены которого не имели информации о результатах лечения, рекомендовали увеличить длительность наблюдения до 5 лет с учетом возможной задержки эффекта препарата. Анализ результатов исследования проводили в выборке intention to treat. Время до первого исхода изучали с помощью метода Каплана-Мейера и сравнивали между группами с помощью метода log-rank. С помощью метода регрессии Кокса рассчитывали отношения шансов и 95% доверительные интервалы с поправкой на факториальный дизайн исследования. Исходы, зарегистрированные после развития сердечной недостаточности или инфаркта миокарда, анализировали как кофакторы, зависимые от времени, с помощью метода регрессии Кокса.

Разницу исходных характеристик и характеристик больных, у которых развилась и не развилась сердечная недостаточность, анализировали с помощью критерия t для количественнных параметров и критерия хиквадратдля дискретных переменных.

Независимые предикторы сердечной недостаточности были отобраны среди известных факторов риска с помощью метода регрессии Кокса. Затем был проведен анализ подгрупп на взаимодействие с помощью модели регрессии Кокса.

22 марта 1999 года комитет по мониторированию данных и безопасности рекомендовал досрочно прекратить исследование, учитывая очевидное преимущество рамиприла перед плацебо. К этому сроку относительный риск первичной конечной точки снизился на 20% (95% ДИ 12-28%; z -4.5; P<0.001). Анализ всех исходов прекратили 15 апреля 1999 года, а все визиты были завершены к 30 июня 1999 года. В конце исследования жизненный статус оценивали у 9535 из 9541 рандомизированного больного (99.9%).

Результаты

Исходные характеристики рандомизированных больных подробно описаны ранее [20]. Средний возраст составил 66 лет, мужчин было 73%, инфаркт миокарда в анамнезе имелся у 53% пациентов, артериальная гипертония - у 47%, сахарный диабет - у 38%.

Частота развития сердечной недостаточности

Развитие сердечной недостаточности (суммарная частота смерти от сердечной недостаточности, госпитализации или назначения ингибитора АПФ по поводу сердечной недостаточности или появления симптомов этого состояния) в течение 4,6 лет (медиана) зарегистрировали у 951 больного (10.2% от всех рандомизированных пациентов). Частота сердечной недостаточности у больных с документированной нормальной фракцией выброса левого желудочка не отличалась (11,7%) от таковой у всех больных. Развитие сердечной недостаточности ассоциировалось с увеличением риска смерти в 4,01 раза (95% ДИ 3.42-4.71; P<0.0001) (рис. 1) и риска смерти от сердечно-сосудистых причин в 4,35 раза (3.56- 5.31; P<0.0001). Развитие сердечной недостаточности наблюдали у 267 (27.2%) больных, перенесших инфаркт миокарда во время исследования, и 684 (8.2%) больных, у которых инфаркт миокарда отсутствовал. Наличие инфаркта миокарда привело к повышению риска развития сердечной недостаточности в 8,65 раза (7.44-10.07; P<0.0001). Госпитализации по поводу сердечной недостаточности (всего 434 случая) потребовались 302 больным (одна госпитализация у 72%, 2-3 у 24% и 4 и более у 4%).

Рис. 1. Риск смерти после развития сердечной недостаточности. День 1251 - медиана срока, в течение которого развивалась сердечная недостаточность (использовали в качестве исходной точки для больных, у которых отсутствовала сердечная недостаточность)

Связь между исходными характеристиками и сердечной недостаточностью

Исходные характеристики у больных, у которых наблюдали и не наблюдали развитие сердечной недостаточности, приведены в табл. 1. Больные, у которых развилась сердечная недостаточность, были значительно старше; у них были выше индекс массы тела, систолическое и пульсовое АД и частота сердечных сокращений и чаще определялись симптомы сосудистых заболеваний и их осложнений. Исходные характеристики, которые независимо ассоциировались с развитием сердечной недостаточности, приведены в табл. 2. По данным статистического анализа, наличие каждого дополнительного фактора риска позволяло предсказать увеличение риска развития сердечной недостаточности в среднем на 37% (относительный риск 1.37; 95% ДИ 1.32-1.41; P<0.0001). Влияние некоторых количественных исходных характеристик на риск развития сердечной недостаточности (по квартилям) приведено на рис. 2. Увеличение возраста, индекса массы тела, систолического и пульсового АД достоверно ассоциировалось с увеличением частоты сердечной недостаточности. Наиболее выраженный эффект давал возраст: риск развития сердечной недостаточности у больных старше 7 2 лет был более чем в два раза выше, чем у пациентов в возрасте менее 62 лет. Исходная частота сердечных сокращений, находившаяся в верхнем квартиле, также ассоциировалась с увеличением частоты сердечной недостаточности (<61 в минуту -10.1%; 61-68 - 9.2%; 69- 76 - 9.5%; 77 и более -1 2.4%; P<0.002 между квартилями).

