Опубликовано в журнале "Кардиоваскулярная терапия и профилактика", 2004, №6, ч1: стр 35-40

Сравнительное исследование эффективности и переносимости нифедипина пролонгированного действия и эналаприла в виде монотерапии и в комбинации у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией

СЮ. Марцевич, Е.В. Алимова, Н.П. Кутишенко, Ю.Э. Семенова, О.Б. Лерман, Н.А. Дмитриева, И,П. Жигарева, Ю.В. Лукина
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины. Москва, Россия

Comparative efficacy and safety of prolonged-action nifedipine and enalapril as mono- and combined therapy in patients with mild to moderate arterial hypertension
S.Yu. Martsevich, E.V. Alimova, N.P. Kutishenko, Yu.E. Semenova, O.V. Lerman, N.A. Dmitrieva, I.P. Zhigareva, Yu.V. Lukina
State Research Center for Preventive Medicine. Moscow, Russia

Цель. Сравнить эффективность и безопасность нифедипина рстард и эналаприла отдельно и комбинации этих препаратов у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией (АГ).

Материалы и методы. Исследование проводилось рандомизированным, параллельным методом. В нем приняли участие 15 мужчин и 15 женщин с мягкой и умеренной АГ. Средний возраст - 56.8+2,2 года, длительность заболевания — 11 ,0+1,5 лет. Пациенты находились на (ионотерапии либо нифедипином ретард 20 мг2 раза вдень, либо эналаприлом 5 Mt 2 раза вдень в течение 3 недель. Далее каждый пациент получал комбинированную терапию указанными препаратами в тех же дозах в течение 3 недель. Дои после лечения каждым препаратом и их комбинацией оценивались систолическое артериальное давление (САД), диасто-л и чес кое АД (ДАД), частота сердечных сокращений (ЧСС), регистрировались побочные эффекты.

Результаты. 28 пациентов завершили программу; 2 пыбыли из-за побочных эффектов. Отмечался выраженный антигинертензивный эффект нифедипина ретард; различия между препаратами были статистически значимыми по изменению САД (p<0.05). При приеме обоих препаратов регистрировалось статистически незначимое увеличение ЧСС, Комбинированное лечение вызывало статистически достоверное снижение САД и ДАД (р<0,001) и увеличение ЧСС (p<0.05). Зарегистрировано 27 побочных явлений, из них N (41%) на фоне лечения нифедипином ретард. 6(22%)- на фоне эналаприла и 10 (37%)-при комбинации препаратов. Побочные эффекты у 7 пациентов при приеме нифедипина ретард и у 3 при приеме эналаприла исчезли при комбинированной терапии.

Заключение. Монотерапия нифедипином ретард оказывает более выраженный антигипертензивный эффект, чем эналаприлом. Комбинированное назначение препаратов позволило достичь целевого уровня АД у большего числа пациентов. Монотерапия нифедипином ретард. в отличие от эналаприла, вызывала большее количество побочных эффектов, которых у части пациентов удалось избежать при комбинированной терапии. Это свидетельствует о большей эффективности и безопасности комбинированной терапии нифедипином ретард и эналаприлом по сравнению с монотерапией каждым из препаратов.

Ключевые слова: артериальная гипертония, нифедипин, эналаприл, комбинированная терапия.

Aim. То compare efficacy and safety of nifedipine-retard and enalapril, as mono- and combined therapy, in patients with mild to moderate arterial hypertension (AH).

Material and methods. In this randomized, parallel study, 15 males and 15 females with mild to moderate AH were examined. The mean age of participants was 56.8+2.2 years, mean AH duration - 11.011.5 years. For three weeks, the patients were administered monotherapy with nifedipine-retard (20 mgb.i.d.), or enalapril (5 mgb.i.d.). Then all patients received combined therapy in the same doses for another 3 weeks. At baseline and after completing both phases ofthe trial, systolic and diastolic blood pressure (SBP. DBP). heart rate(HR), and adverse effects were assessed.

