Опубликовано в журнале: "Circulation" 2004г. ; №110 С.1413-1417

Эффективность рамиприла в профилактике внезапной смерти и нефатальной остановки сердца у пациентов высокого риска без сердечной недостаточности или дисфункции левого желудочка

К.К. Тео, LB. Mitchell, J. Pogue, J. Bosch, G. Dagenais, S. Yusuf on behalf of the HOPE Investigators

Введение. Ингибиторы АПФ снижают риск сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта, частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и реваскуляризации миокарда у больных сердечной недостаточностью, систолической дисфункцией левого желудочка и сосудистыми заболеваниями. У больных сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией левого желудочка терапия ингибиторами АПФ снижает также риск внезапной или аритмической смерти. Целью настоящего исследования было изучение эффективности ингибитора АПФ рамиприла в профилактике внезапной смерти и нефатальной остановки сердца у 9297 пациентов без признаков сердечной недостаточности или дисфункции левого желудочка, которые были включены в исследование Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE).

Методы и результаты. В течение 4,5 лет (медиана) у больных, рандомизированных в группу рамиприла, суммарная частота неожиданной смерти, документированной аритмической смерти или нефатальной остановки сердца снизилась на 21% по сравнению с группой плацебо. В двух группах зарегистрировали 155 (3.3%) и 195 (4.2%) таких исходов соответственно (относительный риск 0.79, 95% доверительный интервал (95% ДИ) 0.64-0.98, p=0.028). В группе рамиприла выявили тенденцию к снижению частоты фатальных исходов (неожиданной смерти или аритмической смерти; относительный риск 0.81, 95% ДИ 0.64-1.02, p=0.072) и успешной реанимации после остановки сердца (относительный риск 0.65, 95% ДИ 0.38-1.13, p=0.127).

Заключение. Рамиприл снижает риск фатальных и нефатальных аритмических осложнений у больных группы высокого риска без клинических признаков сердечной недостаточности и систолической дисфункции левого желудочка. (Circulation. 2004;110:1413-1417.)

Ключевые слова: ангиотензин, аритмии, внезапная смерть, остановка сердца, реанимация

---

Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы сопровождается повышением уровня ангиотензина II, который опосредует увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений [1]. Ингибиторы АПФ, подавляющие образование ангиотензина II, снижают риск сердечно-сосудистых исходов у больных сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка и коронарной болезнью сердца, а также пациентов с сахарным диабетом и/или заболеваниями сосудов, не страдающих сердечной недостаточностью или дисфункцией левого желудочка. У таких больных ингибиторы АПФ снижают риск сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта, частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и вмешательств на сосудах [2-11].

Внезапная или необъяснимая смерть занимает важное место в структуре сердечно-сосудистой смертности. В первых крупных исследованиях у больных застойной сердечной недостаточностью ингибиторы АПФ в основном снижали смертность от прогрессирующей сердечной недостаточности [2]. Тем не менее, была отмечена тенденция к снижению и частоты внезапной смерти. В последующих исследованиях при лечении ингибиторами АПФ также выявили тенденцию к снижению частоты внезапной и аритмической смерти у больных сердечной недостаточностью или дисфункцией левого желудочка [5,6,11]. При мета-анализе рандомизированных исследований у больных сердечной недостаточностью или дисфункцией левого желудочка после инфаркта миокарда было показано, что ингибиторы АПФ достоверно снижают сердечно-сосудистую смертность и частоту внезапной сердечной смерти [9].

Сходство результатов различных исследований подтверждает эффективность ингибиторов АПФ в профилактике внезапной смерти у больных с дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью. Однако их эффективность в профилактике внезапной смерти в других группах больных высокого риска, не страдающих сердечной недостаточностью или дисфункцией левого желудочка, не установлена. Кроме того, у таких пациентов мало изучена эффективность ингибиторов АПФ в профилактике нефатальной остановки сердца. В данной статье анализируется влияние терапии ингибитором АПФ рамиприлом на частоту аритмической или внезапной сердечной смерти и нефатальной остановки сердца в исследовании Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE), из которого специально исключали больных сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка.

Методы

НОРЕ - это крупное двойное слепое, рандомизированное исследование с факториальным дизайном (2 χ 2), в которое были включены 9297 мужчин и женщин, относящихся к группе высокого риска. Им назначали рамиприл (до 10 мг/сут) или плацебо и витамин Ε (400 МЕ/сут) или плацебо. Характеристики исследования НОРЕ и основные результаты описаны ранее [10,1 2].