Рис. 2. Частота развития сердечной недостаточности и исходные характеристики (квартили)

Таблица 1. Исходные характеристики больных, у которых развилась и отсутствовала сердечная недостаточность

	Без сердечной недостаточности (n=8346)	Сердечная недостаточность (n=951)	Ρ
Возраст, лет	65.6±6.7	67.9±7.1	<0.0001
Систолическое АД, мм рт. ст.	138.3 ± 19.5	141.6±21.0	<0.0001
Пульсовое давление, мм рт. ст.	59.4±15.8	63.0±18.1	<0.0001
Частота сердечных сокращений в минуту	68.6±11.2	70.0±12.2	0.0006
Индекс массы тела, кг/м2	27.6±4.3	28.3±4.6	<0.0001
Женщины	2227(26.7)	253 (26.6)	0.96
Курение	1189(14.2)	130(13.7)	0.63
Гипертрофия левого желудочка	657(7.9)	128(13.5)	<0.001
Микроальбуминурия	1627(19.5)	336(35.3)	<0.001
Анамнез
Коронарная болезнь сердца	6651 (79.7)	826(86.9)	<0.001
Аортокоронарное шунтирование	2083(25.0)	316(33.2)	<0.001
Инсульт/транзиторная ишемическая атака	868(10.4)	145 (15.2)	<0.001
Поражение периферических артерий	3349(40.1)	479(50.4)	<0.001
Артериальная гипертония	3843(46.0)	512 (53.8)	<0.001
Сахарный диабет	3144(37.7)	433 (45.5)	<0.001

^*чтобы перевести значения уровня креатинина в мкмоль/л, показатель следует умножить на 65,4

Таблица 2. Исходные характеристики, которые ассоциировались с развитием сердечной недостаточности

Показатели	Относительный риск	Верхняя граница	Нижняя граница
Коронарная болезнь сердца	2.17	1.76	2.67
Микроальбуминурия	1.82	1.58	2.10
Терапия диуретиками	1.76	1.52	2.04
Гипертрофия левого желудочка	1.47	1.21	1.78
Возраст (декада)	1.37	1.25	1.49
Сахарный диабет	1.36	1.18	1.57
Общий холестерин >5,2 (без лечения)	1.32	1.12	1.56
Аортокоронарное шунтирование	1.32	1.14	1.52
Инсульт/транзиторная ишемическая атака	1.31	1.09	1.57
Без рамиприла	1.27	1.12	1.44
Поражение периферических артерий	1.25	1.09	1.42
Индекс массы тела (каждые 4 кг/м2)	1.10	1.04	1.16
Частота сердечных сокращений (каждые 10 в минуту)	1.09	1.03	1.15
Пульсовое АД (каждые 10 мм рт. ст.)	1.06	1.01	1.10

При наличии каждого дополнительного фактора риска модель позволяет предсказать увеличение риска на 37%, относительный риск 1:37, 95% ДИ (1,33-1,42); P<0.0001.

При анализе роли коронарной болезни сердца и систолической гипертонии как предикторов развития сердечной недостаточности взаимодействия между ними не выявили (P>0.4). Коронарная болезнь сердца, систолическая гипертония и пульсовое давление позволяли предсказать развитие сердечной недостаточности на 68%.

Влияние рамиприла на частоту развития сердечной недостаточности

Лечение рамиприлом привело к статистически значимому снижению частоты всех случаев сердечной недостаточности на 23% (рис. 3) и суммарной частоты смерти от сердечно-сосудистых причин и развития сердечной недостаточности на 24% (табл. 3). При анализе отдельных компонентов первой конечной точки благоприятный эффект рамиприла сохранялся, хотя общее число случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности, смерти от сердечной недостаточности и ее типичных симптомов было меньше, а разница между группами не достигла статистической значимой. Частота назначения блокаторов рецепторов ангиотензина II по поводу сердечной недостаточности была очень низкой и составила 0,97% в группе плацебо и 0,65% в группе рамиприла. У 4775 больных с подтвержденной нормальной фракцией выброса левого желудочка благоприятный эффект рамиприла соответствовал таковому во всей когорте больных. В этой выборке частота всех случаев сердечной недостаточности при лечении рамиприлом снизилась на 24% (относительный риск 0,76; 95% ДИ 0.64-0.89; P<0.001), частота назначения ингибиторов АПФ по поводу сердечной недостаточности - на 29% (0.71; 0.57- 0.88), госпитализаций по поводу сердечной недостаточности - на 1 5% (0.85; 0.63-1.14), смерти от сердечной недостаточности - на 32% (0.68; 0.32-1.47) и суммарная частота развития сердечной недостаточности и смерти от сердечно-сосудистых причин - на 25% (0.75; 0.65-0.86; P<0.0001).