Results. Twenty-eight patients completed the trial; 2 dropped out due to adverse effects. Nifedipine-retard demonstrated good antihypertensive effect: inter-drug difference in В С dynamics was statistically significant (p<0.05). Both drugs insignificantly increased HR. Combined therapy decreased SBP and DBP (p<0.001) and increased HR (p<0.05). Twenty-seven adverse events were registered: 11 (41 %) during nifedipine-retard monotherapy, 6 (22%) -during enalapril monotherapy, and 10 (37%) - during combined therapy. Adverse effects, started during nifedipine-retard or enalapril monotherapy (in 7 and 3 patients, respectively), disappeared during combined therapy.

Conclusion. Nifedipine-retard monotherapy demonstrated stronger antihypertensive effect than enalapril monotherapy. Target BP level was achieved in the majority ofthe patients receiving combined therapy. Comparing to enalapril, nifedipine-retard as monotherapy caused more adverse effects. In some patients, these effects were resolved during combined therapy. Therefore, a combination of nifedipine-retard and enalapril is more effective and safe than both monotherapy regimens.

Key words: Arterial hypertension, nifedipine, enalapril, combined therapy.

---

Антагонисты кальция (АК) занимают одно из ведущих мест в лекарственной терапии больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Препараты нифедипина уже давно используются в России и хорошо зарекомендовали себя в качестве антигипертензивных средств.

В последние годы появились АК, обладающие пролонгированным эффектом. Возможность их назначения два или даже один раз в день существенно улучшает приверженность больных терапии. Считается, что они не только более удобны в применении, но и реже вызывают побочные эффекты. Создан ряд лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия, одной из которых является препарат Кордафлекс®-ретард (АО Эгис, Венгрия). Одним из недостатков монотерапии дигидропири-диновыми АК является их способность повышать тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС) с возникновением тахикардии, чувства жара, покраснения кожных покровов и др. Высказывалось мнение, что добавление ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) к дигидропиридиновым АК может нивелировать неблагоприятные эффекты, связанные с симпатикотонией.

Цель настоящего исследования — сравнение эффективности и безопасности нифедипина ретард с наиболее часто назначаемым анти-гипертензивным препаратом из группы иАПФ - эналаприлом (Энапом®, KRKA, Словения) у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией (МАГ и УАГ).

Материал и методы

Исследование проводилось рандомизированным, параллельным методом с использованием моно- и комбинированной терапии. Протокол и материалы исследования утверждены локальным Этическим Комитетом ГНИЦ ПМ. Каждый больной подписал форму информированного согласия на участие в исследовании.

В исследовании участвовали мужчины и женщины >18 лет с эссенциальной МАГ и УАГ: систолическое артериальное давление (САД) >140 мм рт.ст, но <180 мм рт.ст. и/или лиастолическое АД(ДАД)>90ммрт.ст., но<110ммрт.ст.

В исследование не включали больных с симптоматической АГ; тяжелой застойной сердечной недостаточностью (NYHA III-IV функциональных классов); пороками сердца, выраженным стенозом устья аорты; артериальной гипотонией (АД<90/60); острым инфарктом миокарда (ИМ), нестабильной стенокардией (не менее 6 мес. от начала); нарушениями ритма, требующими приема антиаритмических препаратов; известными поражениями печени, почек; ангионевротическим отеком в анамнезе; наличием серьезных сопутствующих заболеваний; отсутствием эффективной контрацепции у женщин детородного возраста; вероятной угрозой здоровью (заранее известная невозможность ведения пациента на монотерапии, невозможность осуществить периоды "отмывания").

В исследование были включены 30 больных: 15 мужчин и !5 женщин в возрасте 35-75 лет (средний возраст - 56,8+2,2). Длительность заболевания - 2-36 лет (в среднем 11,0+1,5). У 19 пациентов из 30 была МАГ, у 11 — УАГ, При опросе 2 человека имели очень высокий риск развития ССЗ, 21 — высокий, 7 — средний. У 2 пациентов в анамнезе - перенесенный ИМ, стенокардия; у I - сахарный диабет. При атом все пациенты, в т.ч. с ишеми-ческой болезнью сердца (ИБС), на момент исследования находились в стабильном состоянии.