Выборка исследования

Набор больных проходил в течение 18 месяцев в Канаде, США, 14 странах Западной Европы, Аргентине, Бразилии и Мексике. Средняя длительность наблюдения составила 4,5 года. В исследование включали пациентов в возрасте старше 55 лет с ишемической болезнью сердца, инсультом, поражением периферических артерий или сахарным диабетом в сочетании, по крайней мере, еще с одним сердечно-сосудистым фактором риска: курение, холестерин крови > 5.2 ммоль/л, холестерин ЛВП <0.9 ммоль/л, систолическое АД >160 мм рт. ст., диастолическое АД >90 мм рт. ст. или микроальбуминурия.

Основными критериями исключения была терапия ингибиторами АПФ или витамином Ε или гиперчувствительность к ним; снижение фракции выброса левого желудочка <0,40; застойная сердечная недостаточность; острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или чрескожное вмешательство на нескольких коронарных артериях в течение 1 месяца до начала исследования; аортокоронарное шунтирование в течение 4 лет до начала исследования. Также исключали больных с дисфункцией почек, неконтролируемой гипертонией и другими серьезными заболеваниями, которые могли отразиться на результатах исследования.

Лечение

После 3-недельного вводного периода, во время которого оценивали переносимость лечения и приверженность, больных рандомизировали и назначали ра-миприл (2,5 мг/сут в течение 1 недели, 5 мг/сут в течение 3 недель, а затем по 10 мг/сут до конца исследования) или плацебо и витамин Ε в дозе 400 МЕ/сутили плацебо. После рандомизации больных осматривали через 1 и 6 месяцев, а затем каждые 6 месяцев [12].

Конечные точки

Критерии оценки результатов лечения были определены заранее. Все основные исходы, в том числе случаи смерти отлюбых причин, сердечно-сосудистой смерти и остановки сердца, проверялись комитетом по конечным точкам. Неожиданной считали смерть в течение 24 ч после появления симптомов, если клинические данные или результаты вскрытия не позволяли установить ее причину, например, острый инфаркт миокарда. Внезапной сердечной смертью в настоящем исследовании считали случаи неожиданной смерти и документированные случаи смерти от аритмий. Критерием аритмической смерти служило наличие серьезной желудочковой аритмии, такой как желудочковой аритмии, при отсутствии признаков острой ишемии миокарда непосредственно перед смертью. Критерием нефатальной остановки сердца были успешные реанимационные мероприятия перед поступлением пациента в стационар. Первичной конечной точкой в настоящем исследовании была суммарная частота внезапной сердечной смерти и нефатальной остановки сердца.

Статистический анализ

Для каждого исхода рассчитывали относительный риск (рамиприл по сравнению с плацебо) с помощью модели регрессии Кокса [13] с учетом рандомизации на группы витамина Ε и плацебо. Кривые выживаемости строили с помощью метода Каплана-Мейера [14].

Результаты

Средний возраст 9297 больных составила 65,9 года. Среди них было 26,7% женщин. 80,6% больных перенесли острый коронарный синдром, 10,8% - инсульт или транзиторную ишемическую атаку, 43,4% страдали поражением периферических артерий, 38,3% - сахарным диабетом, 46,5% - артериальной гипертонией и 65,8% - дислипидемией. Перед началом исследования HOPE 76,3% больных получали ан-титромбоцитарные препараты, 28,9% - гиполипидемические средства, 39,5% - бета-блокаторы, 47,0% -антагонисты кальция и 15,1% - диуретики. Исходные характеристики больных более подробно описаны ранее [10]. Группы рамиприла и плацебо были сопоставимы по клиническим характеристикам, сопутствующей терапии и другим показателям, имеющим прогностическое значение. Жизненный статус был известен у 99,8% пациентов [10].

Лечение витамином Ε не оказывало существенного влияния на частоту первичной конечной точки (инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистая смерть) или других конечных точек по сравнению с плацебо [15]. Результаты лечения витамином Ε в настоящем исследовании не анализировались.

Первичная конечная точка

Частота первичной конечной точки, включавшей в себя внезапную смерть и нефатальную остановку сердца, при лечении рамиприлом достоверно снизилась на 21 % по сравнению с плацебо. В двух группах зарегистрировали 155 (3.3%) и 195 (4.2%) первичных конечных точек соответственно (относительный риск 0.79, 95% доверительный интервал (95% ДИ) 0.64-0.98, p=0.028; рис. 1 на 2 стр. обложки).