Таблица 3. Частота сердечной недостаточности и эффект рамиприла

	Плацебо, % (n=4652)	Рамиприл, % (n=4645)	Отн. риск (95% ДИ)	Ρ
Все случаи сердечной недостаточности	11.5	9.0	0.77(0.68-0.87)	<0.0001
Назначение ингибитора АПФ	7.0	5.2	0.72 (0.61-0.85)	<0.0001
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности	3.5	3.0	0.87(0.69-1.09)
Смерть от сердечной недостаточности	0.6	0.5	0.88(0.51-1.53)
Симптомы сердечной недостаточности1	2.6	2.5	0.95 (0.74-1.23)
Сердечно-сосудистая смерть + все случаи сердечной недостаточности	17.4	13.4	0.76(0.69-0.84)	<0.0001

+Исключая больных, которые начали прием ингибитора АПФ, госпитализировались или умерли от сердечной недостаточности

Рис. 3. Влияние рамиприла на частоту развития сердечной недостаточности.

Благоприятный эффект рамиприла в профилактике сердечной недостаточности был сопоставимым в основных подгруппах больных (рис. 4). Было выявлено значимое взаимодействие между исходным систолическим АД и лечением (P=0.024). Лечение рамиприлом привело к снижению частоты всех случаев сердечной недостаточности на 9% (относительный риск 0.91; 95% ДИ 0.75-1.10) у больных с исходным систолическим АД ниже медианы (139 мм рт. ст.) и на 33% (0.67; 0.57-0.80) у больных с исходным систолическим АД выше медианы. При анализе частоты развития сердечной недостаточности взаимодействия между витамином Ε и рамиприлом не выявили.

Рис. 4. Относительный риск развития сердечной недостаточности при лечении рамиприлом по сравнению с плацебо в различнных подгруппах больных.

Эффекты рамиприла у больных, у которых во время исследования наблюдали и не наблюдали развитие инфаркта миокарда

У больных с инфарктом миокарда, развившимся во время исследования (n=1029), был повышен относительный риск развития сердечной недостаточности. Терапия рамиприлом привела к снижению ее частоты после инфаркта миокарда на 13% (относительный риск 0.87; 95% ДИ 0.66-1.15) (пис. 5A). Кроме того, рамиприл достоверно снизил частоту сердечной недостаточности на 22% у значительно большего числа больных (n=8315), у которых не развивался инфаркт миокарда во время исследования (относительный риск 0,78; 95% ДИ 0.62-0.97) (рис. 5B).

Рис. 5. Влияние рамиприла на частоту развития сердечной недостаточности у больных, перенесших (А) и не перенесших (В) инфаркт миокарда во время исследования.

Обсуждение

В клинических исследованиях доказано, что ингибиторы АПФ снижают смертность больных хронической сердечной недостаточностью, связанной с систолической дисфункцией левого желудочка [7,15], предупреждают прогрессирование сердечной недостаточности у больных с острой сердечной недостаточностью или выраженной систолической дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда [1 2-14] и предупреждают развитие застойной сердечной недостаточности у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка [16]. Результаты настоящего исследования продемонстрировали благоприятный эффект ингибитора АПФ у широкого круга пациентов высокого риска, у которых отсутствовали сердечная недостаточности или снижение фракции выброса левого желудочка менее 0,40. В этой выборке рамиприл также снижал частоту смерти, инфаркта миокарда и инсульта [18], поэтому его эффективность в профилактике сердечной недостаточности служит дополнительным подтверждением кардиопротективного действия препарата у пациентов высокого риска. Применение рамиприла у 40 таких пациентов в течение 4,5 лет позволяет предупредить 1 случай сердечной недостаточности, в том числе требующей госпитализации и приводящей к смерти. Этот эффект дополняет продемонстрированное ранее снижение сердечно-сосудистой смертности, частоты инфаркта миокарда и инсульта, а также реваскуляризации. В целом лечение 13 больных позволяет предотвратить 1 из перечисленных выше исходов.