При первом посещении собирался анамнез, измерялось АД после 10-минутного отдыха. В качестве результирующего АД брали среднее из трех величин, полученных при измерениях через каждые 2 мин в положении сидя с точностью до 2 мм. Среднее АД в положении сидя было > 139/89 мм рт.ст. и < 179/109 мм рт.ст. до приема антигипертензивных препаратов. Пациента, соответствующего критериям включения, знакомили с целью проведения исследования и брали в письменной форме информированное согласие на участие.

Далее в течение 10-14 дней до начала исследования (контрольный период) пациентам отменяли все антиги-пертензивные средства. Регистрировалась электрокардиограмма (ЭКГ) и, если у пациента отсутствовали критерии исключения, то ему назначали исследуемые препараты эналаприл в дозе 5 мг 2 раза в день либо нифедипин ретард в дозе 20 мг 2 раза в день (порядок применения препаратов определялся путем рандомизации). Первую дозу лекарства пациент принимал в клинике в присутствии врача (рисунок I).

Рис. 1 Схема дизайна исследования.

Через 3 недели пациентам, которые принимали эна-лаприл, добавляли нифедипин ретард в дозе 20 мг 2 раза вдень, а пациентам, которые принимали нифедипин ретард - эналанрил в дозе 5 мг 2 раза в день (рисунок I).

В день визита к врачу больные не принимали препараты утром. Интервал между последним приемом и намерением АД не превышал 12±1 час. На визитах врач оценивал обшую переносимость лечения и фиксировал побочные эффекты.

Оценку результатов производили в соответствии со стандартными методами вариационной статистики, используя пакет анализа данных Microsoft Office 2000 программы Microsoft Excel. Применяли как стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений, стандартных ошибок), так и известные критерии значимости (t критерий Стьюдента и др.).

Антшипертензивный эффект препаратов оценивали по результатам измерения АД (изменение от базового уровня по окончанию 3-недельных курсов терапии). Препарат считали эффективным, если регистрировалось снижение АД < 140/90 мм рт.ст. или отмечалось снижение ДАД на 10 мм рт.ст. и более и/или САД на 20 мм рт.ст и более.

Результаты

Полностью лечение завершили 28 больных. Два пациента выбыли на этапе комбинированной терапии: один — в связи с язвенным кровотечением (в анамнезе — язвенная болезнь желудка), другой — в связи с нестерпимой головной болью.

Через три недели лечение как нифедипином ретард, так и эналаприлом приводило к достоверному снижению САД и ДАД. В таблице I представлены основные данные динамики АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) на фоне лечения каждым из препаратов и их комбинацией. В среднем имела место тенденция к более выраженному эффекту нифедипина ретард; различия между препаратами были статистически значимыми по изменению САД (p<0,05). На рисунке 2 представлено, как изменились САД, ДАД и ЧСС в среднем по группам через три недели монотерапии каждым препаратом.

На фоне приема как нифедипина ретард, так и эналаприла регистрировался рост ЧСС, при этом нифедипин ретард в большей сте-пенни увеличивал ЧСС. Однако статистически значимые отличия по данному показателю между препаратами отсутствовали (рисунок 2, таблица 1).

Примечание: * — p<0,05 — достоверность различий между препаратами на фоне терапии по сравнению с началом лечения; Δ - степень изменения показателя.
Рис. 2 Изменение показателей АД и ЧСС через три недели терапии (Δ САД, Δ ДАД, Δ ЧСС).

Таблица 1
Показатели АД и ЧСС в начале и в конце курса терапии нифедипином ретард, эналаприлом в зависимости от порядка их назначения и их комбинацией (М+т)

	Нифедипин ретард (n=15)		Нифедипин ретард + Эналаприл (n=15)	Эналаприл (n=15)		Эналаприл + Нифе- дипин ретард (n= 13)
	До лечения	На фоне лечения	На фоне лечения	До лечения	На фоне лечения	На фоне лечения
САД	155.7+3,0	136,3+2,0***	131,0±3,0***	156,7+2.4	146,1+2,8**	135,2+3.7***
ДАД	97,5+1,6	91,3±1,5***	85,6±1,6***	95,3+1,4	90,9±1,2*	84,8±1,5***
ЧСС	73,1+2,5	77,1+2,1	76,7+1,8	71,5±3,1	72,7±2,6	77,7+1,9
Примечание:* — p<0,05, ** - р<0,01, *** - p<0,001 -достоверность различий на фоне лечения для каждого из препаратов и их комбинации по сравнению с началом лечения.