Внезапно умерли 132 (2.8%) больных группы рамиприла и 162 (3.5%) больных группы плацебо (относительный риск 0.81, 95% ДИ 0.64-1.02, p=0.072). Среди 294 случаев внезапной смерти 182 (62%) наступили в присутствии свидетелей, а 87 (30%) - в стационаре. Внезапную смерть классифицировали как неожиданную или аритмическую. Неожиданная смерть наблюдалась у 61 (1.3%) больного группы рамиприла и 78 (1.7%) больных группы плацебо (относительный риск 0.78, 95% ДИ 0.56-1.09, p=0.142). Аритмическую смерть зарегистрировали у 71 (1.5%) и 84 (1.8%) больных двух групп соответственно (относительный риск 0.84, 95% ДИ 0.61-1.15, p=0.271). Во многих случаях данные вскрытия отсутствовали.

Остановка сердца наблюдалась у 37 (0.80%) больных группы рамиприла и 58 (1.5%) больных группы плацебо (относительный риск 0.66, 95% ДИ 0.41-0.94, p=0.023), нефатальная остановка сердца - у 23 (0.5%) и 33 (0.7%) больных соответственно (относительный риск 0.65, 95% ДИ 0.38-1.13, p=0.1 27). Эффективность рамиприла в профилактике внезапной смерти и нефатальной остановки сердца была сопоставимой в различных подгруппах больных (рис. 2 на 3 стр. обложки).

Обсуждение

Основной результат настоящего исследования заключается в том, что длительная терапия ингибитором АПФ снижает риск внезапной сердечной смерти и нефатальной остановки сердца у больных атеросклерозом, не страдающих систолической дисфункцией левого желудочка или сердечной недостаточностью. Полученные данные согласуются с результатами лечения в других выборках пациентов с повышенным риском развития угрожающих жизни аритмий [2,5,6,11, 16,17]. При мета-анализе результатов исследований ингибиторов АПФ у больных сердечной недостаточностью или систолической дисфункцией левого желудочка было выявлено достоверное снижение смертности от прогрессирующей сердечной недостаточности на 31 % (относительный риск 0.69, 95% ДИ 0.58-0.83, p<0.001), в то время как риск внезапной смерти снизился недостоверно на 9% (относительный риск 0.91, 95% ДИ 0.73-1.12, p=0.37) [2].

Хотя в исследовании SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction) относительный риск аритмической смерти снизился всего на 10% (относительный риск 0.90, 95% ДИ 0.83-1.31, p=0.21) [7], в других исследованиях были выявлены более выраженные различия [5,6,11]. В исследовании Second Veterans Administration Cooperative Vasodilator-Heart Failure Trial (V-HeFT II) терапия эналаприлом у больных сердечной недостаточности привела к снижению риска внезапной сердечной смерти на 42% при наличии предвестников (p=0.032) и на 35% без предвестников (p=0.01 5) по сравнению с комбинированной терапией гидралазином/изосорбида динитратом [11]. В исследовании Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) изучалась эффективность ингибитора АПФ в раннем постинфарктном периоде у больных с фракцией выброса <35%. Трандолаприл вызвал достоверное снижение риска внезапной смерти на 24% (относительный риск 0.76, 95% ДИ 0.59-0.98, p=0.03) [5]. Хотя снижение риска внезапной смерти было менее значительным в исследованиях Fourth International Study of Infarct Survival (ISIS-4) [16] и Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II) [1 7], в которые включали больных инфарктом миокарда, тем не менее, при мета-анализе рандомизированных исследований длительностью 6 недель и более у больных острым инфарктом миокарда было выявлено значительное снижение риска сердечно-сосудистой смерти (относительный риск 0.82, 95% ДИ 0.69-0.97, p<0.05) и внезапной сердечной смерти (относительный риск 0.80, 95% ДИ 0.70-0.92, p<0.05) при лечении ингибитором АПФ [9]. Результаты настоящего исследования также свидетельствуют о том, что терапия ингибитором АПФ снижает риск внезапной смерти у больных атеросклерозом, не страдающих сердечной недостаточностью, систолической дисфункцией левого желудочка или острым инфарктом миокарда.

Механизмы профилактики внезапной сердечной смерти под влиянием ингибиторов АПФ не известны. Препараты этой группы дают различные кардиопротек-тивные эффекты, включая подавление активности нейрогуморальных систем, восстановление баланса междудоставкой кислорода и потребностью в нем (уменьшение ишемии), уменьшение массы миокарда левого желудочка и другие благоприятные изменения структуры сердца и сосудов [1]. Конечным результатом этих эффектов ингибиторов АПФ может быть снижение риска развития угрожающих жизни желудочковых та-хиаритмий, которые обычно служат причиной внезапной смерти. Показано, что ингибитор АПФ цилазаприл снижает частоту серьезных желудочковых аритмий и нестойкой желудочковой тахикардии у больных сердечной недостаточностью [18].