Сердечную недостаточность регистрировали как нежелательный исход, если она была достаточно тяжелой и приводила к отмене исследуемого препарата и назначению ингибитора АПФ открытым методом, служила непосредственной причиной госпитализации или смерти (97% всех зарегистрированных эпизодов сердечной недостаточности). Соответственно, эффективность рамиприла в профилактике менее тяжелых случаев сердечной недостаточности могла быть заниженной. Независимый комитет по конечным точкам подтверждал слепым методом только случаи госпитализации и смерти от сердечной недостаточности. Доля подтвержденных конечных точек составляла 37% от всех случаев сердечной недостаточности. Клиническое значение изученной конечной точки (все случаи сердечной недостаточности) подтверждалось тем, что она ассоциировалась с увеличением общей смертности (в 4,0 раза) и сердечно-сосудистой смертности (в 4,4 раза). Непреднамеренное включение больных с исходно сниженной фракцией выбора, вряд ли, могло повлиять на результаты исследования, так как они были сопоставимыми в выборке больных (n=4772), у которых было подтверждено отсутствие нарушение функции левого желудочка. Роль систолической и диастолической дисфункции не изучали, так как протокол исследования не предусматривал обязательное измерение фракции выброса левого желудочка и параметров его диастолического наполнения.

Мы обнаружили, что после инфаркта миокарда, развившегося во время исследования, риск сердечной недостаточности увеличивался в 8-9 раз. Профилактика инфаркта миокарда [18] могла бы предупредить поражение левого желудочка, которое явно предрасполагает к развитию сердечной недостаточности. У больных без инфаркта миокарда риск сердечной недостаточности был ниже, что согласуется с предыдущими исследованиями ингибиторов АПФ [12-14]. У большинства таких пациентов была продемонстрирована эффективность рамиприла в профилактике сердечной недостаточности. В этой выборке зарегистрировали 72% случаев сердечной недостаточности, что соответствовало наличию у них высокого риска. Следовательно, лечение рамиприлом у таких пациентов позволяет добиться выраженного эффекта в профилактике сердечной недостаточности, который превосходит результаты ее профилактики, связанной со снижением числа случаев инфаркта миокарда. В подобных случаях нельзя исключить роль других факторов риска сердечной недостаточности, таких как артериальная гипертония и сахарный диабет. Мы выявили статистически значимое взаимодействие между лечение рамиприлом и исходным систолическим АД. Частота развития сердечной недостаточности составляла от 1 2,3 до 9,1 % у больных с верхним и нижним квартилем систолического АД, а лечение рамиприлом привело к ее снижению на 33 и 9% у больных с систолическим АД, которое было выше и ниже медианы соответственно. Частота сахарного диабета была повышена у больных сердечной недостаточностью. Рамиприл снижает риск развития диабетических осложнений и самого сахарного диабета [18,21]. Определенное значение могли иметь прямые эффекты ингибитора АПФ на миокард и сосуды (уменьшение гипертрофии, профилактика прогрессирования атеросклероза и разрыва бляшки, улучшение баланса между тромбообразованием и фибринолизом и другие) [1 7], которые нуждаются в дополнительном изучении.

При эхокардиографии, которую проводили исходно и в конце лечения у части больных в исследовании HOPE, в группе рамиприла выявили снижение конечных систолического и диастолического объемов левого желудочка и улучшение фракции выброса по сравнению с группой плацебо. Благоприятный эффект препарата сохранялся после внесения поправки на изменения АД и подтверждает положительное влияние ингибитора АПФ на ремоделирование левого желудочка [22].

Ограничением нашего исследования было включение небольшого процента больных, у которых фракция выброса левого желудочка была менее 0,40, однако у всех пациентов отсутствовали признаки сердечной недостаточности. Эти пациенты не повлияли на общие результаты исследования, так как после их исключения сохранялось сходное значительное снижение частоты развития сердечной недостаточности в группе рамиприла. Хотя сохранная фракция выброса левого желудочка (>0,40) сама по себе не исключает возможное наличие диастолической дисфункции, тем не менее, такие больные были бы исключены из исследования при наличии симптомов сердечной недостаточности.. Систолическое АД на лучевой артерии регистрировали медицинская сестра или координатор исследования по стандартному протоколу дважды после пребывания больного в положении лежа в течение 5 минут. Переносимость рамиприла была хорошей, хотя его применение сопровождалось увеличением частоты кашля (7,3 и 1,8% соответственно) и небольшим увеличением частоты артерилаьной гипотонии или головокружения (1,9 и 1,5%), которые повлекли за собой прекращение лечения [18]. Процент больных, получавших рамиприл в дозе 10 мг, составил 82,9% через 1 год и 62,4% через 4 года [18].