Комбинированное лечение статистически достоверно снижало САД и ДАД (p<0.001) и увеличивало ЧСС (p<0,05) по сравнению с началом лечения (рисунок 3).

Примечание: * — p<0.05, *** — p<0,001 — достоверность различий между терапией по сравнению с началом лечения.
Рис. 3 Показатели АД и ЧСС на фоне комбинированной терапии по сравнению с исходными данными — до лечения (n=28).

По данным индивидуального анализа величины АД (АД < 140/90 мм рт.ст.) после 3-не-дельной терапии достигли целевого уровня 6 из 15 больных (40%), принимавших нифедипин ретард и 2 из 15 пациентов (13%), лечившихся эналаприлом. На фоне приема комбинации двух препаратов достижение целевого уровня АД и мело место у 19 из 28 пациентов (68%). Нифедипин ретард по влиянию на САД был эффективен у 13 пациентов (87%), эналаприл — у 6 (40%), а комбинация препаратов — у 21 (75%). По эффекту на ДАД нифедипин ретард оказал действие у 8 пациентов (53%), эналаприл — у 6 (40%), в комбинации препараты были эффективны у 25 (89%) (таблица 2).

Таблица 2
Эффективность терапии (индивидуальный анализ)

	Нифедипин ретард (n=15)	Эналаприл (n=15)	Нифедипин ретард + Эналаприл (n=28)
АД < 140/90 мм рт.ст.	6 (40%)	2(13%)	19(68%)
Эффективность по САД	13 (87%)	6 (40%)	21 (75%)
Эффективность по ДАД	8(53%)	6(40%)	25 (89%)

Во время исследования у 17 из 30 (57%) пациентов были зарегистрированы неблагоприятные побочные явления: на фоне терапии эналаприлом — у 5 (33%) больных из 15, при лечении нифедипицом ретард — у 8 (53%) из 15 пациентов, и у 6 (23%) из 30 — на фоне комбинированной терапии (таблица 3).

Таблица 3
Частота побочных эффектов (количество больных)

	Нифедипин ретард (n=15)	Эналаприл (n=15)	Нифедипин ретард + Эналаприл (n=30)
Число больных с побочными эффектами	8(53%)	5(33%)	6(23%)

Побочные явления, зарегистрированные у 7 пациентов на фоне приема нифедипина ретард и у 3 больных на фоне приема энала-прила, исчезли на комбинированной терапии. Всего было отмечено 27 случаев побочных явлений, из них 11 (41%) — на терапии нифедипином ретард, 6 (22%) — на терапии эналаприлом и 10 (37%) — на фоне комбинации обоих препаратов (таблица 4).

Таблица 4
Частота побочных эффектов (количество случаев)

Побочный эффект	Нифедипин ретард (n=15)	Эналаприл (n=15)	Нифедипин ретард + Эналаприл (n=30)
Головная боль	2	2	4
Тяжесть в голове	1	-	-
Головокружение	1	-	-
Сухой кашель	-	1	1
Сердцебиение	4	-	2
Повышения АД	1	2	1
Отечность лодыжек, век	1	1	1
Язвенное кровотечение	-	-	1
Боли в сердце	1	-	-
Всего случаев:	11	6	10

По мнению врачей, проводящих исследование, очевидная связь побочных эффектов с приемом нифедипина ретард была обнаружена у 4 больных, возможная — у 3. На фоне назначения эналаприла возможная связь побочных явлений с препаратом была выявлена у 2 пациентов. По мнению врачей, бесспорная связь побочных эффектов с комбинированной терапией наблюдалась у 2 пациентов, а возможная — у 1. Во всех случаях побочные явления не носили характера серьезных, отмена терапии потребовалась только у 2 выбывших из исследования больных.