Модулируя активацию нейрогуморальных систем, ингибиторы АПФ могут оказывать непрямое антиаритмическое действие. Эти модулирующие эффекты хорошо изучены. У больных застойной сердечной недостаточностью повышены уровни ангиотензина II, аль-достерона, предсердного натрийуретического фактора, норадреналина и адреналина [19-21]. У больных с систолической дисфункцией левого желудочка без клинических признаков сердечной недостаточности уровни этих гормонов занимают промежуточное положение между таковыми у здоровых людей и пациентов с сердечной недостаточностью [21,22]. В исследовании CONSENSUS повышенные уровни нейромедиаторов ассоциировались с увеличением смертности [23]. В исследовании SOLVD у больных, получавших эналап-рил, была выявлена тенденция к более значительному снижению концентрации норадреналина в плазме по сравнению с группой плацебо (p=0.08) [24]. Снижение уровня гормона в плазме при лечении эналаприлом было достоверным у больных с высокой исходной концентрацией норадреналина (p<0.01) [24]. Кроме того, эналаприл снижал уровни предсердного найтрийуретического гормона независимо от их исходных значений [24]. Сходные эффекты эналаприла были продемонстрированы в исследовании CONSENSUS [23].

Нежелательные последствия стойкого повышения уровней нейрогормонов включают в себя вазоконстрикцию и повышение потребности миокарда в кислороде, которые могут привести к развитию ишемии миокарда и желудочковых тахиаритмий [1]. В опытах на животных с острым инфарктом миокарда ингибиторы АПФ снижали частоту желудочковых нарушений ритма [25-27]. Восстановление баланса между доставкой кислорода и потребностью в нем миокарда под влиянием ингибиторов АПФ может привести к снижению риска аритмической внезапной смерти [1]. Кроме того, длительное повышение уровней нейрогормонов сопровождается увеличением экспрессии АПФ в сердце и образованием тканевого ангиотензина II, вызывающего гипертрофию и фиброз миокарда, которые приводят к ремоделированию сердца и предрасполагают к развитию угрожающих жизни желудочковых тахиаритмий [1]. Устранение этих эффектов может частично объяснить снижение частоты внезапной смерти при лечении ингибиторами АПФ даже при отсутствии сердечной недостаточности или систолической дисфункции левого желудочка.

В выборках пациентов, у которых риск аритмической смерти выше риска смерти от других причин, таких как сердечная недостаточность, эффективность ингибиторов АПФ в профилактике внезапной смерти может оказаться более выраженной. В исследовании EUROPA (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) [28] было продемонстрировано снижение, хотя и недостоверное, риска остановки сердца при лечении периндоприлом (относительный риск 0.54, 95% ДИ 0.20-1.47, p=0.22) у больных коронарной болезнью сердца, которые по многим характеристикам были сходными с пациентами, принимавшими участие в НОРЕ. Сопоставимое снижение частоты внезапной смерти при лечении ингибиторами АПФ, выявленное в этом и других исследованиях, представляется реальным и может иметь большое значение у других пациентов с высоким риском аритмической смерти, например, перенесших остановку сердца. В настоящем исследовании расхождение кривых было выявлено только через 2 года после начала лечения. Это свидетельствует о том, что протективное действие рамиприла, скорее всего, отражает его влияние на ремоделирование левого желудочка и ишемию миокарда, а не непосредственный антигипертензивный эффект.

Ограничения исследования

Дать определение внезапной смерти и аритмическим осложнениям и диагностировать их сложно, а использованные критерии отличались в разных исследованиях. Кроме того, внезапная сердечная смерть не всегда является следствием аритмий. Внезапная и неожиданная смерть может быть обусловлена как нарушениями ритма, так и другими причинами, такими как тромбоэмболия легочной артерии, разрыв сердца при остром инфаркте миокарда, массивный инсульт или разрыв аневризмы аорты. В настоящем исследовании критерием неожиданной внезапной смерти было отсутствие симптомов в течение 24 ч до смерти. Мы не использовали другое распространенное определение внезапной смерти (в течение 1 ч после появления симптомов), так как во многих случаях она наступала без свидетелей, а некоторые пациенты в конечном итоге умерли после успешной первичной реанимации при остановке сердца.