Эффективность рамиприла в профилактике сердечной недостаточности была сопоставимой во всех подгруппах больных, включая пациентов в возрасте старше 65 лет, женщин и больных, не страдавших артериальной гипертонией или сахарным диабетом. Результаты лечения не зависели от сопутствующей терапии аспирином, диуретиками или бета-блокаторами. При ретроспективном анализе результатов SOLVD [23] было выявлено ухудшение эффективности ингибитора АПФ рамиприла у больных, получавших антитромбоцитарные средства, хотя анализ подобного взаимодействия не был предусмотрен протоколом. Пациенты, которых включали в SOLVD, отличались от выборки HOPE, так как у них была снижена фракция выброса левого желудочка менее 0,35 и имелись симптомы сердечной недостаточности перед рандомизацией. Результаты нашего исследования расширяют представления о кардиопротективном действии рамиприла и служат основанием для его применения у пациентов высокого риска с сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом (в сочетании с еще по крайней мере одним сердечно-сосудистым фактором риска), у которых отсутствуют сердечная недостаточность или низкая фракция выброса левого желудочка. Исследование впервые показало, что ингибитор АПФ предупреждает развитие сердечной недостаточности у таких пациентов. Таким образом, применение рамиприла в такой популяции должно привести к снижению заболеваемости, смертности, частоты госпитализации больных и затрат на лечение.

Литература

1. Graves EC. National Hospital Discharge Survey, Annual Summary 1991: National Center for Health Statistics. Vital Health Stat 13. 1993; 114:1-69.
2. Haldeman GA, Croft JB, Giles WH, et al. Hospitalization of patients with heart failure: national hospital discharge survey 1985 to 1995. AmHeartJ. 1999;137:352-60.
3. United States Department of Health, and Human Services. Heart failure: management of patients with left ventricular systolic dysfunction. Clin Pract Guidel Quick Ref Guide Clin. 1 994;1 1:1-25.
4. Murray CJL, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990 -2020: global burden of disease study. Lancet. 1997;349:1498-1504.
5. Yusuf S, Reddy S, Ounpuu S, et al. Global burden of cardiovascular diseases, part II: variations in cardiovascular disease by specific ethnic groups and geographic regions and prevention strategies. Circulation. 2000;104:2855-2866.
6. MacIntyre K, Capewell S, Stewart S, et al. Evidence of improving prognosis in heartfailure: trends in case fatality in 66 547 patients hospitalized between 1 986 and 1 995. Circulation. 2000;1 02:11 26 -11 31.
7. The CONSENSUS Trial Study Group. Effect of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med. 1 987; 316:1429-1435.
8. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators (RALES). N Engl J Med. 1999;341:709-717.
9. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure: Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group. N Engl J Med. 2001;344:1651-1168.
10. Ho KKL, Anderson KM, Kannel WB, et al. Survival after the onset of congestive heart failure in Framingham heart study subjects. Circulation. 1993;88:107-115.
11. Ho KK, Pinsky JL, Kannel WB, et al. The epidemiology of heartfailure: the Framingham Study. J Am Coll Cardiol. 1993;22(4 suppl A):6A-13A.
12. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 1 992;327:669 - 677.
13. The Acute Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heartfailure. Lancet. 1993;342: 821-828.
14. Kober L, Torp-Pederson C, Carlsen JE, et al. A clinical trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) study group. N Engl J Med. 1 995;333: 1670-1676.
15. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N EnglJ Med. 1991;325:293-302.
16. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med. 1 992;327:685-691.
17. Lonn E, Yusuf S, Jha P, et al. Emerging role of angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation. 1994;90:2056-2069.
18. The Heart Outcome Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000;342:145-153.
19. Lonn EM, Yusuf S, Dzavik V, et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation. 2001;103:919-925.
20. HOPE Study Investigators. The HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) Study: the design of a large, simple randomized trial of an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ramipril) and vitamin E in patients at high risk of cardiovascular events. Can J Cardiol. 1 996;1 2: 127-137.
21. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in pe opl e wi t h di a be t e s me l l i t us : r e s ul t s of t he HOPE s t udy a nd MICRO-HOPE substudy. Lancet. 2000;355:253-259.
22. Lonn EM, Shalshkolestami R, Yi Q, et al. Effects of ramipril on the left ventricular mass and function in normotensive, high-risk patients with normal ejection fraction: a substudy of HOPE. J Am Coll Cardiol. 2001;37(supplA):165A. 23.Al-KhadraAS, Salem DN, Rand WM, et al. Antiplatelet agents and survival: a cohort analysis from the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trial. J Am Coll Cardiol. 1 998;31:41 9-425.