Обсуждение

Настоящее исследование проведено в соответствии с рекомендациями и правилами GCP (Good Clinical Practice): использовался рандомизированный метод, строгие критерии включения и исключения; достоверные отличия по основным показателям между группами рандомизации отсутствовали (таблица 5).

Таблица 5
Сравнительная характеристика больных (до лечения). Результаты рандомизации (М±т).

	Нифелипин ретард (n=15)	Эналаприл (n=15)	P
Возраст(лет)	54,2 ±3.0	58,7+3,2	0,3
Давность А Г (лет)	9,4+1,5	12,7±2,5	0,2
САД (мм рт.ст.)	155,7 ±3,0	156,7±2,4	0,8
ДАД (мм рт.ст.)	97,5+1,6	95,3+1.4	0,3
ЧСС (уд/мин)	73,1+2,5	71,5+3,1	0,7

Комбинация АК и иАПФ по данным «Национальных рекомендаций по лечению артериальной гипертонии» является одной из рациональных. В эффективных сочетаниях используют препараты различных классов для того, чтобы получить дополняющий друг друга эффект путем комбинации препаратов с различными механизмами действия и с одновременным сведением до минимума взаимодействий, которые ограничивают снижение АД [1,2]. Комбинации АК длительного действия и иАПФ при лечении больных АГ с успехом использовались в крупном международном исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) |3|. Полученные авторами результаты подтверждают более высокую эффективность комбинированной терапии препаратами указанных классов по сравнению с действием каждого из используемых средств в отдельности. Назначение комбинации нифедипина ретарда и эналаприла позволило добиться целевого уровня АД более чем у 60% пролеченных пациентов, в то время как монотерапия каждым препаратом была эффективной не более чем у 40% больных.

Большая эффективность монотерапии нифедипином ретард в снижении САД по сравнению с эналаприлом, скорее всего, связана с небольшой назначаемой дозой иАПФ — 10 мг/сут. В крупных, клинических исследованиях была продемонстрирована приблизительно одинаковая антигипертензивная эффективность АК и иАПФ [5]. Однако применение комбинации препаратов позволило снизить САД сравнимо с эффектом нифедипина ретард, а по воздействию наДАД превысило эффективность монотерапии выбранными препаратами. В исследовании НОТ, в частности, показано, что для снижения ДАД <80 мм рт.ст. у 74% пациентов потребовалась комбинированная антигипертензивная терапия [3]. Таким образом, комбинированная терапия позволяет уменьшить дозы препаратов, а, следовательно, снизить вероятность развития побочных эффектов.

По результатам проведенного исследования, назначение нифедипина ретард в виде монотерапии в отличие от эналаприла способствовало более частому (в 2 раза) возникновению побочных эффектов. Эффективность и безопасность АК длительного действия ничем не уступали таковым у иАПФ [4]. Возможно, полученные в настоящей работе результаты объясняются влиянием ди-гидропиридиновых АК на тонус симпатического отдела ВНС, поскольку совместное назначение препаратов уменьшило количество нежелательных эффектов и продемонстрировало успех комбинированной терапии во взаимной компенсации побочных эффектов используемых препаратов.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о более высокой эффективности и безопасности комбинированной терапии АК пролонгированного действия — нифедипином ретард и ИАПФ - эналаприлом по сравнению с монотерапией у больных МАГ и УАГ

Литература
1. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации. Первый доклад экспертов Научного общества по изучению артериальной гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям (ДАГ ]) Клин фармакол тер 2000; 9: 1-22.
2. Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии. Всероссийское научное общество кардиологов (В НО К), секция артериальной гипертен-зии. Cons med 2001; 3-115.
3. Hansson L, Zanchetti A, CarruthersSG.ctal. Effects of intensive blood-pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998; 351: 1755-62.
4. Zaiinad F. Bernaud CM, Pay R. Double-blind, randomized, mill-ticentcr comparison of the effect of amlodipine and perindopril on 24h therapeutic coverage and beyond in patients with mild and moderate hypertension. J Hypcrtens 1999; 17: 1023-32.
5. Zannad F, Mat7.inger A, Laeclie J. Through/peak rations of once daily angiotensin converting inhibitors and calcium antagonists. Am J Hypertens 1996; 9: 63.1-43.