Заключение

Результаты исследования HOPE показали, что ингибитор АПФ рамиприл на 21 % снижает риск внезапной смерти у больных атеросклерозом, не страдающих сердечной недостаточностью или систолической дисфункцией левого желудочка.

Литература
1. Lonn Ε, Yusuf S, Jha Ρ, et al. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation. 1994;90:2056-2069.
2. Garg R, Yusuf S, for the Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA. 1995;273:1450-1456.
3. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye L, etal.on behalf of the SAVE Investigators. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the Survival And Ventricular Enlargement trial. N Engl J Med. 1992;327: 669-677.
4. Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet. 1993;342: 821-828.
5. Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE, etal.fortheTrandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. A clinical trial of the angiotensinconverting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 1995;333: 1670-1676.
6. Ambrosioni Ε, Borghi С, Magnani В, for the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE) Study Investigators. The effect of the angiotensinconverting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. N Engl J Med. 1995; 332:80-85.
7. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991;325:293-302.
8. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions [published erratum appears in N Engl J Med 1992;327:1 768]. N Engl J Med. 1992;327:685-691.
9. Domanski MJ, Exner DV, Borkowf CB, et al. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition on sudden cardiac death in patients following acute myocardial infarction: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol. 1999;33:598-604.
10. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Investigators. Effects of an angiotensin converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000;342:145-153.
11. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N EnglJ Med. 1991;325:303-310.
12. HOPE Study Investigators. The HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) Study: the design of a large, simple, randomized trial of an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ramipril) and vitamin E in patients at high risk of cardiovascular events. Can J Cardiol. 1996;12: 127-137.
13. Cox DR. Regression models and life tables. J RStatSoc(B). 1972;34:187-220.
14. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J AmStatAssoc. 1958;53:457-481.
15. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Investigators. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000;342:154-160.
16. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. IS IS -4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet. 1995;345:669-685.
17. Swedberg K, Held P, Kjekshus J, et al, on behalf of the CONSENSUS II Study Group. Effects of early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction: results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med. 1992;327:678-684.
18. Hattori X Atsushi S, Hiroaki F, et al. Effects of cilazapril on ventricular arrhythmia in patients with congestive heart failure. Clin Ther. 1997; 19: 481-486.
19. Benedict CR, Weiner DH, Johnstone DE, et al, for the SOLVD Investigators. Comparative neurohormonal responses in patients with preserved and impaired left ventricular ejection fraction: results of the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) Registry. J Am Coll Cardiol. 1993;22(suppl A):146A-153A.
20. Benedict CR, Johnstone DE, Weiner DH, et al, for the SOLVD Investigators. Relation of neurohormonal activation-clinical variables and degree of ventricular dysfunction: a report from the Registry of Studies of Left Ventricular Dysfunction. J Am Coll Cardiol. 1994;23:1410-1420.
21. Francis GS, Benedict C, Johnstone DE, et al, for the SOLVD Investigators. Comparison of neuroendocrine activation in patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure: a substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation. 1990;82:1724-1729.
22. Benedict CR, Shelton B, Johnstone DE, et al, for the SOLVD Investigators. Prognostic significance of plasma norepinephrine in patients with asymptomatic left ventricular dysfunction. Circulation. 1996;94: 690-697.
23. Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, et al, for the CONSENSUS Trial Study Group. Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relationship-mortality. Circulation. 1990; 82: 1730-1736.
24. Benedict CR, Francis GS, Shelton B, et al, for the SOLVD Investigators. Effect of long-term enalapril therapy on neurohormones in patients with left ventricular dysfunction. Am J Cardiol. 1995;75:1151-1157.
25. Van Gilst VM.deGraeff PA, Wesseling H.etal. Reduction of reperfusion arrhythmias in the ischemic isolated rat heart by angiotensin converting enzyme inhibitors: a comparison of captopril, enalapril and HOE498. J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8:722-728.
26. Linz W, Martorana PA, Scholkens BA. Local inhibition of bradykinin degradation in ischemic hearts. J Cardiovasc Pharmacol. 1990;1 5(suppl 6):S99-S109.
27. Kingma JH, deGraeff PA, Van Gilst WH, et al. Effects of intravenous captopril on inducible sustained ventricular tachycardia one week after experimental infarction in anaesthetized pig. Postgrad Med J. 1986; 62(suppl 0:159-163.
28. The European trial on Reduction Of Cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA Study). Lancet. 2003;362:782-788.